近日，中山大学孙逸仙医院乳腺癌中心主任刘强教授团队在美国临床肿瘤学会官方期刊JCO Precision Oncology上发表文章，报道通过血液循环肿瘤DNA（ctDNA）检测，可有效预测早期乳腺癌患者接受新辅助治疗的疗效和预后。这对于未来临床医生精准管理早期乳腺癌患者用药方案和复发风险具有重要的意义，今天，我们邀请到刘强教授为大家解读ctDNA技术如何能够帮助医生识别高危复发风险人群。
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一、我已经通过手术把肿瘤都切掉了，为什么还需要那么多的治疗？
刘强教授：有病人经常会问，我已经做了根治性手术，把肿瘤都切掉了，为什么手术后还要做化疗、放疗、内分泌治疗和靶向这些治疗呢？
原因其实是，很多病人在确诊乳腺癌时，已有一些癌细胞通过血液循环和淋巴循环，到达身体其它器官，因为数目比较少，影像学无法看到。这种情况下，我们就需要对复发风险较高的病人，应用比较强的全身治疗来尽量杀灭残存在身体里的癌细胞，趁这些癌细胞还未完全长大，我们就有机会通过全身治疗来杀灭它们，从而达到彻底治愈。
因为一旦转移出去的癌细胞经过一段时间成长为临床可见的肿瘤，那就是晚期乳腺癌了，通常来说晚期阶段没办法完全治愈了，只能尽量控制病情的发展。
二、为什么说ctDNA技术可以预测乳腺癌术后复发风险，有助于明确后续治疗方案？
刘强教授：我们知道，肿瘤是DNA突变引起的，如果能在血液里检测到肿瘤特异的突变，就意味着肿瘤细胞来过血液或还残存于体内，有可能已通过血液到达远处器官，因此可以预测病人的复发风险。
ctDNA这一新技术，有希望帮助我们知道，哪些病人进入血液里的肿瘤细胞比较多，或者说血液里肿瘤负荷比较大。因为不管是肿瘤细胞经过血液，或是转移到远处部位，都会分泌一些DNA片段进入血液，我们通过检测血液里肿瘤特异DNA的含量，就可以监测肿瘤是否来过血液，在身体里残留的负荷还有多少？尤其是手术后，临床已无可见肿瘤的情况下，还能在血液里找到肿瘤的痕迹，显然复发风险会比较高。
做个比喻，ctDNA 就像法医鉴证实录。以前，我们需要亲眼见到罪犯到现场，才能确认他来过现场，现在通过收集指纹、DNA就可以知道罪犯有没有说谎，有没有到过现场。ctDNA检测就是利用先进的基因检测技术，判断肿瘤细胞是否进入过血液。
基于此医疗背景，我们希望ctDNA检测，可以比临床影像学更早预测病人接受新辅助化疗的疗效，以及有多少癌细胞到过血液，会不会影响病人的预后。
三、您在研究中有何发现？中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤中心可以利用ctDNA预测复发风险吗？
刘强教授：2013年开始，我们课题组就开始关注ctDNA这项新技术。近年来接受新辅助治疗的乳腺癌患者越来越多，然而，有些病人有效，有些无效，有的病人在治疗过程中，肿瘤甚至还有进展（这个比例不超过5%），还有不少病人在新辅助治疗过程中，肿瘤的大小没有变化。于是就设计了一个前瞻性的临床研究，来探索ctDNA在早期乳腺癌新辅助治疗中的价值。
我们的研究发现，接近一半的早期乳腺癌病人在新辅助治疗开始前ctDNA呈阳性，即使是没有淋巴结转移的病人，也有一部分出现阳性。更重要的是，随访发现，ctDNA阳性的早期乳腺癌病人，其复发风险比ctDNA阴性的患者，整整高出5.7倍！尤其是雌激素受体表达阴性（ER）乳腺癌的患者中，差距非常显著。在我们的研究项目里，ER阴性乳腺癌病人如果ctDNA阴性，无一出现复发转移，但ctDNA阳性的病人复发风险高达70%左右。
此外，ctDNA能够较影像学检查更快更好地预测肿瘤对治疗的反应，入组我们研究的一个病人，在新辅助化疗期间，肿瘤是明显缩小的状态，但血液ctDNA却在逐步上升。随访结果发现，原来他身体里的肿瘤负荷，确实没有完全消失或者明显减少，因为在术后21个月，这位病人就出现了全身肝、肺、骨多处转移。这个案例告诉我们，即使是原发灶明显缩小，如果血液ctDNA在逐步上升，说明病人的整体肿瘤负荷在接受新辅助化疗之后，并没有降低，存在耐药。
四、ctDNA检测可以帮助三阴乳腺患者吗？你还准备开启新的研究项目进一步验证？
刘强教授：大家知道，三阴乳腺癌是比较难治的类型，没有内分泌治疗，也没有靶向治疗。很多病人都是谈三阴而色变，其实三阴性乳腺腺癌也没那么可怕，只要发现的比较早，三阴性乳腺癌整体治愈率可以高达70~80%。但是，还是有一部分病人，在接受化疗之后，仍然在短期内复发转移，尤其在手术前三年复发风险比较高。我们希望ctDNA检测，能够帮助到三阴乳腺癌病人，如果血液学检测，显示ctDNA在病人辅助或新辅助化疗期间，没有明显降低，甚至出现逐步上升的话，我们就可以提早知道这个治疗方案对病人耐药，需要及时更换更有效治疗方案，从而提高疗效。不要等到复发转移了，才知道原来的方案不好，所以ctDNA能更好地指导乳腺癌的精准治疗。
我们根据已有的研究结果，进一步设计了一项前瞻性随机对照临床研究，针对ctDNA阳性的早期三阴乳腺癌患者，无论有没有接受过新辅助治疗，都可以入组该项临床研究。参加研究的部分病人，会每3-6个月进行ctDNA监测，还有可能入组免费的免疫治疗临床研究。研究希望针对高危复发风险的三阴乳腺癌病人，加强术后监测和辅助治疗，从而提高她们的治愈几率和改善预后。
这个研究将在全国多个医院共同开展，大家可以关注中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤中心微信公众号，我们会随时更新可以入组的临床研究医院，大家可以就近去参加，或者直接到中山大学孙逸仙纪念医院，也可以参加这项临床研究。
ctDNA检测技术在不断发展，检测精度越来越高，用途越来越广，在不久的将来，相信以ctDNA为指导的临床精准治疗必将成为整体趋势。我们的研究希望为高危乳腺癌，尤其是三阴乳腺癌患者的精准治疗提供更有力的临床证据。
刘强 教授
中山大学孙逸仙纪念医院
普外科主任、乳腺肿瘤中心主任
乳腺外科主任、主任医师、研究员、博士生导师
刘强教授毕业于中南大学湘雅医学院七年制临床医学专业，获新加坡国立大学外科博士，曾任哈佛大学Dana Farber癌症中心讲师，现任ESO-ESMO年轻乳腺癌国际共识专家组成员、亚洲乳腺癌协作组成员、中国临床肿瘤学会CSCO乳腺癌专家委员会常务委员、中国抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会常务委员、中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员、中华医学会肿瘤学分会早诊早治学组委员、广东省医学会外科分会乳腺疾病学组组长等职务。
在Cell和Nature communications等杂志上发表六十多篇学术论文，并多次应邀在国际肿瘤学术会议上做大会发言，包括2019年以”Distinguished Expert Lecture”在日本肿瘤内科学会JSMO年会上的专题演讲。
参考文献：
Li, S., et al. (2020). “Circulating Tumor DNA Predicts the Response and Prognosis in Patients With Early Breast Cancer Receiving Neoadjuvant Chemotherapy.” JCO Precision Oncology(4): 244-257.
本文仅供医学药学专业人士阅读
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