当前位置: 首页胰腺癌正文

AACR:PARP抑制剂为胰腺癌带来新突破

作者:小D|2019年04月08日| 浏览:648

在刚刚进行的第110届美国癌症研究协会(AACR)年会上,Clovis Oncology公司公布了PARP抑制剂Rubraca用于含铂方案诱导后一线维持治疗的中期分析数据。

 

初步结果非常令人鼓舞,表明存在BRCA1/2突变的晚期胰腺癌患者在接受含铂方案诱导治疗后,采用Rubraca维持治疗具有极好的耐受性和疾病控制率。

 

胰腺癌 是全球第12大最常见癌症类型,仅2018年就有46.6万新发病例。携带胚系BRCA突变的晚期胰腺癌占全球所有病例的6-8%。胰腺癌是癌症死亡的第四大原因,在最常见癌症中的生存率最差,确诊后的5年生存率不足7%,因此被称为“癌中之王”。胰腺癌的早期诊断很困难,患者通常无症状,直至病情发展至晚期时才出现症状,80%的患者诊断时已处于晚期。

 

Rubraca 是一种口服、小分子PARP抑制剂,在美国和欧盟,它已被批准用于多种肿瘤适应症,包括复发性卵巢上皮、输卵管或原发性腹膜癌。

 

PARP抑制剂与BRCA突变两者的关系,就像一对孪生兄弟,密不可分!

 

6年前,美国著名影星安吉丽娜•朱莉通过基因检测确定了自己有高度患癌的风险,医生估测她的乳腺癌和卵巢癌发病风险分别为87%和50%。

 

在听从了医生的建议后,她决定“先发制人”,先后切除了双侧乳腺、卵巢和输卵管,并因此躲避了癌症。为什么医生能够准确估测出朱莉的患癌几率?正是因为她被检测出了遗传缺陷基因BRCA1突变。而这件事也曾轰动一时,引发了“朱莉效应”,让BRCA基因声名鹊起。

 

PARP的学名叫做聚腺苷二磷酸核糖聚合酶,它和BRCA是细胞内负责修复DNA突变的两类主要蛋白,是守护我们细胞健康的“左右护法”。顾名思义,PARP抑制剂的作用是抑制PARP蛋白的功能。

 

复杂的机制咱们不去细说了,只要知道两点:

 

第一,PARP抑制剂对于BRCA突变的癌细胞有明显抑制作用,能杀死携带这两个突变的癌细胞。

 

第二,除了BRCA突变,PARP抑制剂还能对付一些其它致癌蛋白,比如HR通路,人家可不是吃素的。

 

Rubraca作为一种PARP抑制剂,能抑制癌细胞体内的PARP蛋白,让DNA已经难以修复的癌细胞积重难返,最终走向死亡的结局,即所谓“合成致死”作用。这种作用机理使得该药优先杀死肿瘤细胞,对多种存在DNA修复缺陷的肿瘤类型具有治疗潜力,包括卵巢癌、转移性去势抵抗性前列腺癌、膀胱癌。

 

此次公布的研究是一项正在进行的II期临床研究,目的是评估Rubraca单药(600mg,每日2次)用于携带BRCA1/2突变的晚期胰腺癌中一线维持治疗的疗效和安全性。

 

该研究共计划入组42例患者,患者使用Rubraca单药维持治疗前须接受至少4个月的含铂化疗后病情稳定。研究的主要终点是无进展生存期(PFS)。

 

该研究计划入组42例患者,目前已入组30例。至数据截止日,12人仍在接受治疗,一起来看具体数据:

 

1

生存数据

 

Rubraca治疗的中位PFS为9.1个月(图1),6个月的PFS率约为70%,中位OS尚未达到,意味着截止数据日,超过一半的患者还活着(图2)。

 

图1  Rubraca用于一线维持治疗的PFS曲线

 

 

图2  Rubraca用于一线维持治疗的OS曲线

 

2

总有效率和疾病控制率

 

Rubraca治疗后1例患者CR,6例为PR,总体缓解率达36.8%(图3);17例患者疾病控制,疾病控制率达89.5%(图3~4),且部分患者疾病控制时间非常可观(目前8例超过半年,2例超过1年)(图4)。

 

图3  Rubraca用于一线维持治疗的疗效瀑布图

 

图4  接受Rubraca一线维持治疗患者的治疗结果

 

3

安全性

 

该研究目前未观察到剂量限制性毒性及严重毒副反应出现。常见的轻度毒副反应是消化道症状(恶心:10例;呕吐:3例;腹泻:4例),肝功能异常(ALT升高5例;AST升高3例),味觉障碍8例,贫血2例,乏力6例。

 

从会议公布的初步结果来看,Rubraca用于晚期BRCA突变胰腺癌患者一线维持治疗的疗效和安全性都是令人鼓舞的。疗效方面,该药总有效率为36.8%,中位PFS为9.1个月,6个月的PFS率约为70%,疾病控制率高达89.5%。而常规化疗方案在该人群中使用时6个月PFS率仅为44%。安全性方面,患者最常见症状是消化道反应,没有出现严重不良反应。与常规化疗容易出现的严重胃肠道反应及骨髓抑制相比,大大提高了患者的耐受性和生活质量。

 

虽然这只是该研究的中期分析结果,最终结果仍然令人期待。

 

4

PARP抑制剂

用于胰腺癌的治疗展望

 

今年2月,阿斯利康与合作伙伴默沙东联合宣布,评估Lynparza(奥拉帕利)一线维持单药治疗携带胚系BRCA突变转移性胰腺癌的III期临床研究POLO达到了主要终点。

 

POLO研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期研究,在154例接受一线含铂化疗稳定、并且携带胚系BRCA突变的转移性胰腺癌患者中开展,评估奥拉帕利(300mg,每日2次)相对于安慰剂作为一线维持单药疗法的疗效和安全性。研究的主要终点是无进展生存期(PFS),关键次要终点包括总生存期(OS)、总缓解率、疾病控制率等。

 

结果显示,与安慰剂组相比,奥拉帕利治疗组PFS表现出统计学和临床意义的改善,达到了研究的主要终点。药物的安全性和耐受性与先前的研究大体一致。 该研究结果使奥拉帕利成为首个在III期临床研究中在治疗BRCA突变转移性胰腺癌表现出生存获益的PARP抑制剂。

 

存在BRCA突变的胰腺癌患者一般对含铂化疗敏感,但将化疗作为长期维持方案具有较大的毒副反应。因此,研究者试图通过PARP抑制剂特异性杀伤具有DNA损伤修复缺陷的肿瘤细胞,以降低毒副反应。目前正在进行的PARP抑制剂临床研究有很多(图5),我们期待后续研究结果的报道,相信PARP抑制剂能为存在BRCA突变的晚期胰腺癌患者带来福音。

 

图5  PARP抑制剂用于胰腺癌治疗的临床研究

 

参考资料:

1.Clovis Oncology Announces Interim Results From Rubraca® (Rucaparib) Phase 2 Study In Advanced Pancreatic Cancer And Nonclinical Data In Multiple Solid Tumor Types For Rucaparib And Lucitanib Presented At AACR 2019

2.AACR 2019 – Rubraca trial points to a place for Parps in pancreatic cancer. (https://www.evaluate.com/vantage/articles/events/conferences/aacr-2019-rubraca-trial-points-place-parps-pancreatic-cancer)

 

本文仅供医学药学专业人士阅读

本文来源: 癌度 由小D 发表,转载请注明来源!如有侵权请联系删除
关键词:
20%中国人死于吃错饭!《柳叶刀》发布全球吃饭报告
上一篇

20%中国人死于吃错饭!《柳叶刀》发布全球吃饭报告

病友震撼总结丨从卵巢癌说到免疫治疗
下一篇

病友震撼总结丨从卵巢癌说到免疫治疗

阅读相关文章
TOP