NTRK抑制剂 肿瘤治疗下一波热潮
除了拉罗替尼,还有很多NTRK抑制剂在临床上展现很好的疗效:
1.恩曲替尼
2019年8月15日,FDA宣布批准entrectinib(恩曲替尼)上市,用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者,同时,FDA还批准恩曲替尼用于治疗携带ROS1基因突变的转移性非小细胞肺癌。柳叶刀发表文章汇总了三个I/ II期研究中鉴定并分析了总共54例先前未接受TRK靶向治疗的NTRK融合阳性肿瘤患者。整体人群的ORR为57.4%(31/54),中位无进展生存期(PFS)和总体生存期(OS)分别为11个月和21个月。在肺癌亚组效果也很抗打。
针对第一代TRK抑制剂产生的靶点耐药,可采用第二代TRK抑制剂进行治疗。目前正在开发的两种主要药物是Selitrectinib(Loxo-195)和Repotrectinib(TPX-0005)。
2.Selitrectinib(Loxo-195)
Selitrectinib是拜耳公司和Loxo公司合作开发的第二代TRK抑制剂,用于对抗TRK激酶区的耐药突变。
AACR 2019年会报道了31例NTRK靶向药耐药患者接受LOXO-195治疗的疗效和安全性数据,ORR达50%。而对不依赖于NTRK基因的旁路突变(bypass)则无效。
3.Repotrectinib(TPX-0005)
Repotrectinib是TP Therapeutics公司开发一种针对ALK、ROS1和TRK家族激酶的抑制剂。Repotrectinib是由Turning Point Therapeutics公司开发的一种口服多靶点靶向药,靶点包括ROS1、NTRK和ALK,于2017年获得美国FDA颁发的孤儿药资格。
2019年,研究者在ASCO上发表了Repotrectinib(洛普替尼)对比其他ROS1-TKI治疗ROS1阳性非小细胞肺癌患者疗效的最新数据。在一线治疗中,Repotrectinib的ORR达到了82%,对比其他ROS1抑制剂的靶向一线ORR:克唑替尼72%、塞瑞替尼62%、恩曲替尼77%、劳拉替尼62%,Repotrectinib的ORR遥遥领先。而作为二线方案,Repotrectinib的ORR也达到了39%。
4.其他NTRK抑制剂
除了上述两款专门针对NTRK的靶向药物外,目前的多靶药物中也含有NTRK靶点,可以作为潜在的治疗用药。