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乳腺癌CDK4/6靶点新药大盘点

作者:小D|2016年12月09日| 浏览:809

提起乳腺癌,总有些耳熟能详的名字:陈晓旭(43岁)、叶凡(38岁)、阿桑(35岁)、李婷(45岁)、姚贝娜(35岁),我们在那些“天妒红颜”的文章中一次次看到她们的名字,让人不禁发问,乳腺癌真的那么可怕吗?

冷酷无情的数据证明了这一点:乳腺癌是女性肿瘤中排名第一的“健康杀手”,约占年轻女性(20~39岁)癌症死亡率的23%。全国每年新增的乳腺癌患者超过20万,而且发病率还在逐年上升。

正是因为不断上升的发病率,乳腺癌的新药也是不断涌现。让我们来看看目前开始进行“宫斗”——争抢CDK4/6靶点的几个乳腺癌新药,包括辉瑞的palbociclib、礼来的abemaciclib和诺华的ribociclib。

CDK4/6到底是什么鬼?

 

CDK的全名是“细胞周期蛋白依赖性激酶”,名字这么拗口,实际上他们就控制癌细胞“生孩子”的关键因子。癌细胞的可怕之处就是不停的繁殖:一个变俩,俩变四个,四个变八个;子子孙孙无穷尽也…,肿瘤就这样一直在长大。肿瘤细胞里面的CDK4/6不知道为啥像“打了鸡血”一样天天“很嗨”,肿瘤细胞也是天天不知羞耻的“生孩子”,如果有办法“结扎”掉CDK4/6,是不是就可以控制肿瘤细胞生长了呢?

激素受体阳性(ER+/HR+)的乳腺癌患者占所有乳癌患者的75%,主要治疗手段是内分泌治疗,科学家已经发现CDK4/6信号通路的异常激活正是内分泌治疗发生耐药的主因。所以,“结扎”CDK4/6,势在必行!

palbociclib

 

palbociclib 也叫Ibrance(因为上市了有商品名),由辉瑞公司生产,主要用于绝经的、激素受体阳性的晚期患者:与目前已有的首选药物(来曲唑、阿那曲唑、氟维司群等)联合使用,能将疾病进展风险降低50%以上,甚至能将无疾病进展生存时间翻倍!具体数据可以看之前咚咚医生的文章:

[原创] | Palbociclib:乳腺癌的重磅新药

来看看palbociclib的三个大型的临床试验:

数据感人,无进展生存期(PFS)基本都翻!倍!了!

于是FDA赶紧批准:palbociclib与来曲唑联合用于一线治疗,palbociclib与氟维司群联合用于二线治疗。

palbociclib作为一个任性的小公举,把乳腺癌的一线二线全霸了,还跑去脂肪肉瘤和淋巴瘤的地盘发威。难怪后面的abemaciclib和ribociclib都看着眼红。

abemaciclib

 

礼来最近真是大爆发,好多新药上市,之前的肉瘤新药Lartruvo(olaratumab)就是他家的,直接将40年没批过新药的软组织肉瘤的生存期提高了一倍:

肉瘤极度恶性,40年终于出重磅新药了!

今年的美国肿瘤大会上,礼来公布了abemaciclib单药治疗晚期乳腺癌患者的的II期研究(代号MONARCH-1)。MONARCH-1招募既往内分泌治疗和化疗后疾病进展的激素受体阳性(HR+)和人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)转移性乳腺癌患者,共计132例,接受了abemaciclib单药治疗,17.4%的患者肿瘤缩小至少30%, 42.4%的患者在6个月之内肿瘤没有进展,中位PFS是5.7个月。5种最常见的治疗后不良事件是腹泻、疲劳、恶心、食欲减退和腹痛。因不良事件导致停药并不常见(6.8%)。

MONARCH-2研究招募669名HR+和HER2-绝经后晚期乳腺癌患者,分别使用氟维司群500 mg和氟维司群500mg+abemaciclib组合。2016年8月10日,中期分析中PFS没有palbociclib那样疗效显著,于是没能提前终止,最终结果预计于2017年上半年公布。

MONARCH-3研究评价abemaciclib联合非甾体类AI(来曲唑或阿那曲唑)和安慰剂联合非甾体类AI用于绝经后、既往未接受针对复发或转移性肿瘤进行系统性治疗的晚期乳腺癌患者的疗效与安全性,目前正在进行中。

总结来说,abemaciclib家世不错,自身也拿的出手(有“突破性治疗药物”光环),就是MONARCH-2 中的PFS数据不算出彩(其实数据不是不好,不过竞争对象一个个都跟开了挂的一样提前结束,对比有些不妙),所以目前还在闭关学习,出来一鸣惊人也不是不可能嘛,我本人还是相当看好礼来的。而且为了超车,abemaciclib在中国启动三期的临床试验(登记号CTR20160365),招募360人!

建议有需要的咚友多上国家药物临床试验与登记信息公示平台看看

ribociclib

 

接下来说说诺华的ribociclib,有个数字小名LEE011。MONALEESA-2 (NCT01958021)是一项双盲、随机、III期的临床研究,评价ribociclib联合来曲唑对比安慰剂联合来曲唑用于HR+和Her2-晚期乳腺癌患者一线治疗的疗效与安全性。

2016年5月18日,独立数据监测委员会按照预定计划对MONALEESA-2研究进行了中期数据分析,发现ribociclib联合来曲唑的疗法对晚期乳腺癌患者PFS的改善具有临床意义,因此建议诺华提前终止关键III期临床研究!

2016的欧洲肿瘤大会上,来自美国安德森癌症中心的Gabriel N. Hortobagyi教授口头报道了Ribocciclib联合来曲唑对比安慰剂联合来曲唑联合安慰剂用于晚期乳腺癌的第一次中期分析的整体结果,ribociclib联合来曲唑组显著延长PFS,中位PFS尚未达到(反正大于19.3个月,其他数据没出来,效果好的一直处于无进展状态没结束呢),在安慰剂联合来曲唑组为14.7个月(最大也就16.5个月)。在有可测量病灶的患者中,两组ORR分别为53% vs 37%,CBR分别为80% vs 72%。副作用类似palbociclib,基本都可控,没啥大问题。

MONALEESA-3研究正在评估ribociclib+氟维司群与氟维司群单药在初治或接受过最多一次内分泌疗法的男性或绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性差异。MONALEESA-7研究正在评估ribociclib+内分泌疗法+戈舍瑞林与内分泌疗法+戈舍瑞林作为一线疗法对更年期HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效和安全性差异。

 

 

总结来说,abemaciclib、ribociclib、palbociclib这三种药都是针对CDK4/6这个控制“生孩子”的靶点。palbociclib资历最老,目前只有它上市了,所以炫耀得不要不要的。abemaciclib、ribociclib也仗着年轻一些,跑着palbociclib走过的路,企图超车,其中ribociclib暂时没跑过palbociclib,但还是甩开了abemaciclib……

果然大家都是“心机婊”,摊手。

虽然来了这么多效果好的新药,但有一点很关键啊,临床招募的基本都是绝经后的乳腺癌患者。因为欧美大部分乳腺癌患者年龄较大,而国人很多乳腺癌患者年纪较轻(可以看开头那些知名女星去世的年龄),所以这类药在国人身上是否也有同样好的效果要打个问号。

 

所以一方面我们在等待新药上市,一方面期待降低的癌症发病率(纯粹是妄想),或者能提早发现。

早筛这方面欧美做得确实特别好,她们女性的乳腺不如亚洲人的致密,40岁后会更松散,用X光进行钼靶检测效果明显,这也就是癌症治疗指南里为什么建议40岁以上的女性用钼靶筛查乳腺癌。不过我们大中国人数众多,很快就发现,有些四十多的妇女,只是钼靶效果还是不好,辅助B超试了下,发现效果确实不错。

所以,如果恐慌于乳腺癌的年轻女性朋友,不要吃所谓保健丰胸的保健品了,不要去美容院做所谓乳腺排毒的护理了,抽个时间,去医院看个医生做个乳腺超声检查,安心地好好回家睡觉。

梦里,世界无癌。

本文仅供医学药学专业人士阅读

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