用魔法打败魔法！溶瘤病毒治疗万癌之王胰腺癌ORR高达70%

胰腺癌是全球范围内癌症相关死亡的主要原因之一。胰腺导管腺癌(PDAC)不表达新抗原，因此限制了t细胞的启动和整体免疫反应。此外，胰腺肿瘤微环境富含免疫抑制因子，如Tregs、M2型肿瘤相关巨噬细胞、IL-10、转化生长因子-β (TGF-β)等。此外，胰腺肿瘤主要由纤维化组织和星状细胞组成，它们共同发挥着天然的物理屏障作用，使细胞外基质难以穿透。这些因素的综合作用限制了化疗和免疫治疗的疗效。一些化疗药物已被批准用于治疗PDAC，如吉西他滨、folfirinox和白蛋白结合型紫杉醇，但所有这些药物均有严重的副作用，且生存率较低。免疫检查点抑制剂对其他类型的癌症(如黑色素瘤)显示出显著疗效。这些药物的疗效仍在研究中，针对胰腺癌的临床试验正在进行中。但是，大多数患者仍表现为晚期疾病，尽管最近的治疗取得了进展，几乎所有患者最终都会死于他们的疾病。

晚期胰腺癌的一种新的选择是溶瘤病毒免疫疗法，它使用野生型或基因修饰的病毒选择性地杀死肿瘤细胞，并促进针对肿瘤的固有和适应性免疫应答。溶瘤呼肠孤病毒pelareorep是呼肠孤病毒3型Dearing株的专利分离物。癌细胞中病毒的选择性复制和溶解受到多种因素的影响，包括RAS和PKR信号通路的上游和下游介质。临床前和临床研究表明，几种化疗药物(包括紫杉烷类、吉西他滨和伊立替康)联合治疗可增强pelareorep的复制和溶解。

抗病毒免疫反应有助于触发抗肿瘤免疫。对pelareorep的抗病毒免疫反应是通过检测dsRNA(通过toll样受体和模式识别受体)来介导的，dsRNA刺激干扰素(ifn)、炎性细胞因子的分泌，上调固有免疫应答基因如PD-L1和抗原处理基因如TAP1/2和hla。此外，固有激活导致T细胞和nk细胞浸润到肿瘤微环境(TME)，启动TME，作为ici的辅助手段。在pelareorep联合吉西他滨的2期研究中，治疗中的原发性胰腺肿瘤活检显示，在癌细胞中，病毒复制、PD-L1上调和凋亡。

由于慢性病毒感染后，为了最小化免疫系统诱导的损伤，PD-L1在非肿瘤组织中上调，因此溶瘤病毒治疗后PDAC中PD-L1的上调可作为一种可诱导的防御机制，可用于ICI治疗。此外，可能的假设是PDAC中活跃的病毒复制可以促进良好的抗肿瘤免疫应答，并为ICI治疗“启动”PDAC(众所周知的免疫冷肿瘤)。

溶瘤腺病毒已被开发并在临床前胰腺模型中进行了研究。GOBLET PDAC队列评估了pelareorep联合罗氏抗pd – l1检查点抑制剂阿替利珠单抗以及化疗药物吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇，该队列中10例可评估患者中有7例达到了部分缓解(截至截止日期，3例已确认，4例未确认)。另外2例患者达到疾病稳定，ORR和临床获益率分别为70%和90%。本研究未观察到联合用药的安全性信号。既往在SITC摘要中报告的ORR是吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇历史对照试验中平均ORR（仅为25%）的近三倍。

此外，PD-(L)1抑制剂仅对低于1%的高微卫星不稳定的胰腺癌患者有益。因此，GOBLET的中期结果强烈提示，当与检查点抑制和化疗联合使用时，pelareorep逆转具有免疫抑制作用的肿瘤微环境的能力产生了协同作用，从而大大改善了应答。

GOBLET的中期结果代表了一个关键的临床里程碑，为难以治疗的适应症提供了强有力的概念验证。除了这个潜在的PDAC机会外，溶瘤剂继续推进pelareorep在转移性乳腺癌中的注册研究。该公司针对 HR+/HER2- 转移性乳腺癌 BRACELET-1 的随机 2 期试验仍有望在 2023 年上半年得出总体缓解率、无进展生存期和不断发展的总生存期数据。

现在说溶瘤病毒疗法已成为一种治疗癌症的方法并不为时过早。在溶瘤过程中诱导特异性抗肿瘤免疫是发挥抗肿瘤作用的共同特点，与免疫治疗相结合有望进一步提高溶瘤病毒治疗的疗效。通过赋予溶瘤病毒功能性转基因，未来将可获得一系列具有多种抗肿瘤功能的溶瘤病毒，并根据癌症的类型和分期选择合适的病毒组合。癌症患者可以自由选择溶瘤病毒疗法作为治疗方案的癌症治疗新时代即将到来。