进击的宫颈癌：新药突破大崛起-咚咚肿瘤科

宫颈癌是全球乃至我国最常见妇科肿瘤之一，2020年全球新发60.4w，死亡34.2w，对应我国新发10.9w，死亡5.9w（数据源自Globocan2020）。相较早期宫颈癌，复发或转移性宫颈癌预后差，治疗有限。

第一代：化疗药垄断地位

复发或转移性宫颈癌常不适于根治性切除术或局部放疗，化疗是最主要的治疗方式之一。

单药顺铂带来的ORR（客观缓解率）仅有13%-23%，且DoR（缓解持续时间）短；

联合化疗方案，仅可改善ORR（20-30%）和PFS（无进展生存期），却无法改善OS（总生存）；较PC方案（顺铂＋紫衫类），TC方案（顺铂＋拓扑替康）是首个显示可以改善mOS的化疗方案（9.4m vs 6.5m, p=0.017），然而后续GOG 204结果未能进一步证明TC方案OS的优效性。但毒性和耐药性会进一步掣肘含铂化疗方案的使用。

第二代：靶向药谱写新标准

多项研究证实，抗血管生成药贝伐珠单抗可有效治疗复发或转移性宫颈癌，由此谱写治疗新篇章。

小II期研究显示，相比单药化疗，贝伐珠可以显著改善mPFS（3.4m）和mOS(7.3m)；

III期研究显示，相比标准双药化疗方案（PC，TC），PC/TC联合或不联合贝伐珠单抗可以为一线复发或转移性宫颈癌患者带来更长的总生存（17.0m vs 13.3m，p=0.004，HR=0.71），更高的ORR（48% vs 36%）同时也带来了更高的毒性，≥2级高血压（25% vs 2%），≥3级血栓事件（8%vs 1%），胃肠瘘（3% vs 0%）。

第三代：免疫治疗姗姗来迟

帕博利珠单抗开启的宫颈癌治疗新时代

基于Keynote-028初步结果（帕博利珠单抗用于经治PD-L1阳性宫颈癌具有良好抗肿瘤效果），MSD进一步开展了国际、开放标签、多队列Keynote-158 研究，cohort E为宫颈癌队列.

结果显示，共纳入98例经治晚期宫颈癌患者（二线和末线人群），83.7%为PD-L1阳性人群；中位随访10.2个月时，ITT人群ORR为12.2%（3个CR，9个PR），mPFS为2.1个月，预计6个月PFS率为25%，mOS为9.4个月，预计6个月和1年OS率分别为75.2%和41.4%；

PD-L1阳性人群ORR为14.3%，mPFS为2.1个月，mOS为11个月，预计6个月和1年OS率分别为80.2%和47.3%；TRAE发生率为65.3%，3-4级TRAE发生率为12.2%。

随后帕博利珠单抗被进一步开发用于晚期一线宫颈癌治疗，Keynote-826是一项随机、双盲、对照III期注册研究，探索”帕博利珠单抗＋标准化疗±贝伐珠单抗”vs ”安慰剂＋标准化疗±贝伐珠单抗”用于持续性、复发或转移性宫颈癌的疗效和安全性，PFS和OS双主要终点设计。

结果显示，ITT人群中（n=617），帕博利珠单抗组可以延长mPFS（10.4 vs 8.2m，HR=0.65，p＜0.001）,提高2年OS率（50.4% vs 40.4%，HR=0.67）;PD-L1 CPS≥1的人群中（n=548），帕博利珠单抗组可以显著改善mPFS（10.4 vs 8.2m，HR=0.62，p＜0.001）,提高2年OS率（53% vs 41.7%，HR=0.64），提高ORR（68% vs50%）;PD-L1 CPS≥10人群中（n=317），帕博利珠单抗组又更高的mPFS获益（10.4 vs 8.1m，HR=0.58，p＜0.001）, 更高的2年OS率（54.4% vs 44.6%，HR=0.61）

基于Keynote-158 Cohort E和Keynote-826出色的结果，帕博利珠单抗成为全球首个且目前唯一一个取得宫颈癌适应症的PD-1抑制剂：

1.联合化疗±贝伐珠单抗一线用于CPS≥1的复发或转移性宫颈癌；

2.单药用于经化疗治疗进展CPS≥1的复发或转移性宫颈癌（Keynote-158Cohort E），使用剂量为200 mg Q3W或400 mgQ6W（源自FDA说明书）。

后续追随者们

1.西米普利单抗（cemiplimab）是由赛诺菲/再生元开发的抗PD-1单抗。

EMPOWER-Cervical 1（NCT03257267）是一项开放标签、国际多中心、III期研究，用于探索西米普利单抗 vs 研究者选择的化疗用于经铂化疗进展的复发或转移性宫颈癌的安全性和有效性，主要终点为OS。

结果显示，较对照组，西米普利单抗可以显著改善ITT人群mOS（12m vs 8.5m，HR=0.69，p＜0.001），显著改善mPFS（HR=0.75，p＜0.001），升高ORR（16.4% vs6.3%）；PD-L1表达≥1%人群 vs ＜1%的ORR 18%vs 11%；西米普利单抗组和化疗组≥3级AE发生率分别为45%和53.4%。

它是首个在二线宫颈癌上取得ITT人群OS阳性结果的研究，原计划今年在美国上市，但但年初赛诺菲/再生元主动撤回这项sBLA。

2.Balstilimab是由Agenus开发的抗PD-L1单抗。

Balstilimab用于经铂治疗进展复发或转移性宫颈癌的单臂研究结果显示，Balstilimab对PD-L1阳性人群和阴性人群ORR分别为20%和8%。

原计划借此在美国获批上市，但也撤回了BLA。但公司不变继续开发“Balstilimab＋Zalifrelimab(CTLA-4抑制剂)”用于晚期二线宫颈癌的探索，数据显示，这个双免组合在ITT人群ORR为20%，PD-L1阳性人群中ORR为26%。

无论是西米普利单抗，还是Balstilimab都撤回了BLA，共同提示FDA审批收紧信号。推测FDA考虑到帕博利珠单抗已经覆盖晚期宫颈癌一、二线适应症，这两个同机制药物较其未见明显获益，横向看ORR数值相似：西米普利单抗虽在随机、对照、biomarker非选择人群取得了OS优效，但安全性较差，≥3级AE比帕博利珠单抗多了两倍有余；Balstilimab还是单臂研究。

所以应了那句话，想要脱颖而出，要么够快（像K药），要么够好（临床价值够强，如DS-8201）。顺便说，我对未来双免组合“Balstilimab＋Zalifrelimab“获批还是抱有期望，FDA对于新机制的药物审批还会有余地，就看怎么沟通，后续怎么做，结果怎么样。

3.值得一提的还有信达的信迪利单抗

一项前瞻性、多中心、II期研究显示，信迪利单抗联合安罗替尼用于经治进展复发或转移性且PD-L1阳性（CPS≥1）的宫颈癌具有优异的疗效和安全性。

结果表明，纳入的42例受试者，中位随访10.9个月，ORR为54.8%；在疗效可评估的人群中，ORR为59%，mPFS为9.4个月，6个月PFS率73.1%，未达mOS，12个月OS率73.8%；任意级别TRAE发生率为85.8%，≥3级TRAE发生率为16.7%。

横向看，“信迪利单抗＋安罗替尼”组合可以说把Keynote-158疗效数据翻了倍，安全性尚可，当然并不清楚这42个受试者既往一线使用过贝伐珠单抗情况(文章基线表格未见)，同时研究中CPS≥4的人群占了大多数66.7%（Keynote-158中比例如何）。总归来说，作为晚期宫颈癌二线疗法，这个组合疗效前景很charming，看下图缓解深度，完全不亚于后面要说的ADC药。

第四代：双抗免疫治疗和ADC

tisotumab vedotin-tftv是由Seagen和Genmab开发的，全球首个靶向组织因子（TF）的抗体偶联药物（ADC），基于关键II期innovaTV 204 (NCT03438396)结果，成功于2021.09.20在美国获批用于晚期二线复发或转移性宫颈癌治疗。后续继续开发联合帕博利珠单抗用于晚期一线宫颈癌。

innovaTV 204是一项开放标签、多中心、单臂研究，探索tisotumab vedotin-tftv用于既往经治复发或转移性宫颈癌的疗效和安全性。结果显示，IRC疗效分析的101受试者，确认ORR为24%，mDoR为8.3个月，mOS为12个月；≥3级TRAE发生率为28%。