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溶瘤病毒+免疫攻克「脑癌之王」!中位OS超1年,已有患者实现临床治愈

溶瘤病毒+免疫攻克「脑癌之王」!中位OS超1年,已有患者实现临床治愈

免疫治疗中最出名的当属PD-(L)1抑制剂。从黑色素瘤开始,PD-(L)1抑制剂让很多实体瘤的治疗出现了翻天覆地的变化。   但是,面对胶质母细胞瘤这样的“冷”肿瘤,单靠PD-(L)1抑制剂就不够了,还需要其它的免疫治疗方法。 几个月前,加拿大玛格丽特公主癌症中心使用溶瘤病毒DNX-2401联合PD-1抑制剂K药治疗了49位复发性胶质母细胞瘤患者,中位生存期达到了12.5个月,一年生存率52.7%[1]。 而且,研究中有3位患者获得了明显的长期获益,到数据截止时分别已存活45个月、48个月和60个月。还有一位中途退出研究,没有完成全部治疗周期的患者,在数据截止时已存活34个月。   胶质母细胞瘤是一种极难治疗的癌症。虽然大部分患者可以手术,但平均7个月就会复发,复发后的中位生存期只有6~8个月[2,3]。 而且作为一种突变负荷低、缺乏新抗原的“冷”肿瘤,PD-(L)1抑制剂对胶质母细胞瘤并没有很好的效果。但是另一类免疫疗法——溶瘤病毒,却能让“冷”肿瘤变热,与PD-(L)1抑制剂相互配合。 DNX-2401是一种用于治疗恶性神经胶质瘤的溶瘤病毒,以腺病毒为基础加以人工改造,使其只能在癌细胞中高效复制,而不影响正常细胞。在此前的研究中,DNX-2401单药就让20%的患者存活3年以上[4]。 而且研究中发现,DNX-2401除了直接通过溶瘤作用诱导癌细胞死亡外,还能促进免疫细胞浸润肿瘤,诱导免疫原性的癌细胞死亡。 那如果DNX-2401与PD-(L)1抑制剂联用,一边靠溶瘤病毒增加肿瘤的免疫原性,一边靠PD-(L)1抑制剂给免疫系统松绑,或许会能得到更好的效果。 溶瘤病毒与PD-1联手攻击癌细胞 本次研究共纳入48名复发性胶质母细胞瘤患者,中位年龄53岁,女性占41%,90%的患者都是IDH1野生型肿瘤。所有患者都在标准活检后接受了一剂DNX-2401治疗,并7天后开始接受K药治疗,为期2年。 在DNX-2401联合K药治疗后,48名患者中有2人完全缓解,3人部分缓解,客观缓解率10.4%,缓解中位持续9.4个月。另外,还有22人病情稳定,临床获益率56.2%。治疗一年后,全部48名患者的的中位总生存期为12.5个月,1年生存率52.7%。其中,获得缓解的患者生存期明显更长,死亡风险只有未获得缓解的患者的20%。 其中一位完全缓解患者的脑MRI影像变化 研究中,DNX-2401联合K药的治疗显示出明显的长期获益。到数据截止时,包括最初完全缓解的2名患者和部分缓解的1名患者仍持续缓解,分别已存活45个月、48个月和60个月。另外,还有一名患者在接受6剂K药后退出研究,目前已存活34个月。 安全性上,DNX-2401联合K药治疗最常见的不良反应是脑水肿、头痛和疲劳,大多较为轻微,严重脑水肿的发生率为16%,均可通过药物治疗,无需手术。另外,研究中还有6%的患者出现言语困难,6%的患者出现偏瘫。 目前,研究人员计划在更大规模的随机对照实验中测试这一疗法的有效性,并将其与复发性胶质母细胞瘤的其它疗法进行对比。 参考文献: [1]. Nassiri F, Patil V, Yefet L S, et al. Oncolytic DNX-2401 virotherapy plus pembrolizumab in recurrent glioblastoma: a phase 1/2 trial[J]. Nature Medicine, 2023: 1-9. [2]. Stupp R, Mason W P, Van Den Bent M […]

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40岁的她患晚期乳腺癌,溶瘤病毒让多个脏器转移灶消失了

40岁的她患晚期乳腺癌,溶瘤病毒让多个脏器转移灶消失了

乳腺癌是全世界最为常见的恶性肿瘤之一,是全球发病率排名第一的恶性肿瘤,也是女性因癌症而死亡的主要原因。随着医学技术的进步,经局部和全身治疗可以让80%的早期乳腺癌获得治愈,但是有20-30%的乳腺癌患者会出现远处的转移。 对于晚期的乳腺癌,会根据激素受体(ER和PR)和人表皮生长因子受体HER2的表达情况而进行分型,不同的乳腺癌亚型使用的治疗措施是不同的。这些治疗措施包含化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗等,这些治疗具有一定的不良反应,也不能让患者很长时间地获益,发生转移的乳腺癌的3年生存率为38%,脑转移和骨转移的乳腺癌患者中位生存时间分别是8个月和36个月。因此对晚期乳腺癌来说,迫切需要一些新的治疗措施和理念出现。 一、溶瘤病毒的出现 最近癌度有几篇文章都提到了溶瘤病毒,这些溶瘤病毒已经显示出对多种类型的肿瘤有治疗效果,包括难治性和无法治愈的癌症。其中将溶瘤病毒弄到肿瘤病灶内叫做肿瘤内溶瘤病毒,这种方式比全身输注溶瘤病毒更有效,可能的原因是肿瘤病灶内溶瘤病毒的浓度更高。 这里需要说明下溶瘤病毒也是分为很多类型的,但目前逐渐增多的证据都表明了这些溶瘤病毒的效果,包含对高度侵袭性的三阴性乳腺癌。另外将溶瘤病毒弄到三阴乳腺癌病灶,可以通过激活特定的肿瘤靶向细胞毒性免疫反应,对难以接近或暂时没能检测到的转移病灶产生远隔杀伤效应。下面就给大家分享一个治疗案例。 二、40岁的晚期乳腺癌,达到神奇的治疗效果 这是一名40岁的白人女性,没有恶性肿瘤家族史,在她做了双侧硅胶乳房植入手术后的4个月,她的右侧乳房出现了硬结肿块。核磁诊断显示出2 × 1.7 × 2厘米的病灶。经手术切除显示为浸润性导管癌。 由于随后的核磁影像学检查又发现了疑似肿块,因此进行了部分右乳房切除手术,发现具有较高风险的阳性手术切缘,具体的分子指标是激素阳性,HER2强表达。骨扫描未发现转移。再进行了全乳房切除之后,进行了4个周期的术后的辅助化疗,12个周期的内分泌治疗(配合加上了HER2的靶向药曲妥珠单抗)。在如此多药物配合治疗的情况下后面的PET-CT检查显示有肺转移,已经属于远处转移乳腺癌。 在之前的治疗经历里,病人已经将所有临床标准治疗都用过了,所以她拒绝了积极的治疗。在签署知情同意书之后,她开始肌肉注射曲妥珠单抗和口服他莫昔芬,并且在23个月的时间内,采用了定制化肿瘤病灶的溶瘤病毒治疗,在23个月时间里似乎她还使用了多种不同的溶瘤病毒,在8个疗程之后,她甚至使用了多种溶瘤病毒的组合。 溶瘤病毒治疗期间病灶的影像学变化情况 病人的总体耐受性良好,生活质量得以能维持。而且这些治疗不需要住院,相关的影像学检查显示出溶瘤病毒相关免疫治疗的典型放射学特征(见上面的图示):3个月和6个月后CT检查的病灶变大,PET-CT显示示踪剂吸收增加。随后这两个指标就稳步下降(这个是需要格外注意的,不是用上去溶瘤病毒就病灶立即缩小)。导致影像学上没能发现病灶的证据。她的肺部和骨转移灶也显示出相似的模式,也就是病人的全身具有了免疫激活,治疗性的远隔效应对转移灶也产生了效果。 瘤内溶瘤病毒治疗 9 个月后的免疫浸润和坏死/纤维化变化 三、讨论和启示 上面的这个治疗案例,病人对总体的联合治疗具有良好的临床反应,实现了所有可见的病灶全部消失,她自己对这个治疗结果也很满意,因为她在治疗过程还保留了生育能力,整体治疗的生活质量也很好,不需要住院。 肿瘤内溶瘤病毒治疗后引发的超免疫反应 如果需要详细了解这个患者的治疗过程,以及治疗所采取的溶瘤病毒类型、滴度等等,可以参考本文的参考文献。也欢迎大家多关注溶瘤病毒的临床试验,或考虑海外就医使用这种治疗的方式。如果当所有标准治疗方法都用过了,那么就积极拥抱新的治疗措施和理念,而治疗的奇迹说不定就会发生。

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重塑希望!治疗癌症脑转移,又一新疗法面世

重塑希望!治疗癌症脑转移,又一新疗法面世

对于恶性肿瘤,如果是早期可以通过手术或放疗实现治愈。然而,如果是晚期,没法进行手术,目标便是保证生活质量并延长生命。在整个治疗过程中,我们最为担忧的是脑转移,特别是脑膜转移,这将极大地威胁患者的生存。因此,我们迫切地需要新的治疗措施和理念。 脑转移的癌症患者生存堪忧 对于存在脑转移的晚期癌症患者,由于血脑屏障的存在,静脉注射或口服的药物往往无法有效地进入大脑。尽管有一些药物的入脑能力较强,但进入脑部的药物浓度往往还是不够。 以黑色素瘤为例,如果癌细胞转移到大脑,患者的中位生存时间往往只有四到六个月。尽管在黑色素瘤治疗中有许多药物获得了批准,包括PD-1抑制剂在内的许多药物被用于治疗黑色素瘤,然而,目前脑部转移的患者的生存期仍然堪忧。 最近,来自美国麻省总医院布里格姆医疗保健系统的研究人员在《科学转化医学》杂志上发布了一项研究成果,他们开发的一种新的免疫治疗方法引起了广泛关注。 工程化的“双胞胎干细胞模型”,攻击脑膜癌细胞 美国哈佛医学院和哈佛干细胞研究所布里格姆学院的Khalid Shah教授介绍,他们开发的这种新的免疫治疗方法是可持续的,通过局部递送的方式改变脑转移瘤治疗的未来。 研究人员设计了一种工程化的“双胞胎干细胞模型”,一个干细胞释放出一种杀癌细胞的病毒(溶瘤病毒),这种通过溶瘤病毒杀死癌细胞的方式已经被证实有效。通过使用干细胞传递病毒可以增加释放的病毒数量,并且可以确保病毒在被释放到癌细胞里之前不会被循环抗体降解掉。 然而,现有的免疫治疗方法存在一个问题:溶瘤病毒在释放的同时会破坏释放病毒的细胞,这导致治疗效果无法持续。为了解决这个问题,科学家采用基因编辑技术创建了第二种干细胞,这种干细胞不会成为溶瘤病毒的攻击目标,而是释放一种增强免疫系统的蛋白质(也称为免疫调节剂),以帮助抗击癌症。 这两种双胞胎干细胞通过鞘内注射的方式进行输注,而鞘内注射常用于治疗脑膜转移。与其他免疫疗法不同的是,这种双胞胎干细胞的输注无需重复给药,仅需进行一次输注即可。研究人员还表示,这种治疗方法还可应用于其他存在脑转移的癌症,如肺癌和乳腺癌等。 在已公布的研究结果中,研究人员在临床前动物模型中测试了这一创新的免疫疗法,并证实其对脑膜转移的小鼠模型具有疗效,希望不久后能够启动临床试验。研究人员对此充满信心,因为他们的动物模型试验已成功复制了人体临床试验的环境。 讨论和分析 提醒大家关注一些创新的临床试验。对于晚期癌症患者而言,当现有的临床治疗选择有限时,积极参与新药临床试验是最佳选择。新药还处于临床试验阶段时,如果能入组就可以免费使用,而新药一旦获得批准上市,往往会价格昂贵,不一定是普通老百姓负担得起的。通过参与临床试验,患者有机会使用最新的治疗手段,为自己争取更好的治疗效果。 此外,一些新的治疗方法和理念通常首先在海外开展。因此,对于国内缺乏治疗方法的癌症,例如胰腺癌和肉瘤等,可以通过海外会诊的方式,了解海外的新的治疗方法,并有机会参与海外临床试验。我们将为大家密切关注海外临床试验,为患者寻求最新治疗方案的机会。 . 参考文献: Nobuhiko Kanaya et al, Gene edited and engineered stem cell platform drives immunotherapy for brain metastatic melanomas, Science Translational Medicine (2023).

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用魔法打败魔法!溶瘤病毒治疗万癌之王胰腺癌ORR高达70%

用魔法打败魔法!溶瘤病毒治疗万癌之王胰腺癌ORR高达70%

溶瘤生物科技公司(TSX:ONC)于近日发布了1/2期GOBLET研究的晚期/转移性胰腺导管腺癌(PDAC)一线队列的中期结果。数据表明,在晚期/转移性胰腺导管腺癌中,pelareorep(一种新开发的溶瘤病毒)与PD-(L)1抑制剂和标准化疗具有协同作用。Pelareorep联合治疗具有70%的客观缓解率(ORR;n=10),几乎是历史对照试验中报告的平均ORR(25%)的三倍!该公司计划向监管机构提交胰腺癌数据,以确定获得批准的快捷途径。 1.胰腺癌治疗上的重重困境 胰腺癌是全球范围内癌症相关死亡的主要原因之一。胰腺导管腺癌(PDAC)不表达新抗原,因此限制了t细胞的启动和整体免疫反应。此外,胰腺肿瘤微环境富含免疫抑制因子,如Tregs、M2型肿瘤相关巨噬细胞、IL-10、转化生长因子-β (TGF-β)等。此外,胰腺肿瘤主要由纤维化组织和星状细胞组成,它们共同发挥着天然的物理屏障作用,使细胞外基质难以穿透。这些因素的综合作用限制了化疗和免疫治疗的疗效。一些化疗药物已被批准用于治疗PDAC,如吉西他滨、folfirinox和白蛋白结合型紫杉醇,但所有这些药物均有严重的副作用,且生存率较低。免疫检查点抑制剂对其他类型的癌症(如黑色素瘤)显示出显著疗效。这些药物的疗效仍在研究中,针对胰腺癌的临床试验正在进行中。但是,大多数患者仍表现为晚期疾病,尽管最近的治疗取得了进展,几乎所有患者最终都会死于他们的疾病。 2.何为溶瘤病毒免疫疗法           ——对pelareorep的介绍 晚期胰腺癌的一种新的选择是溶瘤病毒免疫疗法,它使用野生型或基因修饰的病毒选择性地杀死肿瘤细胞,并促进针对肿瘤的固有和适应性免疫应答。溶瘤呼肠孤病毒pelareorep是呼肠孤病毒3型Dearing株的专利分离物。癌细胞中病毒的选择性复制和溶解受到多种因素的影响,包括RAS和PKR信号通路的上游和下游介质。临床前和临床研究表明,几种化疗药物(包括紫杉烷类、吉西他滨和伊立替康)联合治疗可增强pelareorep的复制和溶解。 3. 溶瘤病毒免疫疗法的机制 抗病毒免疫反应有助于触发抗肿瘤免疫。对pelareorep的抗病毒免疫反应是通过检测dsRNA(通过toll样受体和模式识别受体)来介导的,dsRNA刺激干扰素(ifn)、炎性细胞因子的分泌,上调固有免疫应答基因如PD-L1和抗原处理基因如TAP1/2和hla。此外,固有激活导致T细胞和nk细胞浸润到肿瘤微环境(TME),启动TME,作为ici的辅助手段。在pelareorep联合吉西他滨的2期研究中,治疗中的原发性胰腺肿瘤活检显示,在癌细胞中,病毒复制、PD-L1上调和凋亡。 由于慢性病毒感染后,为了最小化免疫系统诱导的损伤,PD-L1在非肿瘤组织中上调,因此溶瘤病毒治疗后PDAC中PD-L1的上调可作为一种可诱导的防御机制,可用于ICI治疗。此外,可能的假设是PDAC中活跃的病毒复制可以促进良好的抗肿瘤免疫应答,并为ICI治疗“启动”PDAC(众所周知的免疫冷肿瘤)。 4. GOBLET1/2期研究的结果显示出 良好的ORR 溶瘤腺病毒已被开发并在临床前胰腺模型中进行了研究。GOBLET PDAC队列评估了pelareorep联合罗氏抗pd – l1检查点抑制剂阿替利珠单抗以及化疗药物吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇,该队列中10例可评估患者中有7例达到了部分缓解(截至截止日期,3例已确认,4例未确认)。另外2例患者达到疾病稳定,ORR和临床获益率分别为70%和90%。本研究未观察到联合用药的安全性信号。既往在SITC摘要中报告的ORR是吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇历史对照试验中平均ORR(仅为25%)的近三倍。 此外,PD-(L)1抑制剂仅对低于1%的高微卫星不稳定的胰腺癌患者有益。因此,GOBLET的中期结果强烈提示,当与检查点抑制和化疗联合使用时,pelareorep逆转具有免疫抑制作用的肿瘤微环境的能力产生了协同作用,从而大大改善了应答。 GOBLET的中期结果代表了一个关键的临床里程碑,为难以治疗的适应症提供了强有力的概念验证。除了这个潜在的PDAC机会外,溶瘤剂继续推进pelareorep在转移性乳腺癌中的注册研究。该公司针对 HR+/HER2- 转移性乳腺癌 BRACELET-1 的随机 2 期试验仍有望在 2023 年上半年得出总体缓解率、无进展生存期和不断发展的总生存期数据。 5.胰腺癌及其他晚期肿瘤将迎来新的黎明 现在说溶瘤病毒疗法已成为一种治疗癌症的方法并不为时过早。在溶瘤过程中诱导特异性抗肿瘤免疫是发挥抗肿瘤作用的共同特点,与免疫治疗相结合有望进一步提高溶瘤病毒治疗的疗效。通过赋予溶瘤病毒功能性转基因,未来将可获得一系列具有多种抗肿瘤功能的溶瘤病毒,并根据癌症的类型和分期选择合适的病毒组合。癌症患者可以自由选择溶瘤病毒疗法作为治疗方案的癌症治疗新时代即将到来。  

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溶瘤病毒联合PD-1/L1抗体,最佳拍档或是打破瓶颈的法宝!

溶瘤病毒联合PD-1/L1抗体,最佳拍档或是打破瓶颈的法宝!

“ 肿瘤免疫治疗因其安全性和显著疗效而备受关注。溶瘤病毒(OVs)作为一类新型的抗肿瘤免疫治疗药物,已被越来越多的人所熟知。OVs是一类天然或经基因工程改造的病毒,可以选择性地感染和杀死肿瘤细胞。OVs具有精准的溶瘤作用,能激活免疫反应,可用于多种肿瘤的治疗。H101(安柯瑞®)是唯一在中国上市的OVs产品。 ” 2022年,《American Journal of Translational Research》期刊上发表了一篇标题为Advances in the clinical development of oncolytic viruses的研究,主要阐述溶瘤病毒国内外临床研究进展,评估溶瘤疗法对肿瘤的安全性和有效性。此杂志作为肿瘤学专业期刊,在医学领域具有较高影响力,本文整理了OVs的类型、临床分期、治疗方法等详细资料,总结了OVs的临床进展,并对肿瘤治疗的安全性和有效性进行了综合分析。 OVs临床分期 截至2021年10月1日,已开展的OVs的临床研究共408项。表1列出了大约31种OVs产品的临床分期。在所有关于OVs的抗肿瘤临床研究中,I期和II期约占全部临床研究的80%;III期约占全部临床研究的6%,且大部分仍处于起步阶段。迄今为止,在研的OVs中,DNA病毒占总体的81.4%,包括腺病毒(41.86%)、单纯疱疹病毒(25.58%)和牛痘病毒(13.95%),RNA病毒占9.3%(图1)。 NSCLC, Non-small cell lung cancer; OV, oncolytic virus. 表1.目前31款OVs产品的基本信息 图1.临床研究中OVs类型   OVs的治疗策略 在登记的临床试验中,OVs的治疗策略为OVs单一治疗 (36.77%) 、溶瘤病毒治疗联合化疗 (18.63%) 、免疫治疗 (20.83%) 、放射治疗(3.43%)或靶向治疗 (0.74%) 。如图2所示,溶瘤病毒联合免疫是最常用的联合治疗策略。 图2.OVs联合其他疗法治疗肿瘤   OVs给药途径 在全球OVs研究的各种给药途径中,肿瘤内注射占58.6%,其次是静脉注射(23.03%)。根据对全球III期临床试验给药途径分布的统计,肿瘤内注射占全部III期研究的46.88%,静脉注射占28.13%。 图3.临床研究中OVs类型的比例   OVs的抗肿瘤疗效 截至2021年10月1日,目前已完成的OVs临床研究共132项。根据研究结果,我们发现OVs,如H101、T-VEC、G47Δ、一氧化二氢、T3011和G47Δ具有显著的抗肿瘤作用(表2)。 MPE, malignant pleural effusion; HSV-1, herpes simplex virus type […]

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日本抗癌「黑科技」:溶瘤病毒G47Δ已获批上市,癌症克星实现患者中位生存期超两年!

日本抗癌「黑科技」:溶瘤病毒G47Δ已获批上市,癌症克星实现患者中位生存期超两年!

肿瘤的免疫治疗在这些年里十分热门,无论是以PD-1为代表的免疫检查点抑制剂,还是“120万一针”的CAR-T疗法,都赚足了人们的眼球。而另一类免疫治疗——溶瘤病毒,相比之下就有些落寞了。 不过,治疗脑肿瘤似乎还就得靠这个备受冷落的溶瘤病毒,因为胶质瘤的脑肿瘤通常TMB较低,PD-1效果不好,CAR-T在实体瘤中有有些水土不服。目前,日本就有一种已经获批的治疗胶质母细胞瘤的溶瘤病毒——G47Δ。 不久前,G47Δ的II期临床试验最终结果公布:19名接受治疗的残留或复发性胶质母细胞瘤患者,1年生存率84.2%,中位总生存期20.2个月,中位无进展生存期4.7个月[1]。相比历史数据中同类患者5.0个月的中位总生存期和1.8个月的中位无进展生存期提升巨大[2]。 胶质母细胞瘤可以说是最难治、最致命的实体瘤之一,中位生存期20.9个月,5年生存率只有5%左右[3]。目前,胶质母细胞瘤的标准疗法是替莫唑胺+放疗+电场治疗,电场治疗的加入虽然大幅改善了胶质瘤患者的生存期,但肿瘤最终还是容易复发。 近年来肿瘤的免疫治疗快速发展,PD-1抑制剂攻克了一个又一个实体瘤,CAR-T则“垄断”了血液肿瘤的免疫治疗,但说回来,其实人类历史上第一种免疫治疗药物是病原体。早在1891年,William Coley医生就尝试使用链球菌等病原体制作的Coley毒素治疗癌症,并治愈了一部分患者。 当时阻止Coley毒素广泛应用的主要就是安全问题。但现在,随着基因工程技术的发展,我们可以改造病原体,让其变得安全。这就让溶瘤病毒等使用病原体的癌症疗法迎来了第二春,尤其是在胶质母细胞瘤等常规方法疗效不佳的肿瘤中。 G47Δ就是一种经过改造的第三代溶瘤1型单纯疱疹病毒,在前代溶瘤病毒G207的基础上删除了α47基因,相比G207具有更强的肿瘤特异性复制能力和细胞病变效应,能更有效地杀灭癌细胞,同时也更安全,但疗效最终还得看临床试验。 G47Δ中的基因改造,使其仅可在癌细胞中增殖,并增强免疫刺激作用 由于G47Δ溶瘤病毒的治疗需要通过手术像瘤类注射病毒,而日本法律禁止在试验中对患者实施假手术,研究没有设置对照组,只进行了单臂研究。 研究共纳入了19名残留或复发性胶质母细胞瘤患者。在MRI引导下,研究人员通过立体定向注射将G47Δ溶瘤病毒注射到了他们颅内的肿瘤之中。研究中,有12名患者接受了全部6次注射,另外7人分别因疾病进展(3人)、症状加重(2人)、术后感染(1人)和目标病灶缩小至<25px(1人)终止治疗。 G47Δ治疗后1年时,19位患者中有16人仍存活,1年生存率达到了84.2%。后续随访显示,这些患者的中位总生存期和中位无进展生存期分别达到了20.2个月和4.7个月。如果从最初诊断时开始计算,他们的中位总生存期更是达到了28.8个月。 另外,虽然研究中的19名患者只有1人获得部分缓解,另外18人的最佳疗效都只是病情稳定,但截止论文交稿时有3名患者在最后一次G47Δ注射后维持病情稳定超过3年。或许在他们体内,病毒、免疫系统和癌细胞达成了一个微秒的平衡。 G47Δ治疗后的生存曲线 安全性上,研究中与G47Δ相关的不良反应主要是发热、呕吐、恶性、淋巴细胞减少和白细胞减少。有5名患者发生了G47Δ相关的3级或以上淋巴细胞减少,但均自行缓解。 为了避免治疗用的溶瘤病毒脱离控制,感染正常组织,研究中也对患者血液、尿液和唾液进行了病毒DNA检测。但仅有4例注射G47Δ当天的血液样本呈现阳性,其余样本均为阴性。 目前G47Δ已经在日本获批用于胶质母细胞瘤的治疗。在前列腺癌、胃癌、肝细胞癌、舌癌、食道癌、乳腺癌、神经母细胞瘤和恶性外周神经鞘瘤中,G47Δ也被证明有治疗效果,仍在研究之中。研究人员也表示将尽快推动G47Δ用于其它实体瘤的治疗。 参考文献: [1]. Todo T, Ito H, Ino Y, et al. Intratumoral oncolytic herpes virus G47∆ for residual or recurrent glioblastoma: a phase 2 trial[J]. Nature Medicine, 2022: 1-10. [2]. Ballman K V, Buckner J C, Brown P D, […]

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CAR-T联合溶瘤病毒,最前沿的抗癌技术,可能碰撞出无限的抗癌可能!

CAR-T联合溶瘤病毒,最前沿的抗癌技术,可能碰撞出无限的抗癌可能!

近些年来,癌症的免疫治疗大幅发展,CTLA-4联合PD-1、CAR-T联合PD-1、PD-1联合Lag-3等不同的免疫治疗方法组合也屡见不鲜。近日,梅奥诊所的Richard G. Vile等人就开创了一种新的免疫治疗组合[1]。 他们将CAR-T和溶瘤病毒两种免疫治疗方法联合起来。溶瘤病毒可以通过CAR-T上的TCR激活CAR-T,而CAR-T也能把溶瘤病毒带到肿瘤之中,让溶瘤病毒更好的感染癌细胞。在动物试验中,CAR-T与溶瘤病毒的组合延长了黑色素瘤和颅内神经胶质瘤小鼠的寿命。 或许,溶瘤病毒和CAR-T能成为一对黄金搭档。 CAR-T是一种治疗癌症的细胞疗法,在T细胞上加载了人工构建的嵌合抗原受体(CAR),已摆脱TCR识别抗原时对MHC分子的依赖。CAR其实就是模仿TCR设计的,但在对抗原的敏感性、下有信号等方面与原版的TCR还是有很大差异[2]。 这就使得,CAR-T治疗依然存在种种缺陷。尤其是面对实体瘤时,癌细胞表面特异性抗原表达量较低,难以充分刺激CAR保持CAR-T细胞的增殖能力和持久性,肿瘤中的免疫抑制微环境也会诱导CAR-T细胞功能减退[3]。 不过,CAR-T细胞虽然被人为加载了CAR分子,但原版的TCR并没有被去除,依然可以通过刺激TCR来获得激活。此前的研究就发现,由EBV特异性T细胞生产的CAR-T,可以在患者体内产生更高的循环CAR-T细胞数量[4]。 如果把EBV换成一个专门感染癌细胞的溶瘤病毒,是不是能有一个更好的效果呢?而且,研究人员之前还发现,CAR-T可以搭载溶瘤病毒,将病毒送到癌细胞处,帮助其感染癌细胞。如果溶瘤病毒再反过来激活CAR-T,那岂不是一个绝佳的组合? 研究人员首先在黑色素瘤小鼠中尝试了靶向EGFR的CAR-T细胞与溶瘤病毒VSV-mIFNβ的组合。试验显示,溶瘤病毒的加入大幅提高了CAR-T在小鼠体内的增殖能力,脾脏、肿瘤和血液中的CAR-T细胞数量都大幅提高。 在溶瘤病毒作用下,小鼠体内10%~20%的CD8+CAR-T都是同时靶向EGFR和溶瘤病毒的双特异性CAR-T(DS CAR-T)。而且相比于一般的CAR-T,这些DS CAR-T对癌细胞的杀伤能力更强。特别是靶抗原表达水平较低,一般CAR-T无法识别杀死的癌细胞,DS CAR-T依然能够有效杀死。 溶瘤病毒大幅提高脾脏、肿瘤和血液中的CAR-T数量 研究人员还发现,如果按照先前研究中的方法,将溶瘤病毒搭载到CAR-T上,相比单独注射溶瘤病毒,可以进一步提高淋巴结中的CAR-T数量和对癌细胞的杀伤能力。 在小鼠试验中,使用搭载VSV-mIFNβ的CAR-T细胞,并在7天后再次静脉注射VSV-mIFNβ溶瘤病毒,显著提高了黑色素瘤小鼠的生存期,7只小鼠有6只存活超60天。改用另一种溶瘤病毒——呼肠孤病毒,在黑色素瘤和脑干胶质瘤小鼠中也都获得了类似的效果。 使用搭载溶瘤病毒的CAR-T,并在7天后再次注射溶瘤病毒,大幅提高了黑色素瘤小鼠的生存期 论文作者Vile博士表示:“我们希望能够在一两年内将这一策略用于临床试验。通过在梅奥诊所进行此类试验,我们将有可能看到我们是否可以将CAR-T细胞疗法的功效进一步提高,用于不同类型的实体瘤的治疗。” 参考文献: [1]. Evgin L, KottkeT, Tonne J, et al. Oncolytic virus–mediated expansion of dual-specific CAR Tcells improves efficacy against solid tumors in mice[J]. Science TranslationalMedicine, 2022, 14(640): eabn2231. [2]. Salter A I,Rajan A, Kennedy J J, […]

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速读社丨多家药企高管变动 君实PD-1治疗SCLC获FDA孤儿药资格认定

速读社丨多家药企高管变动 君实PD-1治疗SCLC获FDA孤儿药资格认定

政策简报 河北启动新冠试剂及耗材调价   14日,河北省医用药品器械集中采购中心发布《关于做好新型冠状病毒相关检测试剂及配套耗材价格联动工作的通知》,要求相关企业在2022年4月19日17时前完成价格申报。据河北价格联动通知,本次联动产品范围包括新冠核酸检测试剂盒、新冠抗体检测试剂盒、核酸提取试剂(纯化试剂)、一次性病毒采样管。挂网指导价分别为:检测试剂6.8元/人份、提取试剂3.3元/人份、采样管(含拭子)2.3元/人份,该指导价与此前北京新冠试剂及耗材限价挂网要求一致。(河北省医用药品器械集中采购中心)   北京辅助生殖纳入医保工作暂缓执行   据人民网“领导留言板”13日消息,针对网民关于“北京辅助生殖纳入医保3月26日落地实施,去医院问了,说没这个政策”的留言,微博账号@北京12345 于13日回复称,北京市辅助生殖技术服务项目纳入医保支付范围工作暂缓执行。目前,国家医保局正在对相关政策进行统筹研究,我市将严格按照国家规定执行。(人民网) 产经观察 和铂医药任命Humphrey Gardner医生为首席医学官 14日,和铂医药宣布,任命Humphrey Gardner医生为公司首席医学官,负责领导公司产品的全球临床开发,包括管线战略、临床项目规划与运营,及产品注册等。在加入和铂医药前,Humphrey Gardner曾任Silicon Therapeutics首席医学官,Evelo Biosciences肿瘤业务主管,同时曾在诺华、阿斯利康及渤健担任重要领导职务。(医药魔方)  Moderna任命Jorge Gomez为首席财务官 13日,Moderna宣布任命Jorge Gomez为公司新任首席财务官,5月9日正式生效,向首席执行官Stéphane Bancel汇报。据悉,Gomez是在公司现任首席财务官David Meline退休之后正式开始任职。在加入Moderna之前,Gomez于2019年8月担任登士柏西诺德执行副总裁兼首席财务官、在通用汽车公司担任财务和业务领导职务等。(新浪医药新闻) 王熙博士将于5月2日加入美敦力 担任中国研发副总裁 12日,美敦力内部邮件宣布,王熙博士将于5月2日加入美敦力,担任中国研发副总裁,直接向美敦力高级副总裁、大中华区总裁Alex Gu汇报。同时,他也将加入大中华区执行委员会,并作为上海研发中心代表加入美敦力全球研发委员会。2021年9月,前美敦力大中华区研发副总裁彭扬决定寻求外部机会。此后,美敦力一边启动内外部人才评估寻找继任者;一边在过渡期间,由大中华区商业赋能与数字化市场拓展副总裁Noah Friedman暂代大中华区研发职责。(MedTalent医人才) 周新华辞任嘉和生物执行董事、总裁职务 14日,嘉和生物发布公告称,因投放更多时间于其他事务上,周新华决定提呈辞任执行董事,自2022年4月15日起生效。周新华同时辞任集团总裁职位。(企业公告) 高达1.1亿美元!箕星药业获得两款老花眼药物大中华区权益 13日,LENZ Therapeutics和箕星药业宣布,双方已就前者开发的针对老视治疗的药物LNZ100和LNZ101签订一项在大中华区开发和商业化的独家许可协议。根据协议,LENZ公司将获得高达1.1亿美元的预付款和里程碑付款,以及基于未来净销售额的特许权使用费。(药明康德)   上交所:终止派格生物科创板IPO审核 13日,上交所网站显示,因发行人撤回发行上市申请或者保荐人撤销保荐,上交所决定终止对派格生物医药(苏州)股份有限公司首次公开发行股票并在科创板上市的审核。资料显示,上交所于2021年8月受理派格生物的科创板IPO申请。(新浪医药新闻) 明德生物:2021年度净利润约14.13亿元,同比增加201.37% 13日,明德生物发布2021年度业绩快报,营业收入约28.3亿元,同比增加195.05%;归属于上市公司股东的净利润约14.13亿元,同比增加201.37%;基本每股收益14.79元,同比增加196.39%,主要原因为:受疫情影响,公司新冠核酸检测试剂和新冠抗原检测试剂收入大幅增长,随之带来相应利润的同步增长。此外,明德生物发布公告称,预计一季度净利13.5亿元-14.5亿元,同比增长295.61%-324.91%。(企业公告) 康泰生物:预计一季度净利同比增长893.93%-1092.72% 13日,康泰生物发布公告称,预计一季度盈利2.5亿元-3亿元,同比增长893.93%-1092.72%。2022年一季度公司主要产品四联苗销售收入较上年同期增长约231.35%,乙肝疫苗销售收入较上年同期增长约33.24%;此外,较上年同期相比,公司新增销售产品13价肺炎球菌多糖结合疫苗,致使公司净利润较去年同期实现较大幅度增长。(企业公告) 国新健康发布2021年度业绩快报 净亏1.758亿元 13日,国新健康披露2021年度业绩快报,该公司2021年度实现营业总收入2.53亿元,同比增长21.77%。归属于上市公司股东的净亏损1.76亿元,亏损同比收窄27.53%。扣除非经常性损益后的归属于上市公司股东的净亏损1.89亿元,亏损同比收窄21.60%。同日,国新健康发布2022年第一季度业绩预告,预计业绩亏损,报告期内归属于上市公司股东的净利润亏损约4,940万元,上年同期亏损5,626万元,同比亏损减少;基本每股收益亏损约0.0545元/股。(企业公告) 药闻医讯 完全缓解率89%!溶瘤病毒/Keytruda组合2期临床结果积极   14日,CG Oncology宣布,该公司的溶瘤病毒疗法CG0070与默沙东的抗PD-1抗体Keytruda联用,在治疗非肌层浸润性膀胱癌的2期临床试验中获得积极中期结果。这些患者对卡介苗治疗没有应答。中期结果显示,接受治疗3个月后,在18名可评估疗效的患者中,组合疗法达到89%的完全缓解率。(药明康德)   治疗非小细胞肺癌!ROS1/NTRK抑制剂注册性临床试验最新结果发布   日前,Turning Point Therapeutics公布了其精准疗法repotrectinib,治疗ROS1阳性晚期非小细胞肺癌的注册性临床试验TRIDENT-1的最新结果。试验结果显示,在酪氨酸激酶抑制剂(TKI)初治的ROS1阳性NSCLC患者队列(n=71)中,确认完全缓解率(cORR)为79%,4例患者(6%)达到完全缓解(CR),52例患者(73%)达到部分缓解(PR)。在中位随访时间为接近10个月时,估计12个月时的持续缓解率和无进展生存率分别为85%和82%。(药明康德)   […]

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漫画之溶瘤病毒:超全超酷

漫画之溶瘤病毒:超全超酷

   

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晚期肝癌新疗法,多种溶瘤病毒单用/联合治疗初显疗效

晚期肝癌新疗法,多种溶瘤病毒单用/联合治疗初显疗效

目前,肝癌全身治疗的一线选择包括索拉非尼和仑伐替尼,联合阿替利珠单抗和贝伐珠单抗(分别为PD-L1和VEGF抑制剂)也给肝癌的未来指明了方向。但是,现有的治疗方法,包括免疫疗法,可能与基础肝病引起的耐受性差和严重毒性有关。因此,为肝癌患者提供更有针对性和更有效的治疗的新策略的发展仍然是一个关键的需求。 溶瘤病毒(OV)是一类具有复制能力的肿瘤杀伤型病毒,能选择性感染肿瘤细胞并在肿瘤细胞中复制继而裂解肿瘤细胞,并刺激机体产生特异性抗肿瘤免疫反应。相对于传统免疫治疗,OVs治疗具有特异性、低毒性的优势。为了充分优化OV治疗,病毒必须有效地感染并溶解肿瘤细胞,并潜在地刺激一种有效的全身抗肿瘤免疫反应。OV治疗已被证明可增加肿瘤微环境(TME)内NK细胞的浸润,抑制HCC并减少复发。接下来我们就给大家介绍一下OV治疗HCC的临床研究进展。 01 JX-594 (Pexa Vec) JX-594来自惠氏株痘苗病毒,已被基因修饰编码胸苷激酶(增加肿瘤特异性,同时使其失活),GM-CSF(作为免疫调节剂)和β-半乳糖苷酶。JX-594具有诱导依赖于病毒复制的溶瘤和集中免疫反应对抗肿瘤的能力。在一项随机剂量发现试验(NCT00554372)中,高剂量组的晚期HCC患者总生存期优于低剂量组(分别为14.1个月vs. 6.7个月,n=30)。 在一项随机IIb期TRAVERSE试验中纳入129名晚期HCC患者,研究了索拉非尼治疗失败后接受JX-594的疗效和安全性。参与者被随机分为JX-594和最佳支持治疗组(BSC)或单纯BSC组。虽然研究存在显著的研究局限性,如仅BSC组的高退出率(63%),但总体生存率没有改善。 PHOCUS是一项III期研究(NCT02562755),研究了Pexa Vec加索拉非尼与单独索拉非尼在既往未接受全身治疗的晚期HCC中的疗效。然而,进行了中期分析,由于认为不可能达到其主要目标,因此建议终止研究。 JX-594作为与纳武利尤单抗一起治疗晚期HCC的一线药物,目前正在进行一项II期研究,进一步探讨其在联合治疗中的作用,旨在使用JX-594增强细胞毒性T细胞反应,同时使用纳武利尤单抗阻止在活化T细胞上诱导的检查点分子PD-1抑制它们。 02 VSV-hIFN-β 水疱性口炎病毒(VSV)是一种非致病性负链RNA病毒,在这种治疗中,伴随着干扰素-β基因的插入。缺陷的IFN反应通路通常存在于肿瘤细胞中,若允许选择性的VSV复制,在体内和体外的各种癌症中都可以看到疗效。 VSV-hIFN-β还具有通过刺激CD8 T细胞和NK细胞激活来抑制免疫耐受和促进有效的抗癌免疫应答的潜力。在小鼠模型中,VSV可能的局限性在于病毒的过早清除,进而减少其发挥其溶瘤功能的时间。目前一项I期试验正在进行中,以确定该溶瘤病毒用于难治性肝癌和其他晚期实体肿瘤患者的最佳剂量和副作用。 03 DL520 (ONYX-015) ONYX-015是一种5型腺病毒,删除了E1B-55KD基因,使其能在p53功能缺陷的肿瘤细胞中选择性复制。 在一项II期临床试验中,19名肝胆恶性肿瘤患者(5名HCC患者)接受了病灶内ONYX-015治疗。在评估反应的16名患者中,50%的患者肿瘤标记物下降超过50%,1名患者有部分反应,进一步的参与者有长期的疾病稳定。但是,这种OV的一个可能的缺点是,在人群中腺病毒抗体的高流行率限制了其向可能受到免疫抑制的接触者水平传播的有效性风险。 04 安柯瑞(Oncorine、H101) Oncorine(原H101)是一种重组人5型腺病毒,与ONYX-015非常相似,但在其E3基因中有一个额外的缺失。这种改变使病毒逃脱了NK细胞和T细胞的检测和裂解。自2005年起,H101联合5-氟尿嘧啶和顺铂在中国获得了治疗晚期鼻咽癌的许可,也是中国食品药品监督管理局批准的首个用于癌症治疗的溶瘤病毒产品。经动脉化疗栓塞(TACE)联合H101治疗不可切除的HCC患者的研究已经进行,证明了总生存期只有1.2个月的微小改善。 在安全性方面,据报道,与其他治疗晚期HCC的方法相比,OV治疗具有良好的耐受性和安全性,常见的不良反应是发烧、流感样症状以及恶心和呕吐。这可能与OV治疗的作用机制和特异性有关。当比较OV给药途径(肿瘤内和静脉注射)的安全性时,在发生不良事件的频率上没有显著差异。 综上所述,OVs可以通过多种机制特异性靶向和杀伤肿瘤细胞,大量临床前及临床试验结果使得OVs治疗的安全性得到认可,但抗肿瘤疗效有待进一步提高。此外,OVs的溶瘤机制尚未完全阐释,未来如何联合其他疗法或通过基因工程改造进行病毒重组以提高疗效有待进一步探索实践。 参考来源: The role of NK cells in oncolytic viral therapy: a focus on hepatocellular carcinoma  

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溶瘤病毒、CAR-T双疗法打破次元壁,跨赛道联手,让肿瘤无处遁形

溶瘤病毒、CAR-T双疗法打破次元壁,跨赛道联手,让肿瘤无处遁形

早在2020年,溶瘤病毒(OV)凭借Science子刊的一篇研究报道杀入人们的视线,在临床前研究中,通过溶瘤病毒联合CAR-T细胞治疗的实体肿瘤小鼠中,60%个体肿瘤实现了完全消退。并且,免疫系统建立了对肿瘤的记忆反应,具有一次治愈,终身免疫的潜力,CAR-T细胞疗法是近年来炙手可热的抗癌疗法,即通过对T细胞进行改造和扩增,让T细胞拥有了可以直接识别癌细胞的能力,从而可以轻松的找到并杀死癌细胞。然而,在实体瘤中,肿瘤细胞中没有均匀存在的抗原,这使得CAR T疗法的抗肿瘤效果大打折扣,使得CAR-T疗法在实体瘤中存在一定的局限。科学家们将CAR-T疗法与一种溶瘤病毒相结合,成功消除了小鼠实体瘤。溶瘤病毒进入肿瘤细胞,并迫使它们在细胞表面表达CD19蛋白,成为靶向CD19的T细胞追踪和杀伤的靶标。 2021年11月1日,Imugene公司宣布和优瑞科(Eureka Therapeutics)达成一项战略性合作协议,以加速实体瘤溶瘤病毒和T细胞疗法的进展。以评估Imugene表达CD19的溶瘤病毒,联合优瑞科靶向CD19的T细胞疗法,治疗实体瘤的潜力。 Imugene是一家临床阶段的免疫肿瘤学公司,开发一系列新疗法,主要目的是激活癌症患者的免疫系统以识别和根除肿瘤。Imugene公司的产品线主要包括溶瘤病毒和B细胞免疫疗法,目的是期望结合标准护理药物和免疫疗法来治疗各种癌症。 OnCARlytics是一种新型有效的联合免疫疗法,利用CF33溶瘤病毒传递CD19抗原(CF33-CD19)的从头细胞表面表达,促进CD19-CAR T细胞对实体瘤的抗肿瘤反应。 溶瘤病毒CF33是一种嵌合痘苗病毒,它通过重组来自多个痘病毒株的有利基因序列产生一种新的、更安全和更有效的病毒。大量的临床前数据表明CF33具有肿瘤靶向性、自我放大能力、并且副作用最小,对原发性和转移性肿瘤以及复发性肿瘤均有效,与标准护理疗法和新兴新疗法协同作用,刺激免疫系统认识肿瘤。 目前全球已有至少三款溶瘤病毒疗法获批上市,分别为rigvir(ECHO-7病毒)、安柯瑞(重组人5型腺病毒)、T-Vec(单纯疱疹病毒)。早在2005年原国家食品药品监督管理总局批准了世界上第一款上市的溶瘤病毒是上海三维生物技术有限公司研发的H101(安柯瑞),主要针对以鼻咽癌为主的头颈部肿瘤。它是一种进行基因重组而得的溶瘤腺病毒;另一个已上市的产品是Amgen的Imlygic(Talimogene laherparepvec,T-VEC),于2015年10月被美国FDA批准上市,主要用于治疗晚期黑色素瘤。它是一种对单纯疱疹病毒进行改造而得的病毒。 关于溶瘤病毒与CAR-T的联合,早在Natrue子刊 Cancer Gene Therapy 上就发表过综述。关于CAR-T细胞治疗和溶瘤病毒疗法的联合使用,在治疗实体瘤方面,并就其存在挑战及未来前景展开了讨论。   一、联用机理 1、OV使免疫原性细胞诱导死亡:OVs可以侵染细胞释放内部损伤相关分子(DAMP),如:hsp70 & hsp90) 、 HMGB1、IL-1a、IL-33、ATP、 mRNA等,引起免疫原性细胞死亡(ICD),通过树突状细胞(DC)的激活来诱导抗肿瘤免疫应答。 2、OV通过介导局部的炎症反应:研究表明,OVs 诱导抗肿瘤活性的机制之一是通过在 TME 中诱导产生 I 型干扰素 (IFNs) 等炎性刺激因子,激活机体的抗肿瘤免疫。而效应T细胞一般通过三种信号通路被激活:1) T细胞受体(TCR) 与抗原相互作用时传递的信号;2) 通过免疫共刺激分子与其在抗原呈递细胞(APC)上表达的配体结合介导的信号;3) 促炎细胞因子或介质产生的刺激信号。 3、逆转TME免疫抑制信号:是将ICI更选择性地递送至TME,从而避免它们的全身递送相关的毒性。例如:HER2特异的CART细胞在前列腺癌模型中增强了抗肿瘤功效,并且通过OV载体递送ICI优于全身施用ICI,抵消TME的免疫抑制性,促进CAR-T细胞的治疗效果。 4、预防抗原阴性复发:据研究表明,溶瘤腺病毒可以有效地破坏癌症干细胞(CSC)并通过多种机制引发细胞死亡。如溶瘤腺病毒DNX-2401对复发性恶性胶质瘤患者治疗,可显著延长其生存期。OVs可通过刺激内源性免疫效应细胞(CD+ T细胞等)和CAR-T细胞协同靶向肿瘤细胞并防止抗原阴性复发。 二、改进OVs可增强CART 研究人员们发现,通过改进OVs(基于病毒基因组改造技术将一些有抗肿瘤作用的基因构建到病毒基因组中)用于增强CART的作用,可以促进CAR-T细胞的浸入,并保持T细胞增殖和持久存在。改进方式目前可以分为,胞因子传递、趋化因子传递、介导的肿瘤选择性表面抗原递送、表达双特异性T细胞接合物(BiTE)等。 1、通过细胞因子传递:到目前为止,已经设计了各种细胞因子武装的OVs,例如:TNF-α、GM-CSF和IL-12等基因的插入。 2、通过趋化因子传递:基因改造的OVs可以产生更多的、更广的趋化因子,增强了细胞毒性T细胞、DC、巨噬细胞或其他免疫细胞对肿瘤环境的浸润。和CAR-T细胞治疗联合,具有更强的治疗效果。 3、表达双特异性T细胞接合物(BiTE):OVs感染可以刺激T细胞介导的旁观者效应同时杀灭未感染OVs的肿瘤细胞,其解决冷肿瘤方面的有效性异质性以及阻碍CAR介导的抗原逃逸起着一定作用。 4、介导的肿瘤选择性表面抗原递送:利用OVs介导的肿瘤选择性表达特异的表面抗原,可增强CAR T细胞疗法的抗肿瘤活性。   在去年8月份,美国的一家医院中,溶瘤病毒疗法与CAR-T细胞疗法联合成功靶向且根除了原本难以仅用CAR T疗法治疗的实体瘤。这项试验攻克了肿瘤微环境对实验疗法的影响。试验将溶瘤病毒(OV19t)进入肿瘤细胞并产生CD19(CD19t),在这之后加入CAR-T。癌种可覆盖至三阴性乳腺癌细胞系,胰腺癌,前列腺癌,卵巢癌,头颈癌以及脑肿瘤细胞。并将CD19-CAR T细胞与OV19t体外结合并在小鼠中进行治疗研究。 (程化溶瘤病毒(OVm19t,绿色)散布在小鼠结直肠癌细胞中,这些同时细胞被携带CD19的CAR T细胞治疗) 手拉手一起走! 关于溶瘤,研究还在路上 No.1 强强联合 溶瘤病毒+PD1/L1 […]

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溶瘤病毒大作用,联合治疗晚期肝癌总生存超2年,更可实现肝癌根治

溶瘤病毒大作用,联合治疗晚期肝癌总生存超2年,更可实现肝癌根治

一些常规治疗方法用于晚期HCC,如经动脉化疗栓塞、化疗和分子靶向治疗,同时免疫检查点抑制剂与其他模式的联合已被证明增加2倍的ORR。鉴于治疗方式的多样性,多学科治疗方法推荐用于晚期HCC以延长患者的生存期。基于近年来HCC治疗的研究进展,研究人员开展了射频消融(RFA)联合重组人腺病毒5型(rhAd5)和抗程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)抗体治疗HCC的临床试验。 在这里,我们报告了两例通过RFA结合rhAd5和抗PD-1抗体治疗获得完全缓解(CR)的病例。此外,一篇文献综述描述了这一领域的类似进展,并探讨了晚期HCC可行的治疗方法。 案例一: 三联方案治疗成功降期, 接受手术治疗18个月无复发 患者男性,49岁,体重60kg,常规体检诊断为HCC。既往有慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染(超过40年),没有接受抗病毒治疗。 实验室检测血小板计数178*10^9 /L,丙氨酸转氨酶浓度106.6 IU/L,总胆红素浓度14.45 mmol/L,白蛋白浓度38.05 g/L,HBV DNA水平2.724 105 IU/mL。血清甲胎蛋白(AFP)水平为11.060 ng/mL,缺乏维生素K或拮抗剂PIVKA-II诱导的蛋白水平约为3258.00 mAU/mL。患者未出现异常症状、脑病或腹水。肝功能补偿良好,Child Pugh评分为A级,ECOG评分为1。 对免疫检查点抑制剂治疗的淋巴细胞亚群分析和基因检测进行了额外评估。血液淋巴细胞亚型检测显示,淋巴细胞总数为939/mL(正常值范围:1530 3700),CD8+ T细胞数量为244/mL(正常值范围:220 1129),CD4+ T细胞数量为388/mL(正常值范围:404 1612)。基因检测结果显示,肿瘤突变负荷为3.98个突变/Mb(平均值为5.28个突变/Mb),编码错配修复蛋白、MDM2原癌基因、p53的MDM4调控因子、DNA甲基转移酶3α的基因均未见异常。 CT扫描和磁共振成像(MRI)显示在右侧前叶、左侧和尾状叶弥漫性动脉高血管/门静脉洗脱团块,侵犯主干、右侧前叶、左侧门静脉、左肝静脉和下腔静脉。肝硬化,门脉高压,脾肿大,腹膜后淋巴结也被观察到。 基于HBV相关肝硬化患者的典型CT和MRI影像学特征,以及肿瘤标志物的显著升高,无需进行肝脏活检,患者确诊为肝癌。 患者接受肝细胞癌RFA和瘤内注射rhAd5(1.0*10^12病毒颗粒,1次),此外,术后每3周静脉给予帕博利珠单抗(每次200 mg) 1次。恩替卡韦常规用于抑制HBV复制。治疗6周后复查肿瘤标志物,AFP和PIVKA-II分别降至10.090 ng/mL和25.00 mAU/mL。治疗5个月后复查增强CT,肿瘤及肿瘤血栓较治疗前明显缩小。再次MRI增强检查发现肝左叶及尾状叶斑片状异常信号影明显变小,肿瘤血栓消失或缩小。 在检查了病人的情况后,一个多学科小组决定进行左半肝切除术以根治性切除肿瘤。结合术中彩色多普勒超声及肝活检结果,经患者及家属同意,行肝左外侧叶切除术。门静脉左支开放,未见肿瘤血栓形成。术中冰冻切片检查及术后病理标本未见肿瘤;门脉区仅观察到结节性肝硬化和慢性炎症。术后18个月随访,影像学及肿瘤标志物检测均未见复发。 案例二: 联合治疗达CR, 已长期生存2年以上 患者男性,65岁(体重61公斤),诊断为晚期HCC。CT和MRI显示原发性肝脏肿瘤伴多发肝转移及门静脉浸润。血清AFP和PIVKA-II水平显著升高,高度提示晚期HCC。 他接受相同的治疗方案,并在6个月后根据PET-CT扫描达到CR。然而,该患者并没有进行手术来确认肿瘤细胞是否消失。目前,该患者已存活24个月以上,无任何症状。监测了两例患者的不良反应,没有证据表明联合治疗的副作用增加。 ☆ 案例讨论 ☆ 肝癌细胞侵入门静脉系统,形成门静脉肿瘤血栓(PVTT)。肝癌合并PVTT的发生率为44.0%~62.2%。PVTT与肿瘤细胞肝内播散和肝外转移有关。合并PVTT的HCC患者中位生存时间仅为7.2个月,明显低于未合并PVTT的患者中位生存时间35.2个月。研究人员采用RFA联合rhAd5和抗PD-1抗体治疗晚期肝癌,取得了良好的治疗效果。 RFA不仅能杀死肝癌细胞,还能诱导和增强机体的抗肿瘤免疫反应。临床研究表明,RFA通过多种机制诱导特异性免疫。在开始免疫检查点抑制剂治疗之前,用RFA预处理肝癌以诱导炎症或热凝创造了有利于肿瘤新抗原生成的条件。 rhAd5是通过基因工程技术删除部分人5型腺病毒E1B-55 kDa蛋白和E3区获得的一种溶瘤腺病毒,可杀伤肿瘤细胞,诱导特异性抗肿瘤免疫。这种腺病毒在特定的肿瘤细胞中大量复制并最终导致细胞裂解。肿瘤细胞裂解后释放的病毒子代继续感染周围的肿瘤细胞,进而破坏肿瘤,抑制血管内皮生长因子的产生和肿瘤新生血管,导致肿瘤血供不足和坏死。此外,rhAd5本身具有抗原性,诱导机体产生针对腺病毒的免疫应答,从而杀死腺病毒感染的肿瘤细胞,建立持续的抗肿瘤免疫。 在最近的晚期HCC患者的临床试验中,抗PD-1单药治疗ORR仅为10%~30%,但抗PD-1治疗与其他治疗的联合治疗提高了这种疗效。在一项Ib期临床试验中,接受K药联合溶瘤病毒T -vec治疗的患者的ORR为62%,治疗后CD8+ T细胞、干扰素-γ基因表达和PD-L1蛋白表达均增加,而这也许可以解释溶瘤病毒联合PD- 1抗体提高治疗效果的原因,但还需要更多的临床试验来证实。 综上所述,RFA联合rhAd5和抗PD-1抗体治疗是激活机体抗肿瘤免疫治疗晚期HCC的有效方法。  

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肿瘤微环境与免疫治疗耐药的关系及应对

肿瘤微环境与免疫治疗耐药的关系及应对

恶性肿瘤是威胁人类生命及健康的主要难题之一。既往针对肿瘤的治疗多集中在肿瘤细胞本身,近年兴起的免疫治疗则主要通过调节人体自身的免疫系统来完成抗肿瘤作用,为恶性肿瘤的治疗带来了革命性的进展。根据不同的作用机制将肿瘤免疫治疗分为六类,包括针对细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)、程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)及其配体(PD-L1)等的免疫检查点抑制剂治疗;嵌合抗原受体T细胞免疫疗法;肿瘤疫苗;溶瘤病毒;靶向CD3的双特异性抗体blinatummoab;免疫激动剂等。但是,目前在临床实践中,免疫治疗仅能给20%~30%的患者带来持久的生存获益,大部分患者会面临免疫治疗耐药的问题。因此,免疫治疗目前面临的最大瓶颈是缺乏对优势人群的精准预测和原、继发耐药机制的系统研究与应对,导致免疫治疗的过度或不足。新近对于肿瘤及肿瘤微环境(TME)之间相互作用的深入认识,赋予了免疫治疗新的契机。研究认为免疫治疗的阳性反应通常依赖于肿瘤细胞和TME中免疫调节剂之间的动态相互作用。越来越多研究显示TME的抑制性变化及异质性特点对肿瘤的发生发展、疗效差别及耐药性有巨大影响。 TME是一个复杂的生态系统,由各种类型的细胞及它们的分泌产物(如细胞因子、趋化因子)和细胞外基质的其他非细胞成分组成,具有明显的异质性、动态性和复杂的细胞间关联。效应性免疫细胞、抑制性免疫细胞、间质成分等均在不同环节与肿瘤细胞增殖和侵袭增加、耐药性增加和抗肿瘤免疫力降低有关,所以阐明TME网络中各方面协调或抑制免疫反应的机制对逆转免疫耐药十分重要。本文通过总结TME的起源、动态性抑制性变化、异质性特点及其对免疫应答影响的研究,从TME角度寻求优化免疫治疗疗效的应对策略。 01 肿瘤微环境的形成与发展 人体正常组织周围的微环境本是机体防御肿瘤的重要屏障,能有效抑制肿瘤生长。而定植于正常组织的肿瘤细胞,可通过募集肿瘤相关成纤维细胞(CAF)、调控免疫细胞及其分泌因子、血管内皮细胞形成新生血管等方式,改变肿瘤细胞周围的微环境,形成TME。TME一般由基质成分、细胞成分和可溶性因子三部分构成。在肿瘤生长的早期,由肿瘤细胞募集和激活的免疫细胞及相关基质成分可形成抑瘤的炎性微环境,阻碍肿瘤的发展。但是随着肿瘤细胞的不断增殖和持续免疫激活反应,TME发生动态变化:免疫效应细胞出现耗竭或重塑从而无法发挥正常功能;肿瘤细胞利用免疫系统的负性调控机制形成免疫抑制状态;再加上肿瘤相关成纤维细胞的活化、免疫细胞迁移、抑制性细胞因子释放、肿瘤脉管形成等多方面因素,形成了全方位的免疫抑制性TME,可以在肿瘤的发生发展及耐药中起到促进肿瘤免疫逃逸、恶化、增加侵袭力、拮抗治疗等作用。 02 肿瘤微环境的动态变化及抑制性TME形成 2.1基质成分在肿瘤微环境变化中的作用 正常组织中的成纤维细胞在维持组织结构框架稳定、修复组织损伤及抑制肿瘤形成等方面发挥重要的作用。在TME形成及变化过程中,正常的成纤维细胞在诸多趋化因子的刺激作用下转变为基质成分的重要组成部分CAF。Olumi等通过体内实验已表明CAF可以直接促进肿瘤的发展。此外,CAF表面特异性的成纤维细胞激活蛋白α(FAPα)可以通过促进基质重建、参与血管内皮生长因子(VEGF)等信号转导等途径增强肿瘤细胞沿纤维定向侵袭能力、参与肿瘤血管的生成等以形成肿瘤生物屏障并抑制效应T细胞的功能,进而促进肿瘤进展。 2.2 细胞成分在肿瘤微环境变化中的作用 肿瘤细胞可以通过抑制PD-1/PD-L1等信号通路、分泌白细胞介素2(IL-2)、IL-10等抑制性因子多种途径,抑制浸润免疫细胞的应答及功能,诱导免疫逃逸。另外,肿瘤细胞的代谢重构消耗了过量的糖及氨基酸,竞争性剥夺T细胞所需营养,也促进了T细胞的失能及免疫抑。另一方面,TME中招募和扩增免疫抑制性细胞如调节性T细胞(Tregs)、肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和骨髓来源的抑制细胞(MDSCs)也是诱导免疫抑制性TME的主要机制之一。Tregs在肿瘤组织中的浸润可以直接抑制效应T细胞的增殖,并产生IL-10、转化生长因子β(TGF-β)等抑制性细胞因子,从而限制抗肿瘤免疫反应和支持免疫逃逸,以促进肿瘤进展。TAMs可通过表达PD-L1等免疫检查点分子、产生TGF-β和IL-10等免疫抑制因子、分泌CCL17和CCL22等趋化因子及氨基酸异常代谢等多种途径诱导和维持TME的免疫抑制状态。此外TAMs还可以通过募集其表面的Fc段受体,与抗PD-1抗体竞争性结合,导致免疫耐药。MDSCs通过限制T细胞活化过程中必需的半胱氨酸、分解T细胞蛋白合成必需的精氨酸、分泌免疫抑制因子TGF-β等及表达VEGF促血管生成等多种途径,强烈抑制效应T细胞、自然杀伤细胞等活性,并刺激Tregs,从而介导免疫逃逸,导致肿瘤进展。 2.3可溶性因子在肿瘤微环境变化中的作用 TME中大量可溶性免疫抑制因子也是肿瘤逃避免疫监视重要的机制之一。TGF-β、VEGF、趋化因子和炎性细胞因子等可溶性因子不断发生动态变化及相互作用,形成复杂变化的网络,共同诱导免疫细胞和肿瘤细胞发生功能变化,并参与诱导TME中血管生成、间质纤维化等,促进免疫抑制性TME,从而导致肿瘤恶性增殖、侵袭以及转移等生物学行为。 03 肿瘤微环境的异质性 不同肿瘤的病程发展、病理分期、治疗阶段等可导致肿瘤细胞之间存在显著的异质性。同时,基质成分和细胞成分等的异质性会进一步增加TME的复杂程度。 3.1基质成分在肿瘤微环境中的异质性 肿瘤基质成分中CAF的异质性十分常见。在胰腺癌、食管癌等实体肿瘤基质中CAF含量较高,形成高密度细胞外基质,进而增加肿瘤组织间隙液压,阻碍药物的吸收与免疫细胞的瘤内浸润,导致不同的免疫应答。此外,基质中新生血管的形成亦在不同肿瘤甚至同种肿瘤的不同分期中凸显差异。肝癌的TME基质成分中血管系统较为丰富而胰腺癌的新生血管系统较为缺乏;早、晚期肾癌患者在新生血管的密度、血管内皮细胞大小及增值能力方面亦存在异质性。因此,针对不同肿瘤的基质成分特点选择合适的治疗策略十分重要。 3.2细胞成分在肿瘤微环境中的异质性 不同肿瘤类型及同一类型肿瘤不同患者的细胞成分之间存在异质性,这些差异受多种因素的影响。表型方面,一项根据肿瘤周围免疫细胞浸润情况的研究,将TME中免疫细胞的浸润分为免疫炎症表型、排除表型和荒漠表型,并提出在治疗过程中根据效应免疫细胞表型选择合适治疗策略的重要性。不同肿瘤的免疫细胞浸润种类亦存在差异,虽然大部分肿瘤都以肿瘤浸润淋巴细胞为主,但巨噬细胞却在胰腺癌患者中明显浸润。此外,抑制性免疫细胞的浸润及作用在不同肿瘤亦有差别。在胃癌、乳腺癌及卵巢癌中的研究认为TME中Tregs的聚集是肿瘤免疫逃逸的机制之一。但Tregs在结直肠癌中的作用仍饱受争议,有研究认为Tregs浸润与结直肠癌的良好预后相关,而另一些研究则相反。最后,免疫细胞在肿瘤TME中的浸润情况还呈现空间及时期异质性,均需要在治疗过程综合分析。 04 肿瘤微环境相关免疫治疗耐药的应对 TME复杂的动态抑制性变化及异质性特点是肿瘤免疫疗效层次不齐的一个重要原因。为了解决这一问题,免疫治疗的下一个突破点在于针对免疫逃逸的靶点,联合配比不同治疗模式,调制出肿瘤免疫的“鸡尾酒”疗法。 4.1调节TME中基质成分优化免疫治疗策略 CAF为主的基质细胞及新生血管系统促进肿瘤的进展、耐药等。所以如何减弱CAF作用及逆转扭曲的新生血管网等对于克服基质成分引起免疫耐药十分重要。通过靶向CAF表面FAPα特异性抗原的sibrotuzumab在I-Ⅱ期临床研究中显示可维持晚期FAPα阳性肿瘤患者疾病稳定,但单药有效率仍有待考究。此外,在小鼠体内靶向抑制参与基质纤维形成的蛋白酪氨酸激酶2,可以增加效应T细胞的浸润及药物到达,进而增强免疫疗效和延长小鼠生存期。IL-15激活的自然杀伤细胞或CD40的特异性抗体可以降解纤维蛋白并促进免疫细胞浸润,进而增强免疫疗效。再从基质中肿瘤新生血管网的冗杂造成的血供异常、低氧低pH等TME抑制状态角度出发,将抗血管生成药物与免疫治疗联合应用,也已经取得了显著成效。 4.2靶向TME中细胞成分优化免疫治疗策略 Tregs是重要的免疫抑制性细胞,通过靶向耗竭Tregs、抑制Tregs功能或干扰TME中Tregs募集等是有效改善肿瘤免疫疗效的方法。TAMs在TME中也表现出较大异质性和多种抑制性功能,所以针对TAMs的特点阻断其抑制作用也是增强免疫疗效的策略。小鼠模型中,通过基因敲除或小分子抑制剂PF-04136309抑制CCR2以使CCL2-CCR2信号通路失活,减少TAMs转运到肿瘤部位,可以降低肿瘤的生长、转移程度并增强疗效。另外,抑制CSF-1受体的RG7155也可以减少TAMs的聚集,并增加效应T淋巴细胞在TME中的浸润。但是,TAMs和肿瘤细胞的通信涉及多个信号通路,所以单从某一条通路的研究并不能取得长久的获益,仍需要进一步确定TAMs在不同肿瘤发展阶段的组织类型中的亚群,以完善靶向TAMs的策略。此外,由MDSCs等抑制性免疫细胞分泌的吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)是TME中L-色氨酸代谢异常并影响疗效的关键靶点。IDO1抑制剂D-1-甲基色氨酸(D-1MT)联合PD-1、CTLA-4等免疫治疗在小鼠脑瘤中已表现出较好的肿瘤控制率。同时,在临床试验中IDO1抑制剂epacadostat和免疫治疗的联合使用显示出良好疗效及安全性。其他代谢酶的靶向制剂也值得进一步探究。 4.3靶向可溶性因子优化免疫治疗策略 TME中复杂可溶性因子含量水平及功能随着病情不断发生变化,是免疫抑制性TME不可缺少的因素。机体接触肿瘤等抗原后本来处于平衡状态的Th1/Th2细胞出现漂移,伴随体内细胞因子的浓度变化。肿瘤患者常表现为由Th2分泌的IL-4、IL-5、IL-6及IL-10等升高。一项非小细胞肺癌(NSCLC)的临床试验显示晚期患者Th表型更倾向于Th2,同时其IL-4与IL-10浓度要高于早期患者,意味着IL-4与IL-10的浓度可能与肿瘤的进展有关。因此,靶向抑制性因子的研究也在不断增加,一项动物实验显示Bu-Fei Decoction可以通过抑制IL-10等以抑制体内A549和H1975肿瘤的生长。此外,IL2-Fc融合蛋白RO6874281在使用检查点抑制剂进展的头颈癌、恶性黑色素瘤患者显示一定活性。CUE-101是一种新型E7-pHLA-IL2-Fc融合蛋白,可以增加TME中效应T细胞的集合、扩增和激活,以克服免疫抑制状态,增强抗肿瘤疗效。但是可溶性因子具有复杂性及动态变化性,仍需要深入研究以优化免疫疗效。 4.4联合治疗调节TME优化免疫治疗策略 肿瘤患者的免疫治疗与其他放疗、化疗等的联合应用在临床上也逐渐取得效果。阿霉素等化疗药物可以通过免疫原性细胞死亡途径杀死肿瘤细胞,从而激活抗肿瘤免疫应答,与免疫制剂联用可达到增效的目的;吉西他滨、紫杉醇等可以直接作用于免疫效应细胞激活免疫应答;5-氟尿嘧啶等可以干扰免疫抑制性细胞的功能以减少免疫逃逸等。中剂量间歇化疗可能是优选联合方式,值得进一步临床探究。此外,一项紫杉醇偶联D-1MT的研究显示偶联双药可以明显改善TME,增强免疫疗效。此外,放疗与免疫治疗的联合可以激发全身性免疫应答以克服免疫耐药。早期研究就显示放射线与ipilimumab联合可获得良好结果,并在机制上揭示了放疗对免疫激活的生物学证据。并有病例报道显示ipilimumab联合放疗可以使之前单纯接受CTLA-4失败的NSCLC患者获益。PACIFIC研究亦显示曾接受胸腔放疗及化疗的患者在接受PD-L1抑制剂durvalumab时,较对照组取得了明显无进展生存获益(HR0.52;95%CI:0.42~0.65,P<0.001);尤其在放疗后14天之内接受durvalumab的患者免疫治疗获益更为明显。机制研究认为放疗主要通过促进原位肿瘤抗原表达增加及新抗原的产生、增强T细胞免疫应答及产生远隔效应以激活机体的抗肿瘤免疫反应。此外,贝伐珠单抗等抗血管生成药物的联合应用也逐渐被重视,一项贝伐珠单抗与atezolizumab、紫杉醇及卡铂联合治疗NSCLC研究获得了良好疗效及安全性。靶向治疗与免疫治疗的联合也一直在探究,一项研究总结了13 349份包含现有药物靶向突变位点的基因组图谱,显示8.9%可以从联合治疗中获益,但应注意联合治疗的不良反应。总体看来,联合治疗目的主要是在减小肿瘤负荷的同时增加TME中的抗原暴露和免疫效应细胞的分布等,转变免疫抑制性微环境表征以增强免疫应答,从而提高免疫疗效。 小结与展望 TME的抑制性变化及异质性是促进肿瘤进展及影响免疫疗效的重要因素。目前已开始针对TME中不同成分等进行干预,将抑制性促瘤的TME转为抑瘤型的TME,进而优化免疫疗效。但是肿瘤免疫抑制微环境是一个受多种免疫抑制信号共同调节并不断动态变化的复杂网络,所以单纯靶向某条免疫抑制信号并不能达到长久的疗效。筛选针对不同免疫治疗敏感的标志物、设计多元联合靶向的免疫治疗策略及探究新的免疫治疗靶点势必是未来需不断探究的方向。因此,继续探究TME对免疫应答的作用机制网络,探究联合治疗的新策略,对优化免疫治疗疗效有重要意义。  

半夏
溶瘤病毒、肿瘤疫苗...火力全开剑指晚期肝癌!

溶瘤病毒、肿瘤疫苗…火力全开剑指晚期肝癌!

近年来,针对肿瘤患者的治疗突飞猛进。随着医疗技术的不断进步,科学家们也在努力探寻更有效的治疗方式。除了各种细胞疗法外,肿瘤疫苗也是近年研究的热点之一,其原理将肿瘤抗原以多种形式如:肿瘤细胞、肿瘤相关蛋白或多肽、表达肿瘤抗原的基因等,导入患者体内,克服肿瘤引起的免疫抑制状态,增强免疫原性,激活患者自身的免疫系统,诱导机体细胞免疫和体液免疫应答,从而达到控制或清除肿瘤的目的。除此之外,“以毒攻毒”的溶瘤病毒也引起了专家的关注。今天我们就来看看这两款抗癌黑科技在肝癌领域的应用! 肿瘤疫苗: 瞄准GPC3,I/II期研究数据可期 常见癌症抗原(CCAs)通常可分为三类:肿瘤相关抗原(TAAs)、肿瘤基因突变产生的抗原和病毒来源的抗原。在生理条件下,GPC3通过硫酸肝素链与生长因子结合,调节细胞分裂和生长调节。此外,GPC3在黑色素瘤、卵巢透明细胞癌、肺鳞癌、肝母细胞瘤、肾母细胞瘤、卵黄囊瘤、肝细胞癌中均有高表达。重要的是,高水平的GPC3表达与HCC的不良预后相关。 此前,研究人员报道了GPC3多肽疫苗对晚期儿童实体瘤(包括恶性肝母细胞瘤)的I期临床试验的重要观察结果。在该临床试验中,18例患者中有7例表现为GPC3一致表达的肝母细胞瘤。在该队列中,2例患者未进行评估,其余5例患者表现完全缓解(CR),且6年以上未复发。肝母细胞瘤患者的PFS和OS较其他儿童实体瘤患者更长。这些临床试验证明,以GPC3为靶点的肽疫苗是预防复发的适当疗法,并有助于进一步了解疫苗的作用机制。 目前,针对肝癌疫苗已经进行了几项临床试验。33名晚期HCC患者被纳入一项I期试验,研究肽疫苗的安全性和免疫原性反应。应用多肽疫苗治疗33例晚期肝癌患者,第1、15、29天皮下注射多肽GPC3瘤苗递增剂量依次为0.3、1.0、3.0 mg,结果证实GPC3多肽疫苗具有良好的安全性和耐受性。 接受GPC3多肽疫苗治疗的肝癌患者中位生存期为9.0个月。根据实体瘤的疗效评价标准,4例患者获得完全缓解、1例部分缓解、19例病情稳定在2个月内。获得部分缓解患者锁骨上淋巴结转移病灶和肝内2个病灶明显缩小,并且胸骨转移病灶在第3次疫苗注射后1个月出现液化坏死。这些患者均诱导GPC3特异性CTL反应,应用酶联免疫斑点技术法观察疫苗注射后CTL频数变化,发现CTL频数≥50(n=15),中位生存时间12.2个月,CTL频数<50(n=18),中位生存时间8.5个月(P = 0.033)。可见GPC3特异性CTL频数越多,中位生存时间越长并且总生存期也越长,特异性CTL频数可以作为GPC3多肽疫苗治疗后肝癌患者总生存期的预测指标。 射频消融术可增强针对HCC相关抗原或GPC3的特异性T细胞,基于此进行了单臂II期研究,41例患者在射频消融术后接受GPC3肽疫苗作为辅助治疗。研究结果显示,在GPC3阳性HCC患者中,接受手术并接种疫苗的患者比仅接受手术的患者有更长的无复发生存率。 可以看出,肿瘤疫苗在肝癌领域的应用已经取得一定疗效,未来期待其能够在除GPC3以外的抗原中也有突破。 溶瘤病毒亮相顶级盛会, 晚期肝癌也可“以毒攻毒” 早在20世纪早期,研究人员就发现,感染病毒的肿瘤患者病情居然得到缓解甚至痊愈,这引起了他们的好奇,随后经过了相关研究和探索,便诞生了“溶瘤病毒”的概念。溶瘤病毒是一类天然的或经过基因工程改造的能针对性地杀伤肿瘤细胞的病毒。在今年的ESMO会议上,就公布了溶瘤病毒治疗晚期肝癌的疗效。 OBP-301是一种新的、人类端粒酶逆转录酶基因(hTERT)启动子调控的复制能力腺病毒。它的复制、溶瘤和传播仅限于表达hTERT启动子的细胞,而hTERT启动子在包括肝癌在内的各种人类癌症中都有高表达。研究人员评估了肿瘤内注射OBP-301治疗晚期肝细胞癌(HCC)的安全性和有效性。 对20例标准治疗后进展的晚期HCC患者进行了开放标签、I期剂量递增试验(3+3设计)。在超声引导下,在原发肿瘤处注射OBP-301。1×10^10病毒颗粒(VP)、1×10^11 VP、1×10^12 VP、3×10^12 VP分别为单剂量队列(队列1-4)。2×10^12 VP ×3次,每2周多次给药(队列5)。队列1-4中各有3名受试者接受单次递增剂量的OBP-301,队列5中有8名受试者,其中6名受试者按计划接受所有剂量。 研究结果显示,OBP-301单剂量和多剂量耐受性良好,最大耐受剂量(MTD)为> 6×10^12 VP/受试者。队列4-5患者与OBP-301相关的紧急治疗不良事件(TEAEs)发生率高于队列1-3。与OBP-301相关的TEAE报道最多的是流感样疾病(30.0%),其次是发热(15.0%)、疲劳、血小板计数下降、腹胀和贫血(各10.0%)。在7名(39%)病情稳定(SD)和11名(61%)病情进展(PD)的受试者中观察到总体肝内mRECIST反应。14名SD患者(78%)和4名PD患者(22%)的靶反应最佳。多次注射OBP-301在晚期HCC中耐受性良好。 上述两款治疗手段在肝癌中的研究目前都处于初期阶段,确切的疗效数据还需要更进一步的研究来证实。随着科学技术的不断发展,以及对肿瘤领域更深入的研究,相信未来对于肿瘤治疗会涌现出越来越多的黑科技,造福更多患者! 参考文献: Peptide-Based Vaccines for Hepatocellular Carcinoma: A Review of Recent Advances Dose-escalation trial of OBP-301, novel telomerase-specific oncolytic virus in advanced hepatocellular carcinoma  

半夏
速读社丨豪森拿下国内前列腺癌首仿 NICE拒绝强生骨髓瘤药物Darzalex

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政策简报 深化“证照分离”改革进一步激发市场主体发展活力实施方案发布 30日,NMPA印发《国家药品监督管理局贯彻落实国务院深化“证照分离”改革进一步激发市场主体发展活力的实施方案》的通知。按照《通知》要求,药品监管领域共有6项涉企经营许可事项纳入《中央层面设定的涉企经营许可事项改革清单(2021年自由贸易试验区版)》,在自由贸易试验区范围内加大改革试点力度,直接取消审批3项,审批改为备案2项,实行告知承诺1项。(NMPA) 国家医保局印发药品和医用耗材集中采购公共服务事项清单 30日,根据国务院办公厅《关于建立政务服务“好差评”制度提高政务服务水平的意见》(国办发〔2019〕51号),按照《国家医疗保障局医保政务服务“好差评”制度建设工作方案》和《国家医疗保障局深化“放管服”改革转变政府职能工作机制》要求,国家医保局印发药品和医用耗材集中采购公共服务事项清单的通知。(国家医保局) 公立医院薪酬制度改革指导意见出炉 27日,国家卫健委发布《关于深化公立医院薪酬制度改革的指导意见》,标志着公立医院薪酬制度改革大幕正式开启。《指导意见》要求各地要拓宽深化公立医院薪酬制度改革经费渠道:一是向改革要红利,二是政府要给投入,三是医院要节省。其中明确提出,对因规范开展药品集中采购和使用而减少医保基金支出的医院,当年度医保总额预算额度不做调减。(国家卫健委) 广东省药监局简化注册审批政策发布 27日,广东省药监局发布《关于简化在港澳已上市传统外用中成药注册审批的公告》。《公告》共十五条,主要明确了政策适用范围、基本要求、港澳外用中成药注册事项的具体简化内容和补充要求,以及企业相关责任等。(广东省药监局) 产经观察 上海医药半年报:上半年净利润35.68亿元 同比增长46% 30日,上海医药发布2021年半年度报告,实现营业收入1052.37亿元,同比增长20.73%;归属于上市公司股东的净利润35.68亿元,同比增长46.05%。(企业公告) 君实生物半年报:营业收入21.14亿元 同比增长267.77% 30日,君实生物发布半年报,本报告期内实现营业收入21.14亿元,去年同期5.75亿元,同比增长267.77%;归属于上市公司股东的净利润为0.09亿元,去年同期-6亿元;归属于上市公司股东的扣非净利润为-1.13亿元,去年同期-6.06亿元。(企业公告) 和其瑞医药任命Dr. Henri Doods为首席执行官 近日,和其瑞医药宣布任命原总裁及临床研发负责人Dr. Henri Nico Doods 为公司首席执行官,Dr. Henri Nico Doods在加入和其瑞医药之前曾担任勃林格殷格翰高级副总裁和勃林格殷格翰Research Beyond Border-RBB全球负责人。(新浪医药新闻)   百奥赛图赴港IPO 近日,根据港交所公示,百奥赛图已递交上市申请。目前百奥赛图建立了含12个研发产品的研发管线,其中4个抗体分子进入临床阶段,6个产品处于临床前阶段,并对外授权/合作2个抗体分子。(港交所) 药闻医讯 NICE拒绝强生骨髓瘤药物Darzalex 近日,NICE发布一份指南草案,不推荐在国家医疗服务系统中使用Darzalex-VTd方案一线治疗符合自体干细胞移植条件的多发性骨髓瘤成人患者。Darzalex-VTd是由强生骨髓瘤药物Darzalex与武田蛋白酶体抑制剂Velcade、免疫调节剂沙利度胺、皮质类固醇地塞米松组成的四药方案。(新浪医药新闻) 给溶瘤病毒装上“新武器” 治疗胰腺癌获积极结果 日前,TILT Biotherapeutics宣布,使用该公司溶瘤病毒免疫疗法平台开发的表达IL-2变体的溶瘤病毒TILT-452,在临床前实验中获得积极结果。在胰腺癌仓鼠模型中,TILT-452显著缩小肿瘤体积并延长动物生存时间,同时组织学研究显示TILT-452能够改变肿瘤微环境。(药明康德)   拜耳“first-in-class”疗法3期临床结果发布 日前,拜耳宣布,该公司“first-in-class”疗法Kerendia,在伴有慢性肾病的2型糖尿病患者中进行的3期临床试验FIGARO-DKD中达到主要终点,将患者的心血管事件复合终点的风险降低13%。(药明康德) Agenus抗PD-1单抗治疗难治性宫颈癌2期结果积极 近日,Agenus宣布,其抗PD-1单克隆抗体巴替利单抗,单药治疗复发/转移性宫颈癌的2期临床试验结果在线发表在国际同行评审期刊Gynecologic Oncology上。(药明康德) 百时美施贵宝PD-1抑制剂在中国获批新适应症 30日,NMPA官网显示,百时美施贵宝PD-1抑制剂纳武利尤单抗注射液获得药品批准文号。据行业消息推测,本次获批适应症为晚期或性转移胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌的一线治疗。(NMPA) 小野/武田“免疫+靶向”方案在日本获批 近日,小野制药与武田制药联合宣布,日本监管机构已批准抗PD-1疗法Opdivo联合靶向抗癌药Cabometyx,一线治疗不可切除性或转移性肾细胞癌成人患者。(生物谷) 日本批准默沙东Keytruda治疗乳腺癌和结直肠癌 日前,默沙东重磅肿瘤药物Keytruda在日本又获得了2项监管胜利分别为乳腺癌和结直肠癌,该疗法目前在日本获得批准的适应症已达到了9种肿瘤类型。(新浪医药新闻) 誉衡药业/药明生物PD-1获批上市 30日,NMPA官网显示,誉衡药业/药明生物联合开发的抗PD-1全人创新抗体药物赛帕利单抗获批上市,用于治疗二线以上复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者,这是第6款获得批准的国产PD-1单抗。(NMPA) 豪森药业恩扎卢胺软胶囊获批上市 30日,NMPA官网显示,豪森药业恩扎卢胺软胶囊获批上市,用于治疗晚期去势抵抗前列腺癌,成为前列腺癌首仿新药。(NMPA) […]

半夏
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能让PD-1疗效翻倍的“黄金搭档”

能让PD-1疗效翻倍的“黄金搭档”

​PD-1抑制剂单药使用,在绝大多数晚期实体瘤中,除非精选人群(比如专门挑PD-L1阳性、TMB高、MSI阳性……),有效率只有15%-30%。 为了尽可能在最广大的病友群中,提高治疗的有效率,联合治疗一直是研究热点。 截至目前,PD-1抑制剂联合化疗,联合放疗,联合抗血管生成药物(如贝伐、阿昔替尼、仑伐替尼等),联合CTLA-4抗体伊匹木单抗Y药,都已经有成功的先例,在国内外也已经陆陆续续上市。比如: ● PD-1抗体K药联合化疗,已经成为绝大多数晚期非小细胞肺癌的首选治疗方案之一,在国内、国外都已经上市,写入指南,大规模推广; ● 相比于单药PD-1抑制剂,联合化疗以后,有效率可以从20%左右翻倍到40%-50%,生存期也明显延长,5年生存率也明显提高,堪称抗癌典范。 那么,除了上述这些已经路人皆知的联合方案,近期又涌现出哪些潜在的PD-1抑制剂的黄金搭档呢?今天,咚咚给大家做一个简单的分享。 1 抗体偶联药物EV联合K药,有效率超70% 最近几个月,是抗体偶联药物大出风头的时候,好几个神药级的抗体偶联药物接连上市,其中就包括Enfortumab Vedotin、DS-8201、IMMU-132等,具体可以复习/预习咚咚之前发的科普文章: ● 给化疗装上“眼睛”:抗体藕联抗癌药,精准治疗带来疗效革命 ● 颠覆传统, 化疗药也能精准锁定癌细胞? “靶向+化疗”结合, 全新抗癌药DS-8201刷屏了! ● PD-1治疗无效?抗癌新药EV解决免疫治疗难题,控制率达78% 上面的老文章里已经提到Enfortumab Vedotin用于PD-1抗体治疗失败的晚期膀胱癌等尿路上皮癌患者,有效率可以达到44%,控制率达到78%。 那么,如果让PD-1抗体和这个Enfortumab Vedotin强强联合呢,会不会效果更好? 的确是这样的,2020年2月,美国FDA授予PD-1抗体K药联合Enfortumab Vedotin这个组合疗法“突破性疗法“资格,依据是一个45人参与的I/II期临床试验的结果。 晚期不耐受铂类化疗的初治的尿路上皮癌患者,接受K药+Enfortumab Vedotin治疗: 15.6%的患者肿瘤完全消失、总计有73%的患者肿瘤明显缩小,还有22%的患者肿瘤保持稳定,疾病控制率高达95%。 中位随访1年左右,55%的患者疗效一直保持,84%的患者疗效保持时间已经超过半年,54%的患者疗效保持时间已经突破1年,中位无疾病进展生存时间为12.3个月,中位总生存时间远未达到。 目前上述组合方案,正在开展III期临床试验。 2 溶瘤病毒T-VEC:联合K药治疗软组织肉瘤,有效率提高数倍 T-VEC是一款基因改造后的溶瘤病毒,率先在恶性黑色素瘤中上市。 在恶性黑色瘤中,T-VEC联合PD-1抗体,小规模临床试验提示,可以达到60%的完全缓解率——注意,不是有效率,是可以让60%左右的全身到处转移的晚期病人,实现肿瘤完全消失。(因此,T-VEC和PD-1抗体的搭配,一直在其他实体瘤中做尝试) 近期,研究者就选中了非常难治的软组织肉瘤作为突破口。因为,除了极少数亚型(腺泡状软组织肉瘤、未分化多形性肉瘤、去分化脂肪肉瘤等)外,单药PD-1抑制剂用于软组织肉瘤的有效率基本在5%-10%之间,也就是100个人尝试,只有个位数患者碰巧起效的。 单药治疗效果这么差,联合治疗稍微提高一点就容易脱颖而出,因此成为组合疗法拿来联手的优先选择之一。 日前,II期临床试验数据正式公布:20名患者接受治疗(平滑肌肉瘤5人、血管肉瘤3人、未分化多形性肉瘤2人、未分化肉瘤3人,还有其他稀奇古怪的7种亚型,每种1人),中位年龄是63.5岁,都是其他治疗失败的难治性晚期肉瘤患者,甚至包括5名患者已经接受过O药或者O药联合Y药治疗。 接受PD-1抗体K药联合T-VEC治疗后结果显示: 客观有效率达到了35%(相比单药的5%-10%,提高了数倍),疾病控制率70%,疗效维持的中位时间为56周。 这样一个结果,相比于历史记录还是有不少的进步的。因此,该组合方案目前也正在推动进一步扩大样本量,开展更有说服力的临床试验。 3 PI3Kγ抑制剂IPI-549联合O药,获FDA优先评审资格 上面提到的两个药物,都跑去和K药组搭档;O药,这几年自然也没有闲着。 最后也分享一个O药找来的搭档——IPI-549,这是一个小分子靶向药,可以通过清除肿瘤微环境中扯后腿的“骨髓来源的免疫抑制细胞”(MDSC细胞)来促进免疫治疗的疗效——MDSC细胞,从它的中文名就可以猜出来,这是一群从人体骨髓中跑出来,却专门干坏事的家伙。IPI-549通过清除MDSC细胞来配合PD-1抗体,起到双剑合璧的作用。 目前已经公布的小规模数据显示,IPI-549联合O药,对包括膀胱癌、肾上腺皮质癌、三阴性乳腺癌、恶性黑色素瘤等多种实体瘤都有不俗的疗效: 82例PD-1抑制剂单药治疗失败或者预期对PD-1抑制剂单药不敏感的晚期实体瘤患者入组,截至目前已经有15例患者肿瘤明显缩小或稳定。而副作用轻微可控。 参考文献: [1]. https://www.onclive.com/web-exclusives/fda-grants-breakthrough-designation-to-frontline-enfortumab-vedotinpembrolizumab-in-bladder-cancer?p=2 [2]. Objective Response Rate Among […]

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疫情事大, 抗癌同样不可忘: 疫情期间, PD-1抗体五大进展

疫情事大, 抗癌同样不可忘: 疫情期间, PD-1抗体五大进展

在过去的2020年的1月份,国内外肿瘤免疫治疗方面也有不少重大进展

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权威发布:“基因改造”病毒治疗恶性脑瘤,生存期提高5倍!

权威发布:“基因改造”病毒治疗恶性脑瘤,生存期提高5倍!

利用基因工程手段,对脊髓灰质炎病毒进行改造,治疗高危脑瘤,3年生存率高达21%,比传统疗法提高5倍,已获得FDA认可。   虽然看起来像是天方夜谭,但这是真实的。 这种用于癌症治疗的病毒被我们称为溶瘤病毒,简单理解就是给癌症患者注射病毒,杀死肿瘤细胞而不影响正常细胞。 早在2015年,美国FDA批准了首个溶瘤病毒药物-TVEC,用于治疗晚期黑色素瘤,标志着用病毒治疗癌症时代的到来。 最近,溶瘤病毒又添一员虎将。6月26号,在最权威的医学期刊《新英格兰医学杂志》上[1],研究人员公布了一组惊人的临床数据: 61位高危脑胶质瘤患者利用溶瘤病毒(PVSRIPO)进行治疗,三年之后,依然有21%的患者健在;而根据历史数据,传统疗法只能让4%的患者活过三年。 溶瘤病毒疗法将这些高危癌症患者的生存期提高了5倍,这也是脑胶质瘤历史上最大的突破。由于该疗法的优异临床数据,早在2016年,美国FDA就授予它“突破性药物”资格的认定。   被宣判死刑,新疗法让她起死回生   Stephanie Lipscomb是第一位受益于这种新疗法的患者。 2011年,20岁的Stephanie Lipscomb 还在学校读书。头疼去看医生,最后医生诊断为恶性胶质瘤,肿瘤已经和网球一样大,而且告诉她只有几个月可以活了。接下来,她通过手术切除了98%的肿瘤。 正如医生所料,2012年,肿瘤又复发了,她没有好的治疗方法可以选择,就去参加了这个新药的临床试验。 其实,她也是这项新技术的第一位患者。研究人员将病毒注入她的脑部肿瘤后,在接下来的21个月里,她的肿瘤都在持续缩小。到了2014年,核磁的结果显示她的肿瘤细胞已经消失了。 幸运的Stephanie   据了解,Stephanie Lipscomb已经完成了学业,如愿成为了一名护士。不久前,她也与男友迈入了婚姻的殿堂。   基因工程技术带来的抗癌新希望   溶瘤病毒疗法真正揭示其巨大的治癌潜力始于90年代后,人类掌握了基因改造技术。通过该技术,我们可以人为地对各种病毒做出一些功能上的修改,让它们专门感染并且杀死肿瘤细胞,而不影响正常细胞。 我们今天介绍的这个PVSRIPO是改造的脊髓灰质炎病毒,俗称“小儿麻痹症”。 Matthias Gromeier博士是这项临床试验的负责人,他对这项疗法已经研究了25年。 为了使脊髓灰质炎病毒对人体无害且具备杀癌能力,Matthias博士对脊髓灰质炎病毒做了一个“手术”:先移除病毒的一个关键的基因序列,这样它就不能正常存活;接着,他用感冒病毒的某些序列来修补这个病毒,做一个移花接木,类似《侏罗纪公园》里面用青蛙的基因修补恐龙的基因。 这样就产生了一个带有感冒病毒基因序列的脊髓灰质炎病毒,这个病毒有个特性:只能在表达CD155蛋白的细胞里面复制,而脑胶质瘤高表达CD155,所以,它可以特异地感染并且杀死胶质瘤细胞而不影响正常细胞。 目前,全世界有很多的公司都在研究溶瘤病毒相关的产品,针对多种肿瘤的临床试验大概有60多个,涉及到多种癌症类型,期待这种新型的治疗手段可以给患者带来更多的选择。   参考资料: [1] Desjardins, A., et al., Recurrent Glioblastoma Treated with Recombinant Poliovirus. N Engl J Med, 2018. [2] http://www.cbsnews.com/news/promising-duke-university-polio-brain-cancer-trial-given-breakthrough-status-60-minutes/

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溶瘤病毒能怎样协助免疫疗法?

溶瘤病毒能怎样协助免疫疗法?

溶瘤病毒能与免疫疗法形成更有效的组合疗法,发挥更大的潜力

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溶瘤病毒再发威,全力进攻肝转移

溶瘤病毒再发威,全力进攻肝转移

溶瘤病毒T-VEC已于2015年在美国批准上市,成为治疗手术不可切除的恶性黑色素瘤的一大利器。 T-VEC是经过基因改造的1型单纯性疱疹病毒(HSV-1),科学家们将粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)基因插入到病毒里,从而使溶瘤病毒在肿瘤内溶解肿瘤的同时还能制造GM-CSF去刺激T细胞的局部免疫应答。科学家们还改造了疱疹病毒用于感染人类的有害基因,进而限制了使用T-VEC而得疱疹和脑炎的风险。 目前T-VEC的使用是直接注射到黑色素瘤当中,而3月19日-22日在洛杉矶召开的2018年美国放射介入年会上,加州大学洛杉矶分校的医学团队展示了他们在使用T-VEC直接注射到患者肝转移肿瘤中的安全性报告。 很多病友的理解是,一开始在肺部发现就是肺癌,后面转移到肝部就是肝癌。其实不然,转移的肿瘤病理和生物学活性都和原发肿瘤一致,全身治疗也是以原发肿瘤为主,肝部转移肿瘤局部治疗。   试验设计: 这项I期临床试验的报告来自于14名患者,其中包括乳腺癌肝转移,结直肠癌肝转移,胃食管癌肝转移,黑色素瘤肝转移,非小细胞肺癌肝转移和肾细胞癌肝转移。 溶瘤病毒在超声引导下或CT引导下直接注射进肝脏的转移瘤内。试验是剂量爬坡试验,14名患者接受了起始浓度为1×106 PFU每毫升的病毒,直到注射的病毒量达到4×107 PFU每毫升 或1×108 PFU每毫升(PFU是病毒学中用于表示病毒数量的单位)。患者注射周期为每3周注射一次。注射多少毫升则依据病灶大小来计算。最终试验确定了使用病毒的最大承受浓度为108 PFU每毫升。患者接受的中位注射次数为3次,另有1名患者接受了多达12次的瘤内注射。   试验结果: 14位患者中有4人(28.6%)出现了3/4级治疗相关副作用,这些副作用包括贫血,恶心,谷氨酰基转移酶GGT升高,以及肝转氨酶ALT和AST升高。除此之外并无严重不良反应。 14名患者中有12名患者用来评价剂量限制性毒性。其中只在1人中观察到了剂量限制性毒性:这位患者在接受1次注射后便出现了3级转氨酶AST升高和2级胆红素升高。 因为至今还没有任何研究观察过肝转移患者接受瘤内注射溶瘤病毒的最大承受剂量的情况,所以这项试验对今后使用溶瘤病毒局部治疗晚期肿瘤肝转移至关重要。 研究者们也已经开始准备下一步的II期临床研究,来研究此种治疗方法的有效性。此外T-VEC肝内转移灶瘤内注射的局部治疗手段联合PD-1抗体的全身治疗策略来治疗晚期多种癌症肝转移的临床试验也在计划筹备之中。   参考文献: [1] Talimogene Laherparepvec for the Treatment of Advanced Melanoma. Patrick A. Ott and F. Stephen Hodi. DOI: 10.1158/1078-0432. Clinical Cancer Research, July 2016 [2] Society of Interventional Radiology (SIR) 2018 Annual Scientific Meeting. Abstract […]

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T-VEC+PD-1,黑色素瘤治疗显奇效

T-VEC+PD-1,黑色素瘤治疗显奇效

目前,抗PD-1或PD-L1治疗在转移性黑色素瘤、头颈部肿瘤、肺癌、肾癌、膀胱癌等方面都取得了不错的疗效,为许许多多的癌症病人带来了希望。 但是,在所有的这些适应症中,都仅有部分病人能够取得比较好的治疗效果,为什么会出现这种现象呢?Herbst和Tumeh等人的研究发现,部分病人之所以疗效不佳,很可能是因为这部分病人的肿瘤中本身就缺乏CD8+T淋巴细胞的浸润,即使我们封闭了PD-1或PD-L1,解除了抑制,也不能起到很好的激发细胞免疫的作用。 那么,怎么才能诱导T细胞浸润入肿瘤组织,提高抗PD-1或PD-L1治疗的敏感性呢? 来自加利福尼亚大学的Antoni Ribas等人针对这个问题进行的一项1b期临床研究将在很大程度上为问题的解决提供新的思路和方法。 研究人员将溶肿瘤病毒Talimogene Laherparepvec(T-VEC,一种由单纯疱疹病毒经基因改造后获得的溶肿瘤病毒,可以选择性的攻击肿瘤细胞,2015年10月由FDA批准上市,是首个用于黑色素瘤免疫治疗的溶肿瘤病毒)和Pembrolizumab相结合,对21名黑色素瘤病人进行了治疗,取得了惊人的效果。 首先,对病人进行T-VEC的瘤内注射,第一次以4ml×10^6pfu(病毒单位)每ml的剂量进行,3周后,以完全注射剂量4ml×10^8pfu每ml进行注射,每两周注射一次,同时也按每两周200mg的剂量静脉使用Pembrolizumab。 最终的研究成果是喜人的。 第一,这两种药物的联合治疗并没有增加药物的毒副作用。在21名病人中并没有出现新的或者是剂量限制性毒副作用,最常见的副反应是疲劳(62%)、寒战(48%)和发热(43%),这与单独使用T-VEC或Pembrolizumab的副作用的一致的。 第二,联合治疗使病灶明显减小。在注射了T-VEC的病灶中,有82%缩小了50%以上,而在那些没有进行T-VEC注射的病灶中,非内脏病灶和内脏病灶分别有43%和33%缩小了50%以上。 第三,联合治疗对大部分CD8+T细胞浸润较少的病人有效。在治疗开始之前,研究人员对每名病人的肿瘤组织都进行了活检分析,发现有13名名人的肿瘤组织中CD8+T细胞浸润较少(<1000个细胞/mm^2),根据以往的研究成果,这类病人如果单独使用Pembrolizumab治疗可能效果不会太理想,而在本次联合治疗中,有9名病人取得了较好的疗效。同时研究者们还发现,在5名干扰素γ(能够降低PD-L1的表达)水平较低的患者中,也有3名患者对联合治疗产生了良好的应答。 第四,在潜在的治疗效能方面,研究者们也分析了循环血液中的免疫细胞,发现在仅仅使用T-VEC进行瘤内注射后,血液中的CD8+和CD4+T细胞都有增加,这看似会增加免疫抗癌作用,但是同时发生的变化可不仅限于此,T细胞表面的PD-1受体也会增加,也就意味着肿瘤对免疫细胞的抵抗作用也会增加,此时,Pembrolizumab的使用刚好完美的解决了这个矛盾,这也是为什么联合治疗效果更加的原因。 红色代表T细胞,随着时间的推移,T细胞越来越多 这项发表于顶尖期刊Cell上的研究,必将给单药治疗效果不理想的患者带来新的希望,也必将为肿瘤药物治疗开创一个新的思路和方向。   参考文献: Oncolytic Virotherapy Promotes Intratumoral T Cell Infiltration and Improves Anti-PD-1 Immunotherapy.Cell. 2017 Sep 7;170(6):1109-1119.e10. doi: 10.1016/j.cell.2017.08.027.

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又出现一款溶瘤病毒:生存期明显延长

又出现一款溶瘤病毒:生存期明显延长

  溶瘤病毒,就是一种有“特异功能”的病毒,对正常细胞不会感染或者感染以后危害不大,却可以较好地感染和破坏癌细胞的病毒。 世界上还有这等好事?有的! 目前,国外已经有一个溶瘤病毒上市——T-VEC,这个病毒主要用于恶性黑色素瘤,用法是局部肿瘤内注射。这类病毒不仅可以让注射部位的肿瘤消退,也可以同时激活全身的抗癌免疫反应,让其他没有注射过病毒的病灶也被病人自身的免疫系统所消灭。因此,溶瘤病毒这种抗癌的新方法,也被归类为肿瘤免疫治疗。 T-VEC治疗恶性黑色素瘤,单独使用的有效率在20%-30%左右;联合PD-1抗体,有效率在50%-60%之间,其中有近30%的患者可以实现肿瘤完全消失。受这个病毒上市的正能量带动,目前全世界有几十个治疗不同类型的溶瘤病毒处于积极的研发阶段。 今天,要介绍的病毒,名字叫做GLV-1h68(大名也称为GL-ONC1),这是一个基因改造后的痘病毒。令人毛骨悚然的天花就是痘病毒这个大家族的一个亚型所导致的。当然,这里所采用的痘病毒是另外一种对正常人体危害较小的亚型,同时通过转基因技术改造,变得对人类更加温和。 在动物模型中,GLV-1h68可以用于治疗乳腺癌、胰腺癌、头颈部鳞癌、甲状腺癌、恶性黑色素瘤等多种癌症,安全性良好,疗效显著。因此,科学家发起了一个正式的一期临床试验,首次将该病毒联合同步放化疗用于局部晚期头颈部肿瘤;而且,这个溶瘤病毒有一个非常牛逼的优势:它是和药品一样,静脉注射的,而不是要各种手术、各种扎针,局部肿瘤内注射! ‍ 从2012年5月到2014年12月,一共入组了19名III-IVB期的未经其他治疗的、不可手术的、尚未发生远处转移的局部晚期头颈部鳞癌患者,接受不同浓度的溶瘤病毒联合同步放化疗治疗。同步放化疗用的是标准方案,化疗用的是顺铂100mg/m2,3周一次;放疗用的是70Gy,35次。而溶瘤病毒的剂量从3*108pfu一直上升到3*109pfu,注射的频率从每个疗程(3周)用2次,过渡到每个疗程用3次(D3、D8、D15)。 这个病毒注射有关的副作用主要是寒战、发热、乏力、低血压、恶心、呕吐以及水痘一样的皮疹,大概就是下图这个样子: 科学家从这些皮疹里、肿瘤组织里,都找到了相应的病毒,证实在绝大多数病人里病毒的确感染了肿瘤组织;在一小部分病人里,病毒也感染了皮肤。但在所有患者的血液、尿液、口腔上皮刷片里,并没有发现病毒,也就是对绝大多数其他组织,这个病毒是安全的。 治疗效果如何呢?平均随访了30个月,有7位患者出现了治疗失败,7位患者死亡。7位死亡的患者,5位死于疾病进展,1位患者是合并有肠癌从而死于肠癌,1位患者死于非肿瘤相关的其他原因(和病毒治疗无关,具体原因,论文并未披露)。30位病友,接受治疗4个月后,有18位病友完成了PET-CT评估:11位病友病灶完全消失,4位患者部分缓解。 患者的生存期数据:1年无疾病进展生存率是74.4%,2年无疾病进展生存率是64.1%;1年总生存率是84.6%,2年总生存率是69.2%。 既往的多项大型二期、三期临床试验单独用同步放化疗治疗局部晚期头颈部鳞癌,2年的无疾病进展生存期大约在50%-60%。相比于而言,这次公布的三药联合方案,要比历史记录高了5%-10%左右。当然,并不是头对头随机对照,未必有说服力。 鉴于该新型溶瘤病毒副作用较轻微且可控,而又显示出了初步的疗效。目前更大规模的临床试验,正在招募中。   参考文献: [1]Phase I Trial of Intravenous Oncolytic Vaccinia Virus (GL-ONC1) with Cisplatin and Radiotherapy in Patients with Locoregionally Advanced Head and Neck Carcinoma. Clin Cancer Res. 2017 Oct 1;23(19):5696-5702 [2]Panitumumab plus radiotherapy versus chemoradiotherapy in patients with unresected, locally […]

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PD-1联合溶瘤病毒有效率62%,然后呢?

PD-1联合溶瘤病毒有效率62%,然后呢?

  最近,不少癌友的朋友圈和微信群都被一个震撼性的消息刷屏: 日前,国际顶尖学术杂志《cell》(这个杂志绝对是所有搞生物医药研究的科学家,公认的最严谨和最具有公信力的学术杂志)发表了: ‍PD-1抗体K药(静脉注射),联合溶瘤病毒T-VEC(瘤内注射)治疗局部晚期和复发难治的恶性黑色素瘤的Ib期临床试验结果——疗效惊人,有效率62%,其中33%(如果算上未确认的病友,一共是38%)的病友肿瘤完全消失,而副作用不大。 这样一个消息,的确是轰动性的。但是,萝卜医生希望各位病友懂的更多,因此今天给大家再讲一讲这个临床试验,以及从这个临床试验中获得的宝贵经验。 ‍PD-1抗体:pembrolizumab(K药)治疗局部晚期或晚期恶性黑色素瘤的有效率大约是30%-40%;其中,对PD-L1阳性、对肿瘤组织中有较多免疫细胞尤其是淋巴细胞浸润的热肿瘤,有效率更高。这是基本常识了。 T-VEC:是目前欧美国家上市的第一个溶瘤病毒,在若干表浅或者较为方便的病灶内注射,可以激活全身的抗癌免疫反应,从而诱导全身的病灶(包括注射过药品和没有注射过药品的病灶)消退,有效率大约也在20%-30%。T-VEC是一个疱疹病毒,通过基因改造的方式加入了一个刺激免疫细胞,尤其是天然免疫免疫增殖和活化的重要细胞因子,GM-CSF。因此,从理论上讲,T-VEC瘤内注射以后,一部分癌细胞凋亡,释放了抗原,而天然免疫细胞又被激活,可以很好地完成抗原呈递,从而接力传导到适应性免疫反应中,激活更多的T细胞、B细胞等抗癌斗士,从而把一部分原来是冷肿瘤的病人,改造了热肿瘤;为后续PD-1抗体等免疫检查点抑制剂,发挥疗效创造良好的条件。 上述设想和背景,是读懂这个震撼新闻的“预习资料”。正是基于这样的理念,这个临床试验是这样设计的: 第1周先注射低剂量的溶瘤疫苗,同时留取基线的穿刺活检标本; 第4周注射第一次大剂量的溶瘤疫苗; 第6周开始,以后每隔2周注射一次大剂量溶瘤疫苗和K药(剂量是200mg),同时在第6周留取第二份穿刺活检标本; 在第30周,留取第三份穿刺活检标本。 这个临床试验一共入组了21名患者,疗效数据开头就说过了:完全缓解率33%,有效率62%,疾病控制率76%,而且疗效持续的时间非常持久。从下图可以看到,起效的病人中,在该论文发表的时候,大部分人疗效一直维持: 不仅如此,更重要的是。这一次,因为在注射溶瘤病毒前、注射溶瘤病毒又没有注射PD-1时、同时注射了溶瘤病毒和PD-1后,这三个时期,分别留取足够多的活检标本;经过详细的免疫学分析,我们第一次在病人标本里,实实在在地看到了——溶瘤病毒让一部分冷肿瘤变成了热肿瘤,也就是让一部分原来没有免疫细胞浸润的肿瘤,变成了有免疫细胞浸润的肿瘤;从而提到了PD-1抗体的有效率。 下图就是3个典型的病人,在三个不同时间段的活检标本中,肿瘤组织里的免疫细胞。图中红色的点点就代表免疫细胞,红色越密、越多,代表肿瘤组织中免疫细胞越多,越对免疫治疗有效。 单独使用PD-1抗体的有效率大约是30%-40%,这一次联合治疗有效率提高到了60%-70%,尽管是小规模数据,但是依然鼓舞人心。 而且,更为重要的是,一部分一开始没有免疫细胞浸润、PD-L1阴性的肿瘤,在接受了溶瘤病毒处理后,变成了有免疫细胞浸润、PD-L1阳性的肿瘤,而且的确也证明了这个联合疗法有很好的疗效。 ‍ 让我们共同祝愿,正在招募病人的三期临床试验(PD-1抗体联合T-VEC VS PD-1抗体联合安慰剂),取得成功! 参考文献: [1]Oncolytic Virotherapy Promotes Intratumoral T Cell Infiltration and Improves Anti-PD-1 Immunotherapy. Cell 170, 1109–1119 [2]Sharma, P., and Allison, J.P. (2015). The future of immune checkpoint therapy. Science 348, 56–61.

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溶瘤病毒联合PD-1,如虎添翼?

溶瘤病毒联合PD-1,如虎添翼?

PD-1抗体针对大部分实体瘤的有效率只有20%-40%,那如何提高有效率呢?联合其它治疗是一个选择。 PD-1单药不行我们就找小伙伴帮它一起抗击小癌。目前,有几百个以PD-1位基础的临床试验正在全球轰轰烈烈的进行,不过真的不好预测表到底能找到几个真正有用的,我们只能等数据。BTW,我们公众号也在找小伙伴陪咚友一起抗癌,尤其是对肿瘤免疫和靶向治疗感兴趣的各路豪杰,欢迎留言,菠菜会联系你们。 关于PD-1联合治疗,上周我们发表过一篇文章提醒大家要注意安全,不是啥药都可以联合的,具体请点击查看。 今天菠菜来给大家介绍一下溶瘤病毒联合PD-1抗体或者CTLA-4 抗体的进展。 溶瘤病毒是个啥?它就是一种可以特异的在感染肿瘤细胞并且裂解它们的病毒药物。目前FDA已经批准了安进公司的溶瘤病毒产品T-Vec,针对的是首次手术后复发的黑色素瘤患者。 从作用机理上讲,溶瘤病毒裂解肿瘤细胞会释放抗原,进而激发免疫反应。这时候如果联合PD-1或者CTLA-4抗体这类可以增强免疫反应的药物或许更能让患者受益。基于这种原理,科学家们开始探索这两种神奇药物的联合使用。 最新的JCO杂志公布了CTLA-4抗体Yervoy(易匹单抗)联合溶瘤病毒T-Vec的一期临床数据。 1、T-Vec联合Yervoy-有效率50% 这是一个一期临床试验,招募了19名3B-4期的恶黑患者,同时使用T-Vec和CTLA-4抗体Yervoy[1]。在可评估的18名患者中:9位患者肿瘤缩小至少30%,包括4位患者肿瘤完全消失;4位患者肿瘤稳定不进展。所以,疾病控制率是72%,已经是很不错的效果了。 Yervoy单药的有效率只有10%-20%,而T-vec单药的有效率也只有26%,二者联合有效率可以提高到50%。不过这是小临床数据,目前已经有Yervoy联合T-Vec的二期临床(NCT01740297),感兴趣的患者可以查询相关资料。 安全性方面:3-4期副作用的比例是26.3%,总体来说可控。 以下是有效率的具体数据: 那么,PD-1抗体联合T-Vec会咋样呢? 2、T-Vec联合PD-1抗体Keytruda-有效率57% 今年的ASCO公布了T-Vec联合PD-1抗体Keytruda的一期临床数据:招募21名3B或者4期的恶黑患者,要求患者有可以进行T-Vec瘤内注射的病灶,没有接受过系统治疗,不能有脑转移,具体如下: 有效率:经过半年的随访,客观反反应率是57%(未确认),肿瘤完全消失的比例是24%(未确认)。 安全性:发生3-4级副作用的比例是33%,常见的副作用是疲劳、发烧和寒颤,总体可控。 PD-1联合治疗治疗任重而道远,期待更多的数据。期待着各大药厂花重金能找出几个真正有利于患者的联合方案,惠及患者。药厂不差钱,但患者的生命只有一次。 参考文献: 1.Puzanov, I., et al., Talimogene Laherparepvec in Combination With Ipilimumab in Previously Untreated, Unresectable Stage IIIB-IV Melanoma. J Clin Oncol, 2016. 34(22): p. 2619-26. 2.http://meetinglibrary.asco.org/content/166223-176 .

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