斩掉「癌王」历练修仙的「外挂」! Netrin-1实现胰腺癌小鼠长期生存, 人体试验已开启-咚咚肿瘤科

在各种武侠、修仙小说中，主角往往都要离开自己门派下山历练一遍，然后才能神功大成。而在癌症中有“癌王”之称的胰腺癌，同样也是要到肝脏历练过后，才能成为真正的“癌中之王”。

不过最近，罗切斯特大学找到了在历练中截杀胰腺癌的方法^[1]。他们发现在转移到肝脏之前，胰腺癌会先释放携带信号分子Netrin-1的外泌体改造肝脏中的环境，为转移做好准备。在小鼠胰腺癌模型中，使用Netrin-1抗体治疗不但延长中位生存期，更是让1/3的小鼠实现了长期存活。

目前，人类的Netrin-1抗体NP137治疗胰腺癌的临床试验已经开启，在2023年3月完成了首位患者的给药^[2]。

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胰腺癌产生的外泌体携带Netrin-1分子，改造肝脏微环境，促进肝转移

胰腺癌可以说是最难以治疗的癌症，没有之一。造成胰腺癌难以治疗的原因主要有两个：一是起病隐匿，85%左右的胰腺癌患者发现时就是IV期；二是容易转移复发，即使发现较早可以手术的患者，也有80%左右会转移复发。

更关键的是，胰腺癌的转移过程就像门派弟子历练一样，还会习得很多原本没有的能力。研究显示在转移过程中，胰腺癌细胞的合成代谢、葡萄糖代谢等诸多同路会发生广泛的代谢重编程，提高胰腺癌细胞的生存能力，让其更加难以治疗。

不过对癌细胞来说，外出游历之路也很艰难，但作为“癌王”的胰腺癌为外出游历的癌细胞贴心的准备了一个“外挂”——信号分子Netrin-1。Netrin-1是很多癌症中都过表达的一个信号分子，是一种粘连蛋白样蛋白，在胰腺癌中可以抑制癌细胞的死亡。

更重要的是胰腺癌通常最先转移的部位是跟胰腺位置相邻、血脉相通的肝脏，而Netrin-1还可以对肝脏产生影响。研究发现胰腺癌在转移前就会分泌携带Netrin-1的外泌体，激活肝脏中的星形细胞，促进其分泌视黄醇。而视黄醇又会进一步上调转移到肝脏中的胰腺癌细胞的Netrin-1表达，增强转移癌细胞的存活性，形成一个正反馈。

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两种不同的胰腺癌细胞都会产生携带Netrin-1（图中黑点）的外泌体

如果能打破这一正反馈，对胰腺癌的治疗应当很有帮助。研究人员在小鼠模型中测试了Netrin-1抗体治疗胰腺癌的效果。试验结果非常明显，Netrin-1抗体治疗不但大大减少了胰腺癌小鼠的肝转移负担，而且明显延长了小鼠的寿命：

● 接受PBS治疗的对照组小鼠最长存活46天，中位生存期37天；

● 接受Netrin-1抗体治疗的小鼠有1/3存活超200天，实现了长期存活，中位生存期56天。

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Netrin-1抗体治疗减少小鼠肝转移负担（左），延长生存期（右）

目前，靶向Netrin的单克隆抗体NP137已经通过I期临床研究，证明了在人体中的安全性。后续针对胰腺癌的II期研究也已开始，在2023年3月完成了首例患者的给药。期待它能让“癌王”变得不再可怕。

除胰腺癌外，NP137治疗非小细胞肺癌、头颈癌、结肠癌、肝癌等多种其它癌种的研究也已开始，我们也将持续关注。

参考文献：

[1]. Dudgeon C, Casabianca A, Harris C, et al. Netrin-1 feedforward mechanism promotes pancreatic cancer liver metastasis via hepatic stellate cell activation, retinoid, and ELF3 signaling[J]. Cell Reports, 2023, 42(11).

[2]. https://www.netrispharma.com/actualites/netris-pharma-doses-first-patient-in-pancreatic-cancer-clinical-study-with-np137/

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