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病友震撼总结丨从卵巢癌说到免疫治疗

作者:小D|2019年04月08日| 浏览:6148

各位病友同学大家好,我是患者家属——小白兔也有悲伤,相信很多卵巢癌家属都认识我。

但需要再次要申明的是,我从来没有经过系统的医学教培,唯一的医学背景是家里有个学医的老婆,因此难免存在用辞不够严谨、叙述不够客观等问题,希望大家猛烈抨击,共同提高。

以前咚咚的文章多为医生采写,那么今天,就让我们从患者的角度来全面、系统的讲一讲卵巢癌的全过程诊治以及卵巢癌角度的肿瘤免疫治疗,展现独属于患者家属的风采。

 

1

卵巢癌患者必看!

 

鉴于妇科肿瘤患者和家属的系统性肿瘤知识掌握的比较匮乏,“偏方”“发物”“麦苗汁”是妇科病友们孜孜以求的“老三样”,因此,我觉得有必要首先对各种稀奇古怪、脑洞大开的治疗方式集中科普。

1:偏方

我在学习交流的过程中,曾经接触到各种各样、花样繁多的偏方和食疗,据不完全统计,有麦苗汁、核桃皮、灵芝、孢子粉、杨桃根、虫草、艾灸针灸拔罐、水果蔬菜泥、碱性食物、蝎子蜈蚣、无极限等各类保健品……等等你想得到的或者想不到的各种“治疗”手段,如果逐一列举,我能跟您促膝长谈一整宿。

作为一名癌症患者家属,我对大家的恐惧与希翼有足够的了解,谁不梦想着通过一种简单快捷经济的手段,“另辟蹊径”“出其不意”地战胜癌症呢?特别是“谁谁谁吃了什么治好癌症了”这种别人家的“成功案例”,让人听了就热血沸腾、激情澎湃。可是现实总是残酷的,据我长期观察,以上这些“剑走偏锋”的治疗手段,从来没有一例是对癌症有效的(基数大于1000例)。

换个角度想一想,有些自愈的癌症患者(确实存在一些自愈的情况),他们天天都吃大馒头,难道就能说大馒头治癌症吗?希望大家赶快警醒,不要再沉溺于这些梦想中了,如果以上这些东西真的能治癌症,那么每年耗费千万乃至数亿研制癌症药物的厂商,岂不都是大傻瓜?

尤其是卵巢癌患者中非常流行的小麦苗汁和艾灸,治不病了,反而有些肠胃不好的喝小麦苗汁喝的上吐下泻;有些人照着网上的视频或者书本就给患者胡乱针灸艾灸,结果导致复发或者病情加速进展的(卵巢癌中这样的情况不在少数,也可参考演员徐婷的案例:徐婷之死:一场伪科学的谋杀案)。因此,希望大家吸取经验教训,摒弃这些歪门邪道。

2:中药

实事求是地讲,极少数中医确实能让极少数癌症患者受益。

我家附近就有一个村医,单靠中药真的能让少数被医院“宣布死刑”的各类晚期癌症患者实现长期生存,其中就包括我同事的妻子,她身患卵巢癌、3次复发、严重腹水,居然单靠那位村医的中药(患者拿回家熬制的传统中草药)就带瘤生存了3年,除乏力外,迄今未见临床症状。经我个人数学模型统计,该村医对各类癌症患者总的有效率高达1/10,长期有效率高达1/20,堪称国医圣手,远超北京广安门、上海群力。

但是,从广大病友们的总体实践上来讲,中医的有效率并不高于1%,而与之对应的是,80%的卵巢癌患者对化疗敏感,1%对比80%,相信人人都知道该如何选择。另外,目前的中医良莠不齐,多数情况下吃了中药后病治不了,却先吃成肝肾损伤,耽误正规治疗,因此我个人的看法是,如果非吃中药不可,可以在治疗结束后尝试,但一定要定期检查肝肾功能,如果有肝肾损伤,要果断停服。

再多句嘴,如果中药的月开销大于3000元,其中必有猫腻。

3:吃饭

民以食为天,我们总是绕不过癌症患者的食谱话题。

有一些患者受田间地头、街头巷尾的流言影响,成天研究一些“发物”,比如羊肉是发物、牛肉是发物、鸡蛋是发物、牛奶是发物,甚至吃个鸡鸭也要分个公母,说有什么激素的问题,会刺激癌细胞生长,简直是太荒唐。

癌症患者特别是治疗期间的患者,一定要有充足的营养,只有吃得饱,身体才好,才能扛得住手术和化疗的折腾。至于说吃什么——想吃什么就吃什么,遵守健康饮食的原则就可以。当然,治疗期间吃什么是要听医嘱的,手术后开口大啖,吃了不好消化的东西导致便秘或肠梗阻,也很麻烦。

4:总结

最后,让我们给上述这一段落做一个总结,癌症的治疗应该遵循以下次序:

①西医→②中医→③气功→④食疗→⑤保健品→⑥巫医→⑦跳大神。

切记,千万不要搞乱了顺序。

 

2

医院诊治的常见问题

 

尽管所有的医生都愿意自己的病人获得一个良好的治疗效果,并且一直都在努力付诸于实践,但偶尔也会存在这样或那样的问题,其中不乏一些知名医院。

下面我从危害程度逐一阐述。为了避免争论或纠纷,本节以2017版卵巢癌NCCN指南为参考标准(NCCN指南是癌症治疗的最高准则),如有疑虑,请问责那21家世界级癌症中心及其专家组。

1:腹腔镜手术

卵巢癌与其他癌种不同的是,一方面,即便是晚期患者也应该至少接受一次手术,即便是复发也支持多次手术;另一方面,卵巢癌手术比较复杂,打个形象的比喻,许多患者的病灶就如同在盆腹腔内洒了一把沙子,即便是开腹手术,想要追求无肉眼残留(R0)也是非常困难的,更何况腹腔镜。

另外,腹腔镜手术做淋巴清扫,技术难度高,手术难度大,很多医院在给患者做腹腔镜手术的往往不清扫淋巴,这样就不是完整的分期手术;另外,腹腔镜视野比较窄,再加上手术操作不便,可能会造成术中瘤体破裂,分期由1A期变成1C期。最可怕的是,个别医生为了腹腔镜而腹腔镜,盲目扩大适应范围,乃至给一些病灶广泛种植的晚期患者做腹腔镜手术,给患者预后带来了极为不利的影响。此现象在四川、云南、广西等西南地区高发。

2:新辅助化疗

受美国治疗策略影响和医院床位紧张等因素,一些有美国留学背景的妇科专家不喜欢做新辅助化疗,哪怕是四期患者也是直接手术,导致肿瘤难以完全减负,往往导致患者的生存期缩短。

我们要看到,医学在进步,指南在更新,如今新辅助化疗的地位越来越高,即便是美国,采取新辅助化疗的卵巢癌患者比例也在迅速攀升。无论是NCCN指南还是各种回顾性研究数据,均明确指出:新辅助化疗与否不影响无进展生存期和总生存期,但是减瘤程度对预后的影响却是巨大的。因此,如果术前评估难以达到满意的减瘤术,采取新辅助化疗是必要的措施。此现象在上海和部分省医院高发。

3:淋巴清扫

NCCN指南明确指出,应对卵巢癌患者进行系统的淋巴清扫,乃至最好达到肾血管水平。但是一些医生并不喜欢给卵巢癌患者做系统的淋巴清扫。地市级三甲医院受手术水平限制,只能做淋巴切除,做不了淋巴清扫,这一点可以理解;但是某些省医院乃至少数业内专家,认为自己能够凭借经验,在术中判断淋巴是否转移,对淋巴结进行选择性切除,这一点是违背指南的行为,毕竟肉眼代替不了病理,一些术中看起来、摸起来正常的淋巴结,是无法排除转移的可能。此现象在上海、河南、云南、四川、广西等地区高发。

4:“自创”TC方案

什么是TC方案?是紫杉醇+卡铂。

TC方案在卵巢癌中是“江湖霸主”的地位,是数十年来、经过无数大数据反复验证过的最经典的方案,无论是有效率,还是无进展生存期、总生存期,都是其他化疗方案所难以逾越的(最多持平,难以超越)。当然,TP方案(紫杉醇+顺铂)也不错,GOG158等研究显示,TC和TP疗效无差异,但由于患者多难以耐受顺铂的副作用,因此TP只得将江湖地位拱手让出。

但是在当下,全国大大小小的医院轰轰烈烈地拉开了“自创”TC方案的序幕,把卡铂换成洛铂、奈达铂、奥沙利铂,把传统紫杉醇换成紫杉醇脂质体、白蛋白紫杉醇,却仍宣称是“TC方案”。有些是医生一厢情愿地认为三代铂“效果优于”二代铂,另外白蛋白、脂质体在一些研究中显示,有效率可能高一些、副作用可能小一些,但长期获益情况并未明确,也并未纳入指南一线方案。据我所知,像北京协和、北大人民这些卵巢癌诊治处国内领先水平的医院,是严格遵循指南原则,绝不会给初诊患者使用“自创TC方案”。在此我提醒广大病友,对于初诊的卵巢癌患者来说,除少数罕见病理外,没有任何充分的证据显示,有任何其他的化疗方案优于紫杉醇+卡铂(TC方案耐药了则另当别论)。另外,TC方案在卵巢癌中是最经济实惠的方案之一。

5:过度治疗

过度治疗主要集中在两个方面。

化疗打多了:自2016年起,NCCN指南已将晚期卵巢癌患者化疗程数由原来的6-8疗程改为6疗程。相比较6个疗程,8个周期化疗并不能改善患者预后,但当前多数省市医院仍坚持为晚期患者打8个周期的化疗。

复发治早了:指南明确指出,对于CA125等敏感肿瘤标记物升高的卵巢癌复发患者立即给予化疗,较出现临床症状或影像学复发再给予化疗并没有生存获益,但会带来生存质量的下降。多个回顾性研究数据显示:提前治疗组的总生存期反而会缩短大约2个月。但目前为单纯CA125升高的患者立即给予化疗的医院不在少数,此现象在地市级和部分省级医院高发。

6:靶向和药敏

少数医院给初次治疗的卵巢癌患者推荐贝伐单抗、恩度、阿帕替尼等血管抑制类靶向药联合治疗,需要提醒的是,这些血管抑制类药物并不能减少复发概率或延长总生存期,初诊患者完全没有必要使用。

另外,少数医院推荐患者进行各种形式的化疗药敏测试,其中多数为基因检测。NCCN指南明确指出:不建议卵巢癌患者进行临床试验以外的体外药敏测试。卵巢癌不同于肺癌肠癌,做药敏检测与街头算命无异,没有任何指导价值。曾经有位患者做药敏测试,显示紫杉醇不敏感,结果医生仍然为患者选择TC方案,效果很好。此现象在部队医院以及陕西、东北、河南等部分省级医院高发。

7:信赖和沟通

最后要向众位病友说明的是,虽然一些医院在卵巢癌的诊治中确实存在一些问题,但我仍然希望广大病友相信并且依赖自己的医生,因为所有的医生都希望自己的病人取得一个良好的治疗效果。我从来没有遇见过或者听说过哪个医院故意把患者往坏了治。希望我们的病友们多理解、多支持医生们的工作,遇到问题及时沟通,共同维护良好的医患氛围。

 

3

病友问题的集中解答

 

1:我到底有没有复发

很多时候,病友拿到一张刚出炉的肿瘤标记物报告单,看到某某标记物升高了,立马害怕起来——我是不是复发了?

其实是不是复发,要首先看自己的敏感肿瘤标记物,就是你在确诊时超出正常范围的那几项,并且在有效治疗后,降幅较好的(卵巢癌多数为CA125、HE4,但是有人对125也不敏感,不过对HE4仍不敏感的患者就比较少了)。其他的比如CA724、CA199等,很多时候并不能反应病情,除非是连续几次检查,超过正常范围后,还有成倍的上涨,才需要特别关注。

这一点在治疗期间也是一样的,明明看到CA125敏感,并且化疗后降得很好,结果发现724或者199等却高了起来,这时候别急,除非涨的很离谱了,否则并不需要过度紧张。

另外我特别说明一下CA125和HE4。不要说患者,就连多数医生就两者的区别与应用都存在很多疑惑:

○ CA125的灵敏度优于HE4,因此,CA125更适合作为随访和病情变化的参考;

○ 而HE4的特异性高于CA125,HE4更适用于卵巢癌与其他疾病的甄别。

虽然CA125更容易反应治疗效果,但容易受到良性肿瘤,腹膜炎、腹水、肠炎、肺炎等各类炎症,甚至心衰、糖尿病、月经来潮等多重因素影响,从而导致出现的假阳性。但HE4就很难受到除年龄和绝经情况以外的其他因素影响,一旦HE4超过140,诊断为卵巢癌的准确率非常高。

在浆液性、子宫内膜样癌、透明细胞癌中,CA125和HE4是较为敏感的肿瘤标记物;在粘液性癌中,较为敏感是CA199。

2:我到底有没有耐药

一些患者初次化疗,CA125没降下来,患者急了,家属也急了,以为耐药了,病人对化疗药物不敏感,急忙吼着要换药,可是,第一次化疗后的肿标不总是准确的,很容易存在大量肿瘤细胞坏死,进入血液,暂时推高了CA125的现象,很多人第二次化疗就能降下去;可是少数患者,在手术后的第二次化疗后CA125还没能降下去,患者和家属真的急了,有些医生也有点坐不住了,以为这下没跑了,真的是耐药了,别急,再加测个HE4,看看HE4的情况再说。因为有些患者手术后可能会存在上文所提到的炎症等情况,造成CA125的假阳性,这时候再测个HE4,结合CA125联合判断,对治疗效果评价往往会更加准确。

3:明明治疗效果挺好,可我怎么出现淋巴结转移了?

有些患者,特别是复发的患者,去医院打化疗,本来影像(CT、核磁等)没有淋巴结肿大,结果化疗后CA125明明降的很好,复查影像却出现了腹股沟、腹膜后等淋巴结节或肿大,再加上有的医生说:“虽然肿标降了,但是出现新的转移,说明病情进展了,国际上都是以影像为准的。”结果万念俱灰,终日惶恐不安。

其实大可不必,因为淋巴这个器官比较特殊,发炎或者遭遇免疫攻击(其实也是一种“发炎”)后经常会变大,导致临床上所见到的假进展,所以很多时候并不是出现新的淋巴转移了,而是之前就有淋巴转移,但是影像没看出来,化疗后淋巴病灶受到了有效攻击,从而导致的变大。比如在使用PD-1的时候,一些患者用药后别的地方病灶都小了,敏感肿标也降了,淋巴转移灶却变大了,有些时候是假进展。话说回来,有些地区的医院在手术时不喜欢给病人做淋巴清扫,不是一台完整的分期手术,这个时候我们就要额外关注一下,看看化疗后有没有淋巴的异常变大,如果有,我们就要找经验丰富的医生判断是不是病灶,评估要不要追加二次手术。

4:刚手术完,我怎么又长了个包块?

很多患者在术后没多久,复查超声时发现盆腔里又长了个包块,少数人还长的特别快,最快的我见过2个月就长到10厘米的,患者拿到复查结果时大惊失色。别急,有些人手术后会出现包裹性积液,这很正常,请再做一个彩超,并结合敏感肿瘤标记物来判断。如果出现复发,包块多显示血流信号,且敏感肿标会先上升。如果敏感的肿标化疗后降的很好,没有明显的血流信号,即便出现了新的包块(尽管长的快),也并不支持复发、未控这一结论。

5:医生让我拍很贵的PET CT,到底有没有必要?

PET CT是影像学的一项革命性技术,这一点毋庸置疑,尽管很贵,但是术前拍PET CT很有必要,一方面是看转移情况,确定手术范围;另一方面看SUV值,辅助判断肿瘤活跃度和肿瘤免疫识别情况(第二个方面一些医生不太关注)。因此术前拍PET CT很有意义。但是术后完全缓解的时候(瘤子没了,肿标正常)拍PET CT就完全没有必要了,也根本查不出异常;另外,如果生化复发(肿标连续几个月攀升,却未出现异常占位),拍PET CT拍的早了,也往往发现不了什么。

有些人认为做这些检查,又不治病,一点用都没有,实则不然,如果把抗癌当做一场战斗,那么这些检查就是战前的侦查,我们总说不打无准备之仗,只有做好侦查,把各种情况烂熟于心,才能更好的打赢这场生命保卫战。

 

4

化疗耐药后怎么办?

 

上面我们谈到,卵巢癌一旦复发,只要是常规治疗,早晚都会走到耐药这一步。那么,化疗耐药了,被医院宣告死刑了,我们该怎么办?就我目前掌握的知识看起来,有三种自救途径。

1:更换化疗方案

TC方案耐药后,如果选择化疗,个人认为应首先考虑脂质体阿霉素+奥沙利铂+异环磷酰胺的化疗方案。

○ 紫杉醇和脂质体阿霉素的药理不同,在2017版NCCN指南中,脂质体阿霉素已跻身一线方案;

○ 奥沙利铂与卡铂、顺铂无交叉耐药,是一代铂、二代铂耐药后的首选铂类药物;

○ 异环磷酰胺能够在一定程度上抑制调节性T细胞(treg),促进特异性肿瘤免疫发挥作用。

透露一下,此方案是某妇瘤科大咖的得意之作,是目前我所了解的,一线方案耐药后,有效率最高的二线方案。如果经济条件不佳,也可以考虑吉西他滨+奥沙利铂或紫杉醇周疗等。

但如果连续两个化疗方案无效,就应果断放弃化疗——NCCN指南明确指出,连续两个化疗方案无效,再次治疗的有效率就很低了,因此,病友们千万不要跟化疗死磕。

2:方兴未艾的靶向治疗

可能对卵巢癌有效的靶向药有:尼拉帕尼、奥拉帕尼、雷卡帕尼、AZD1775、西地尼布、帕唑帕尼、阿帕替尼、贝伐单抗等。

其实靶点只有三个:BRCA1/2、P53、和V靶点。

如果有BRCA胚系突变的话,就直接吃奥拉帕尼(BRCA突变的中位PFS为30个月);如果属于浆液型且没有BRCA突变的话,可以联合吃奥拉帕尼+西地尼布(有无突变中位PFS均为17.7个月),或者尼拉帕尼(有突变的中位PFS为21个月,无突变则为9.3个月)。

但值得注意的是,铂耐药的情况下,服用靶向药很难达到上述这种理想的无进展生存期,特别是奥拉帕尼和尼拉帕尼的靶点一致,是否存在交叉耐药的情况,目前没有相关统计数据,无法预测。

因此,个人建议,如果服用靶向药的时间超过了1年,可以再次尝试化疗(无铂期越长,再次化疗的有效率越高),通过靶向药和化疗轮换使用的方式,尽量延长患者的生存期。有研究显示,部分PARP抑制剂耐药后,不影响后续化疗效果。

另外,AZD1775(针对P53突变,大多数卵巢癌患者有此突变)联合化疗的效果也令人鼓舞,在某专门针对卵巢癌的二期临床试验中,招募了24名对铂类药物完全耐药、且P53突变的卵巢癌晚期患者,让他们接受3周一疗程的AZD1775联合卡铂治疗,结果显示,总的有效率为43%,其中包括6%的病人肿瘤完全消失(CR),有1人已经维持了42个月,迄今未见复发。

最后,我提供一个铂耐药后最经济的靶向方案:帕唑帕尼+环磷酰胺。某多中心1期临床试验(n=16)显示,在复发的、铂耐药的上皮性(绝大多数卵巢癌患者为上皮性)卵巢、腹膜或输卵管癌中,每天口服50mg的环磷酰胺和400-800mg的帕唑帕尼(研究结论推荐600mg),中位无进展生存期和总生存期分别为8.35个月和24.95个月,无论是数据、还是性价比,都远胜贝伐单抗联合化疗的6.8个月和16.6个月。但是这只是1期临床,数据样本较少,请慎重考虑。

特别提醒一下,以上这些靶向药,虽然国内均有原料药,但一些原料药的纯度、杂质可能存在问题,有使用风险,请谨慎考虑。

3:火爆全球的PD-1抑制剂

目前,关于卵巢癌使用PD-1抑制剂的临床数据较少。以PD-1抗体(nivolumab)的二期临床为例,共招募了20名铂耐药的卵巢癌患者,结果显示,20人中,总的疾病控制率为45%(9/20),其中包括了2名患者完全缓解,中位总生存期为20个月。

值得注意的是,本次研究纳入的80%患者存在PD-L1的高表达,但是这些高表达的患者中,却有87.5%的人对治疗无应答,这说明,与其它癌种不同,卵巢癌的PD-L1表达与PD-1抑制剂疗效并非正向关系(T细胞分泌的伽马干扰素影响PD-L1表达?),而我所接触过的卵巢癌病友的实际使用情况也支持这一结论。

那么,什么类型的卵巢癌患者适合使用PD-1抑制剂呢?根据现有的线索,如果患者经济条件一般,那就做一个MSI或MMR;如果经济条件好,那就干脆做一个TMB(MSI可视为TMB的亚组)。

如果属于微卫星不稳定(MSI-H)或高肿瘤突变负荷(TMB-H),可能使用PD-1更容易受益。FDA已批准PD-1抑制剂可用于所有MSI-H的实体瘤患者。

另外,在ASCO2015报道的一项1b期研究中,筛选出了75名难治型或复发型卵巢癌患者,接受了Avelumab治疗(10mg/kg,2周/次),总的疾病控制率为54.7%,有效率为14.7%,包括2名完全缓解。

治疗亚组的研究显示,低肿瘤负荷(不大于58mm)、既往治疗次数少(不大于1次)、铂敏感的患者有效率高。那么,根据这个研究,我们在什么情况下使用PD-1抑制剂最可能受益呢?

答案显而易见,在不考虑经济因素的前提下,第一次手术后(低肿瘤负荷),一旦化疗有效(既往治疗次数少、铂敏感),可能就是卵巢癌使用PD-1抑制剂的最佳时期。如果经多线化疗耐药,且属于MSS,这个时候再使用PD-1抑制剂进行挽救性治疗,有效的可能性就微乎其微了。

4:不要等耐药才计划下一步

虽然这一节谈的是化疗耐药该如何另辟生路,但是我希望广大病友要尽量拖延铂耐药来临的时间,千万不要一个劲儿的跟化疗死磕,直到走投无路了才考虑靶向药或免疫治疗。

很多患者,包括一些妇瘤科医生都说:“既然化疗有效干嘛用靶向药呢?”“靶向药是治无可治后才考虑的。”

但要特别强调的是,靶向药并非多线化疗失败后的救命稻草,而应在铂敏感期用于维持治疗。

复发性卵巢癌,从数据上来看,无论是奥拉帕尼的30个月的中位无进展生存期(铂敏感、BRCA突变型),或者是奥拉帕尼+西地尼布的17.7个月的中位无进展生存期(铂敏感、BRCA野生型),都是化疗所难以企及的。

从病友的实际使用情况来看,许多BRCA胚系突变丰度颇高的卵巢癌病友,经多线化疗耐药后,再使用奥拉帕尼或者奥拉帕尼+西地尼布进行挽救性治疗,中位无进展生存期往往只有短短的三四个月。

因此,从总生存期来讲,复发性卵巢癌【化疗+(铂敏感期)靶向药+化疗……】>【化疗、化疗……+(铂耐药期)靶向药】。说明化疗敏感期合理选择靶向药进行维持治疗,比多个化疗方案耐药后再用靶向药进行挽救性治疗,要活得长、活得好。

上面这一段可能有点绕脑子,那么我简单的总结一下,再振聋发聩的喊一声:

不要再固执地认为“靶向药是化疗耐药后再用”的鬼话了,好药要先用!

 

5

肿瘤免疫简述

 

其实,与一些医生交流的过程中,每次谈到免疫的时候,经常会有人会告诉我:“肿瘤免疫如今还是一种猜想,尚未得到证实。”这是委婉的说法。不委婉的时候,人家会直截了当的说:“来来来,你指给我看,免疫在哪呢?”或者“我这有个恶病质的患者,请你借助免疫的力量,让他起死回生吧。”

然而,在很多临床现象中,我们经常都能发现肿瘤免疫的存在。

1:放疗

举个最简单的例子:放疗的远端效应(或异位效应)。少数肝转移的卵巢癌患者,如果我们用放疗或者射频去攻击射肝上的病灶(不管其他的地方),过一段时间我们会发现,一些患者不仅肝脏上的病灶消失了,连带着没有被照射到的肿瘤也跟着缩小,神奇吗?

如今的理论为这一现象做出了说明:如果有免疫识别肿瘤的前提下,放疗在杀伤肝转病灶的同时,会释放大量肿瘤抗原,经过一系列的抗原递呈后,免疫对肿瘤的特异性识别将被进一步激活,人体其他部位的病灶自然会受到免疫的同步攻击。

对于卵巢癌来说,一旦放疗产生了明显的远端效应,经验丰富的医生就会意识到,手术时机来临了。

特别提醒:卵巢癌患者慎用放疗!特别是盆腹腔病灶经放疗照射后,很可能会出现放射性肠炎等副作用,而且会造成肠道等器官粘连,增加手术难度,影响术后愈后。因此,医生往往拒绝给盆腹腔放疗后的卵巢癌患者手术,从此之后患者就失去了手术机会,就失去了长期缓解的可能。

2:手术

肿瘤免疫在手术中也有体现,尽管卵巢癌免疫原性较强,哪怕是中晚期有转移,也首选手术,哪怕有复发,只要铂敏感就支持多次手术,但仅仅靠手术肯定不能解决问题。

很多对医学不太了解的患者和家属,思想都是直线性的——复发了就切了瘤子呗,长了肿瘤就切、又长了再切,如此往复循环,反正我有的是钱,这样不就能长期生存了吗?

但是经验丰富的医生都知道,短期复发的(半年内)卵巢癌患者的手术是不能随便做的,非得先化疗,化疗后有良好应答才能手术,如果贸然手术,没选好时机,后果将是灾难性的:远端转移——恶病质——持续消瘦或器官衰竭——死亡。因此,外科医生往往是拒绝做这样毫无意义的手术(造瘘等姑息手术除外)。

那么,盲目的多次手术缩短患者生存期的原因是什么呢?

是因为免疫的持续衰竭。

肿瘤免疫需要特异性抗原的维持,每次手术减负,切掉瘤子的同时,也掐断了特异性抗原的来源,免疫自然也会随之下调,于是残存的免疫就无法控制新生的转移灶,就像割韭菜似的,割了一茬又长一茬,病情的爆发性进展就由此拉开帷幕。

所以说,卵巢癌短期复发后,医院往往先选择新辅助化疗,当看到有良好的化疗应答后,才果断采取手术根除。如果多次化疗,病情依然进展,多数医生一般情况下是不会考虑手术的——切了还不如不切,即便是硬着头皮做了手术,患者的预后也不会好。于是就出现了几乎各类癌种都存在的“开关术”现象——肚子打开又缝上,一丁点儿瘤子也不切。很多患者不理解,切一点少一点,一点都不切,不是白挨这一刀了嘛?如果事实真的像患者和家属想的这样,医生怎么可能不做呢?

3:化疗

在卵巢癌NCCN指南中,也有一个奇特的现象,相信很多人都难以理解:对于CA125等敏感肿瘤标记物升高的卵巢癌复发患者,立即给予化疗,较出现临床症状或影像学复发再给予化疗并没有生存获益。有数据显示:提前治疗组的总生存期反而会缩短2个月。

按照常理来推断,任何疾病都应该“早发现、早治疗、早受益”的,怎么积极干预、提前治疗反而对病情无益呢?

经过上面的学习,答案显而易见——出现临床症状后,免疫或多或少会识别肿瘤(有可能是出现症状了,免疫会发现肿瘤,也有可能是因为肿瘤被低效类型的免疫攻击,导致出现了症状),这个时候再治疗,就有机会借助免疫的力量。

但免疫不是万能的,本来我们患了癌症,就说明免疫识别比较弱,再加上癌细胞不像细菌、病毒一样那么“外源”的,而是人体自身长出来的“内源”,因此免疫对肿瘤的攻击会有些犹豫(伤害自身怎么办),而随着多线治疗和时间推移,免疫早晚会把肿瘤抗原当作自身抗原保护起来,不再攻击。比如说患者盆腔里长个大瘤子,一直化疗也不手术,这样的情况下,免疫早晚会把肿瘤的抗原当作自身的抗原保护起来,从而导致出现耐药。因此,当绝大部分卵巢癌患者连续用了2个化疗方案依然无效的情况下,哪怕我们换药理完全不同的化疗方案,也很难再有效了。

4:免疫治疗

所以NCCN指南指出,曾接受连续两种以上不同化疗方案而无临床获益的患者,再次治疗时获益的可能性很小。这个时候,无论我们再采取什么样的杀伤手段,都难以得到一个持续应答的效果。比如姑息放疗,放疗肯定会让受照射的肿瘤受到损伤,但是如果免疫抑制了,肿瘤还是会反弹的,就像人体的正常组织一样,受到损伤后再长出来,如同我们胳膊上挨了一刀后伤口会重新愈合一样,但肿瘤会长的更大、更快。

那么,我们有没有什么办法帮免疫一把呢?

有,我们可以尝试欺骗免疫——在常规治疗中配合Toll样受体激动剂。

谈到肿瘤免疫,不得不首先谈及“树突状细胞”(以下简称DC细胞)——2011年诺贝尔医学奖的获奖成果。

DC细胞是人体功能最强的抗原递呈细胞,它的作用是启动、调控并维持免疫应答中心,可表达Toll样受体(以下简称TLR),借助TLR识别病原体相关分子模式(PAMP)。DC细胞会因此被活化而成熟,提供特异性免疫的报警信号,从而诱导辅助性T细胞特异性地攻击肿瘤。

一个完整的免疫环路是这样的:

①肿瘤细胞死亡释放抗原(放化疗或者是肿瘤细胞在生长中由于各种原因自发死亡)→②树突细胞表达TLR识别PAMP→③定向活化抗原呈递细胞和T细胞→④T细胞运送至肿瘤→⑤T细胞浸润肿瘤组织→⑥T细胞识别肿瘤细胞→⑦T细胞攻击肿瘤。

这是一个完整的免疫环路,因此,我们的各种免疫治疗都是在环路上的某个节点或者是某个节点的分支上做文章,比如说解除免疫屏蔽(免疫检查点治疗,PD-1、CTLA-4等),强化抗原呈递细胞功能(治疗中配合免疫佐剂,如白介素10、肿瘤坏死因子、γ干扰素等),体外扩增改造后的特异性T细胞并回输(如CAR-T和TCR-T),以及促进效应T细胞和巨噬细胞功能(放化疗联合使用激动剂)……但是肿瘤在免疫逃逸的过程中往往不是只在一个节点或分支上出现了问题,因此,各大医药厂商都在探索联合治疗的策略。

5:Toll样受体激动剂(TLRa)

在常规治疗中配合Toll样受体激动剂(以下简称TLRa)是目前最简单廉价的免疫治疗,目前世界上很多大型医疗机构在对此进行深入研究,比如说咚咚APP以前提到的TLR9:PD1无效怎么办?试试天然免疫激动剂!,梅奥诊所的TLR8,甚至今年的美国妇科肿瘤学年会(SGO)也把一项失败的某TLRa联合化疗的临床试验列入会议的5项重点摘要之一,重点研究讨论,在试验的亚组的分析中发现,使用了某TLRa的患者总体生存期呈显著差异。

TLR已经被发现的家族成员共有12个,有花样繁多的TLRa可以与之对应。

“简单粗暴”地介绍一下我们应用TLRa的原理:放化疗杀伤肿瘤后,会造成局部炎症并释放抗原,有了炎症,T细胞就会过来看看情况,但是由于肿瘤细胞是人体自身长出来的,有点像正常细胞,可是与正常细胞又不完全相同,所以T细胞接下来的态度就比较暧昧了,会尝试着打肿瘤,但又不敢竭尽全力,因为怕伤害到自身,这时候我们加入TLRa,就有可能激活DC细胞,起到了警报作用(相当于警察盘问可疑分子的时候,“热心群众”大喊一声:这是坏蛋!然后T细胞就会不再犹豫,对肿瘤细胞赶尽杀绝)。

TLRa有很多种,你想得到的、或者想不到的,甚至包括一些中药,但是这些TLRa的安全性令人质疑。那么,我们有没有什么安全的TLRa可以使用呢?通过和病友的沟通交流,我发现国内某顶级医院采用香菇多糖来配合放化疗诱导免疫,有良好的增敏效果。另外在追踪卵巢癌病友治疗效果的过程中,我发现了一些令人惊喜的案例,甚至包括在新辅助化疗期间(≤3次的术前化疗),2例三期患者完全缓解(CR)以及1例四期患者90%以上肿瘤退缩的个案(n<15)。有意思的是,由于那位90%以上肿瘤退缩的四期患者向主治隐瞒了使用香菇多糖的情况(不推荐隐瞒),身为知名专家的主治,认为化疗效果很好,单靠化疗就可以实现治愈,一度拒绝手术,逼得患者从广州前往北京,更换医院才顺利完成手术。

其他的TLRa在新的临床数据出现之前,不推荐病友盲目使用。

 

6

卵巢癌的肿瘤免疫治疗

 

癌症的免疫治疗是未来的希望,也是许多癌种根治的唯一途径。我们总说癌症的精准化治疗、个体化治疗,但是这种精准和个体化体现在那里呢?

目前来看,卵巢癌的治疗仍然停留在针对癌症不同的分期、不同的分型、不同的基因突变来选择不同的治疗手段和不同的治疗药物的阶段。在当前已经跨过了靶向、拥抱免疫的癌症治疗的新时代,我们是不是应该考虑从免疫的强度(冷热水平)和免疫的类型(TH1/TH2等)来选择不同的应对措施呢?个人认为,当我们决定下一步治疗手段之前,无论是选择手术、化疗还是靶向,都应当把肿瘤免疫作为一项重要因素,纳入我们的考虑范畴。

1:辅助化疗

我相信许多妇瘤科医生都遇到过术后的一种奇怪现象:晚期卵巢癌患者手术后由于各种原因拒绝化疗(常规治疗的思维中,术后化疗要越快越好),当时,她的一些肿瘤标记物是敏感且超过正常范围的,过一段时间来复查,肿标居然下降了很多(甚至有个别术后不化疗的中晚期患者多年后来复查,居然一直未复发)。从理论上来说,手术后不是会造成身体创伤,必然会促进潜伏的癌细胞形成血供,导致病情进展的吗?怎么什么都没干,一段时间后肿标居然下降了呢?这完全不科学嘛。

在现实中,我们往往以“个体差异”这种模糊的说法来解释这一现象,那么,究竟是什么样的个体差异导致的呢?我们有没有思考过?

我们都知道特异性抗原的数量是影响免疫的重要因素,那么我们通过手术拿掉了病灶,会导致病情出现两种走向:

○ 术前有良好的肿瘤免疫识别,手术拿掉了病灶,可以在术后短期形成以多(T细胞多)打少(肿瘤细胞少)的局面,最后形成免疫记忆,达到临床治愈。

○ 术前免疫识别很差,手术拿掉了病灶,本来就很少的特异性T细胞的数量进一步减少,更加打不过残余的肿瘤细胞,由于抗原数量减少而下调的肿瘤免疫无力阻止潜伏的癌细胞的生成,于是在术后三个月到半年内的时间里,病情出现了反弹或爆发性进展。

让我们回到上面那个问题:为什么那位拒绝术后化疗的患者,过一段时间来复查,肿标却降低了呢?答案显而易见,她术前免疫对肿瘤识别的好,术后形成了以多打少的局面,而且免疫每杀死一个新生的潜伏病灶,都会得到一个刺激,以维持住这种特异性免疫的持续攻击,因此,在没有术后打化疗的情况下,她的肿标却降低了。

听了我上述的这些言论后,您会不会瞠目结舌,认为上述文字是一派胡言呢?别急,我有大数据作为支撑。

一项回顾性、观察性队列研究根据美国国立癌症数据1998-2011年间的资料,分析卵巢癌初次手术后开始化疗的时间对预后的影响。

 

 

图中第一个表格,是只考虑化疗单因素的统计数据(第二个是多因素),手术50天后再化疗的,居然中位生存期和5年生存率最高!不是术后化疗越快越好吗?怎么拖了50天后再化疗,生存期反而长了呢?

那么,我们究竟应该在术后何时开始化疗才最合适?

首先,我们可以肯定的说,如果上述那位拒绝化疗的患者在术后第一时间化疗,是弊大于利的,原因很简单,化疗药物会杀伤活跃细胞,因此我们化疗期间会脱发、会出现消化道反应,但是淋巴细胞也是活跃的,也会遭受化疗的无差别攻击,在淋巴细胞占上风的时候进行无差别攻击,自然是弊大于利。

那么我们免疫识别的很好,不化疗行不行?绝大多数情况下肯定也不行,因为免疫迟早会衰竭,以经验来推断,术后化疗最晚不宜超过3个月(交界性、1A期高分化等先天性肿瘤免疫识别极强的患者除外)。

2:免疫识别

那我们怎么判断免疫识别的好坏呢?

《Nature》杂志曾发表过一篇综述,提出了一种全新的肿瘤免疫分类:

○ 免疫炎症型(对应的是之前的“热肿瘤”):在肿瘤实质中存在表达CD4和CD8的T细胞,通常伴有髓样细胞和单核细胞,免疫细胞定位在肿瘤细胞附近。肿瘤样品可以在浸润性免疫细胞上显示PD-L1染色,少量样本中可见肿瘤细胞PD-L1染色。

○ 免疫豁免型:存在丰富的免疫细胞,免疫细胞不穿透这些肿瘤的实质,而是保留在围绕肿瘤细胞巢的基质中。用PD-L1 / PD-1抑制剂治疗后,基质相关T细胞可以显示活化和增殖的证据,但不能浸润,临床反应不典型。

○ 免疫沙漠型(对应的是之前的“冷肿瘤”):肿瘤的实质和基质中均未存在T细胞。对PD-L1/PD-1抑制剂治疗无应答。

让我们探讨一下,这三种免疫类型,分别表达的是何种免疫状态:

○ 免疫炎症型:这是绝大多数卵巢癌患者在初诊时的免疫状态,免疫一般都有识别肿瘤,所以卵巢癌患者初次化疗大多都能有良好的治疗应答,即便是有些化疗耐药的患者,也有机会恢复铂敏感,或者可能通过PD-1药物恰好解除了相应的免疫抑制(PD-L1通路)而受益(约15%)。

○ 免疫豁免型:这是我们一些卵巢癌患者在经过各类治疗而彻底耐药后的免疫状态,这个时候虽然有局部炎症,T细胞会过来看看情况,但是并不能识别肿瘤了,已经把肿瘤抗原当作自身抗原保护起来了,因此T细胞不能浸润,任何治疗都无法得到一个持续应答的效果。

○ 免疫沙漠型:免疫压根儿就没识别肿瘤,这种免疫类型在卵巢癌中应该是比较少见的。

其实,早在《Nature》的这篇综述发表之前,国内就已经有一些患者通过特殊染色来判断预后和指导治疗,与《Nature》的肿瘤免疫分类比较相似。其中,如果能看到肿瘤代谢不活跃,存在大量的T细胞浸润肿瘤内部,形成了明显的占位拮抗,将肿瘤分割并蚕食,这样的患者的预后是最好的(类似免疫炎症型),如果手术干净的话,T细胞绝大多数情况下能形成以多打少的局面,可以考虑适当延长手术与化疗的时间间隔。

但别高兴的太早,现实是无奈的,目前国内多数医院都无法提供这种为肿瘤免疫分类的服务,即便是做了特殊染色,病理科也往往没有充足的经验来判断肿瘤免疫究竟属于哪个类型。

3:推断类型

因此,我们只能根据一些临床线索来推断:

○ 化疗应答好(敏感肿标断崖式下跌);

○ PET-CT最大SUV值较低或者KI67低;

○ 术前化疗后一段时间后,淋巴百分比和绝对值均有明显提升。满足这三点的患者,有可能属于强免疫的类型。

以上三点我来逐一解释一下。

第一点,化疗应答好。应该无需多言了,像一些多次复发的患者,免疫识别已经很差了,化疗应答肯定不会好,自然不属于强免疫。但是化疗效果好也不一定代表免疫识别好,比如小细胞肺癌患者,初次化疗效果一般都是很好的,但实际上免疫识别却往往很差(甚至存在免疫沙漠型——压根就没有免疫识别)。这样的问题同样可能在卵巢癌患者中存在。

第二点,SUV和KI67较低。其实SUV和KI67二者是正向关系,SUV是癌细胞的糖代谢,KI67是癌细胞的增殖情况,糖代谢高会促进肿瘤细胞增殖,肿瘤细胞增殖也需要糖代谢支持——就好比“吃得越多、长得越胖,长得越胖、吃得越多”。肿瘤免疫中最佳的是TH1型免疫(细胞免疫),TH1细胞会分泌伽马干扰素,伽玛干扰素会抑制肿瘤代谢,自然会造成SUV和KI67的双低。所以在临床上我们看到,一些卵巢癌患者确诊时拍了一次PET-CT,新辅助化疗后又拍了一次PET,第二次的SUV值降低了。但凡事也不绝对,肿瘤免疫还有TH2/TH17型(或者更多),但这些免疫类型无法分泌伽马干扰素,并不能抑制肿瘤代谢。

说到这里,我想把话题再延伸一些,谈一谈肿瘤的免疫过激,有人会问,肿瘤免疫过激不是很好吗?杀癌细胞啊,如果是TH1型的话,确实很好,患者体感会迅速恢复,肿标会大幅降低,但问题来了,倘若我们是TH2/TH17类型的呢?有时候就会很麻烦,尽管免疫对肿瘤进行了有效杀伤,但是在没有伽马干扰素的参与下,肿瘤会分泌大量的细胞修复因子,肿标和肿瘤大小可能会先下降、再反弹,产生局部炎症,导致症状加重、体感变差(一些患者甚至会迅速进入濒死状态)。当在临床上看到这种情况时,我们往往会认为上一阶段的治疗失败了,但有时候真相并不是这样,如果我们对这样的情况踩踩刹车,上点泼尼松、甲强龙等糖皮质激素,抑制一下局部炎症,增强净杀伤效率,是有机会逆转病情的(有真实案例存在)。但这种操作需要高水平的医生来判断和实施,常规使用激素,比如说甲强龙,一般最多也就是200毫克,但这种“刹车”很可能需要更大的剂量,因此,激素使用后的消化道出血、股骨头坏死等可能出现的副作用也应该在我们的考虑之中。

第三点,淋巴百分比和淋巴绝对值的提升。一个完整的免疫过程,从血常规来看,应该先是中性粒高(发现敌人),再是单核高(抗原递呈),最后是淋巴高(出来打仗)。但这一点也只能辅助判断,毕竟存在太多的干扰因素和个体差异了,有人先天性淋巴细胞绝对值就高,而且我们身上的一丁点感染都可能造成淋巴细胞的增多,更何况化疗还会对白细胞(包括中性粒、淋巴细胞等)造成打压,因此只能作为辅助判断的参考。不过一些患者在化疗后,淋巴细胞和绝对值出现双飙升,甚至接近或达到了超敏的水平,与此同时,CA125断崖式下跌,从数百被直接压到了个位数,在排除了病毒性感染等特殊情况外,这个时候再死板的按照指南的21-28天/次化疗来操作,对免疫细胞和癌细胞进行无差别攻击,会不会起到反作用?这一点需要我们特别注意。

 

7

学习不息生命不止

 

考虑到妇科病友群体的实际情况,相信把肿瘤免疫天真地理解为中药“扶正”、气功“凝阳”、宗教“辟邪”的朋友不在少数。癌症的治疗与玄幻小说不同,循证医学需要理论支撑和数据验证的双重保险。当前,理论推陈出新、新药层出不穷,在我们举棋不定的时候,应当把肿瘤免疫纳入我们的思考范畴,有效优化治疗手段的选择。

其实,讲了这么多,我们可以看到,卵巢癌的治疗手段有很多,即便是复发,我们也可以通过很多手段来延长患者的生存期。但在现实中,治疗卵巢癌的两大法宝就是手术和化疗,而且往往是化疗不息、生命不止。因此,我们要加强学习,多请教医生,多请教经验丰富的病友,多翻阅医学论文,多观看一些妇瘤科大咖的交流讲座视频,多关注点最前沿的治疗进展。

因为,患者就是我们自己,或是我们的至亲,我们没有理由让任何人,比自己还用心。

如有任何关于本文的疑问,欢迎从评论中留言;若有任何关于卵巢癌治疗的解答需求,也欢迎在APP的“问问”频道咨询。

 

声明:文章仅代表作者个人观点,不代表咚咚肿瘤科立场。

 

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