AACR：PARP抑制剂为胰腺癌带来新突破

在刚刚进行的第110届美国癌症研究协会（AACR）年会上，Clovis Oncology公司公布了PARP抑制剂Rubraca用于含铂方案诱导后一线维持治疗的中期分析数据。

 

初步结果非常令人鼓舞，表明存在BRCA1/2突变的晚期胰腺癌患者在接受含铂方案诱导治疗后，采用Rubraca维持治疗具有极好的耐受性和疾病控制率。

 

胰腺癌 是全球第12大最常见癌症类型，仅2018年就有46.6万新发病例。携带胚系BRCA突变的晚期胰腺癌占全球所有病例的6-8%。胰腺癌是癌症死亡的第四大原因，在最常见癌症中的生存率最差，确诊后的5年生存率不足7%，因此被称为“癌中之王”。胰腺癌的早期诊断很困难，患者通常无症状，直至病情发展至晚期时才出现症状，80%的患者诊断时已处于晚期。

 

Rubraca 是一种口服、小分子PARP抑制剂，在美国和欧盟，它已被批准用于多种肿瘤适应症，包括复发性卵巢上皮、输卵管或原发性腹膜癌。

 

PARP抑制剂与BRCA突变两者的关系，就像一对孪生兄弟，密不可分！

 

6年前，美国著名影星安吉丽娜•朱莉通过基因检测确定了自己有高度患癌的风险，医生估测她的乳腺癌和卵巢癌发病风险分别为87%和50%。

 

在听从了医生的建议后，她决定“先发制人”，先后切除了双侧乳腺、卵巢和输卵管，并因此躲避了癌症。为什么医生能够准确估测出朱莉的患癌几率？正是因为她被检测出了遗传缺陷基因BRCA1突变。而这件事也曾轰动一时，引发了“朱莉效应”，让BRCA基因声名鹊起。

 

PARP的学名叫做聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，它和BRCA是细胞内负责修复DNA突变的两类主要蛋白，是守护我们细胞健康的“左右护法”。顾名思义，PARP抑制剂的作用是抑制PARP蛋白的功能。

 

复杂的机制咱们不去细说了，只要知道两点：

 

第一，PARP抑制剂对于BRCA突变的癌细胞有明显抑制作用，能杀死携带这两个突变的癌细胞。

 

第二，除了BRCA突变，PARP抑制剂还能对付一些其它致癌蛋白，比如HR通路，人家可不是吃素的。

 

Rubraca作为一种PARP抑制剂，能抑制癌细胞体内的PARP蛋白，让DNA已经难以修复的癌细胞积重难返，最终走向死亡的结局，即所谓“合成致死”作用。这种作用机理使得该药优先杀死肿瘤细胞，对多种存在DNA修复缺陷的肿瘤类型具有治疗潜力，包括卵巢癌、转移性去势抵抗性前列腺癌、膀胱癌。

 

此次公布的研究是一项正在进行的II期临床研究，目的是评估Rubraca单药（600mg，每日2次）用于携带BRCA1/2突变的晚期胰腺癌中一线维持治疗的疗效和安全性。

 

该研究共计划入组42例患者，患者使用Rubraca单药维持治疗前须接受至少4个月的含铂化疗后病情稳定。研究的主要终点是无进展生存期（PFS）。

 

该研究计划入组42例患者，目前已入组30例。至数据截止日，12人仍在接受治疗，一起来看具体数据：

 

1

生存数据

 

Rubraca治疗的中位PFS为9.1个月（图1），6个月的PFS率约为70％，中位OS尚未达到，意味着截止数据日，超过一半的患者还活着（图2）。

 

图1  Rubraca用于一线维持治疗的PFS曲线

 

 

图2  Rubraca用于一线维持治疗的OS曲线

 

2

总有效率和疾病控制率

 

Rubraca治疗后1例患者CR，6例为PR，总体缓解率达36.8%（图3）；17例患者疾病控制，疾病控制率达89.5%（图3～4），且部分患者疾病控制时间非常可观（目前8例超过半年，2例超过1年）（图4）。

 

图3  Rubraca用于一线维持治疗的疗效瀑布图

 

图4  接受Rubraca一线维持治疗患者的治疗结果

 

3

安全性

 

该研究目前未观察到剂量限制性毒性及严重毒副反应出现。常见的轻度毒副反应是消化道症状（恶心：10例；呕吐：3例；腹泻：4例），肝功能异常（ALT升高5例；AST升高3例），味觉障碍8例，贫血2例，乏力6例。

 

从会议公布的初步结果来看，Rubraca用于晚期BRCA突变胰腺癌患者一线维持治疗的疗效和安全性都是令人鼓舞的。疗效方面，该药总有效率为36.8%，中位PFS为9.1个月，6个月的PFS率约为70％，疾病控制率高达89.5%。而常规化疗方案在该人群中使用时6个月PFS率仅为44%。安全性方面，患者最常见症状是消化道反应，没有出现严重不良反应。与常规化疗容易出现的严重胃肠道反应及骨髓抑制相比，大大提高了患者的耐受性和生活质量。

 

虽然这只是该研究的中期分析结果，最终结果仍然令人期待。

 

4

PARP抑制剂

用于胰腺癌的治疗展望

 

今年2月，阿斯利康与合作伙伴默沙东联合宣布，评估Lynparza（奥拉帕利）一线维持单药治疗携带胚系BRCA突变转移性胰腺癌的III期临床研究POLO达到了主要终点。

 

POLO研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期研究，在154例接受一线含铂化疗稳定、并且携带胚系BRCA突变的转移性胰腺癌患者中开展，评估奥拉帕利（300mg，每日2次）相对于安慰剂作为一线维持单药疗法的疗效和安全性。研究的主要终点是无进展生存期（PFS），关键次要终点包括总生存期（OS）、总缓解率、疾病控制率等。

 

结果显示，与安慰剂组相比，奥拉帕利治疗组PFS表现出统计学和临床意义的改善，达到了研究的主要终点。药物的安全性和耐受性与先前的研究大体一致。 该研究结果使奥拉帕利成为首个在III期临床研究中在治疗BRCA突变转移性胰腺癌表现出生存获益的PARP抑制剂。

 

存在BRCA突变的胰腺癌患者一般对含铂化疗敏感，但将化疗作为长期维持方案具有较大的毒副反应。因此，研究者试图通过PARP抑制剂特异性杀伤具有DNA损伤修复缺陷的肿瘤细胞，以降低毒副反应。目前正在进行的PARP抑制剂临床研究有很多（图5），我们期待后续研究结果的报道，相信PARP抑制剂能为存在BRCA突变的晚期胰腺癌患者带来福音。

 

图5  PARP抑制剂用于胰腺癌治疗的临床研究

 

参考资料：

1.Clovis Oncology Announces Interim Results From Rubraca® (Rucaparib) Phase 2 Study In Advanced Pancreatic Cancer And Nonclinical Data In Multiple Solid Tumor Types For Rucaparib And Lucitanib Presented At AACR 2019

2.AACR 2019 – Rubraca trial points to a place for Parps in pancreatic cancer. (https://www.evaluate.com/vantage/articles/events/conferences/aacr-2019-rubraca-trial-points-place-parps-pancreatic-cancer)