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解决免疫耐药,诺奖成果落地抗癌治疗:让癌细胞“窒息”的缺氧诱导因子抑制剂来了!

|2023年05月15日| 浏览:2134
2019年,William Kaelin、Sir Peter RatcliffeGregg Semenza三位科学家共享了诺贝尔生理学或医学奖,以表彰他们发现细胞是如何感知和适应氧气供应的[1]

2021年,根据他们研究成果开发的一类新的抗癌药——缺氧诱导因子抑制剂belzutifan诞生,FDA批准其用于VHL综合征相关的肾细胞癌中枢神经系统成血管细胞瘤和胰腺神经内分泌肿瘤[2]

近日,更进一步的研究证实,belzutifan可与多靶点抗癌药卡博替尼联用,治疗免疫治疗耐药的肾透明细胞癌[3]。在52名接受过免疫治疗的肾透明细胞癌患者中,belzutifan+卡博替尼的组合让1名患者完全缓解,15名患者部分缓解,客观缓解率达30.8%

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癌症是基因突变导致的一种疾病,许多癌症都有其特征性的基因突变,比如90%以上的胰腺癌都具有KRAS突变。而肾癌中最具特征的基因突变类型就是VHL基因的丢失,大约90%的肾透明细胞癌都缺失这一基因[4]

VHL基因突变,也被称作VHL综合征,是一种常染色体显性遗传病发病率大约1/35000。除了肾透明细胞癌外,VHL综合征还跟中枢神经系统的成血管细胞瘤、内耳的嗜铬细胞瘤和内淋巴囊瘤、附睾和阔韧带的囊腺瘤,以及胰岛细胞瘤有关[5]

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与VHL突变有关的肿瘤

氧气是我们生存所必需的一种气体,几乎全身每一个细胞都需要它。而我们体内也有一种调节氧气分配的方式:HIF-2α等乏氧诱导因子在正常情况下会被蛋白酶体降解,但在缺氧时稳定[6]。它们一边激活糖酵解等无氧供能途径,增强细胞对缺氧环境的耐受,一边上调血管生成因子VEGF的表达,促进血管生成,增加氧气供应。

VHL这个基因介导了有氧气时蛋白酶体对HIF-2α的降解[7]。而肿瘤中,由于肿瘤的快速生长,经常处于一个血供相对不足的缺氧状态。VHL基因突变失活后,肿瘤中HIF-2α始终高水平存在,假装自己十分缺氧,疯狂生成血管给肿瘤提供营养,还增强肿瘤对缺氧的耐受能力

和VHL突变关系最为密切的肾透明细胞癌,也是所有上皮肿瘤中VEGFA表达最高的[8]

Belzutifan是一种HIF-2α抑制剂,它可以与HIF-2α结合,阻止其诱导下游靶基因的表达,拆穿癌细胞的把戏,让肿瘤中高水平的HIF-2α不起作用。

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血液中数量众多的红细胞就是用来运输氧气的

本次II期临床研究共纳入了52名局部晚期或转移性肾透明细胞癌患者,中位年龄63岁,男性占73%,所有患者都接受过两线先前治疗,其中包括一次免疫治疗。入组患者每日口服belzutifan(120mg)和卡博替尼(60mg)

研究中,共有16名患者的病情得到不同程度的缓解,包括1例完全缓解和15例部分缓解。另外,还有32名患者病情稳定。在接受过免疫治疗的肾透明细胞癌患者中,belzutifan+卡博替尼的组合获得了30.8%的客观缓解率和92.3%的临床获益率。

中位随访24.6个月后,有9名患者仍持续缓解,其中也包括最初获得完全缓解的那名患者。全部52名患者的中位无进展生存期和中位总生存期分别达到13.8个月和24.1个月

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9名患者仍持续缓解,并继续接受治疗

安全性上,51位患者发生过治疗相关不良事件,33位患者发生过3~4级的治疗相关不良事件。常见的3~4级治疗相关不良事件包括贫血、疲劳和高血压。有13名患者因belzutifan造成的贫血接受了输血治疗。共有14位患者因不良反应减少belzutifan剂量,30名患者曾暂停使用belzutifan。

从2019年的诺奖到如今肾癌新疗法,HIF-2α抑制剂belzutifan打开了一个全新的治疗领域。在将来,belzutifan或许还将进一步用到肾癌的二线乃至一线治疗之中,为我们带来更好的疗效。



参考文献:
[1]. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2019/summary/
[2]. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-belzutifan-cancers-associated-von-hippel-lindau-disease
[3]. Choueiri T K, McDermott D F, Merchan J, et al. Belzutifan plus cabozantinib for patients with advanced clear cell renal cell carcinoma previously treated with immunotherapy: an open-label, single-arm, phase 2 study[J]. The Lancet Oncology, 2023.
[4]. Linehan W M, Ricketts C J. The Cancer Genome Atlas of renal cell carcinoma: findings and clinical implications[J]. Nature Reviews Urology, 2019, 16(9): 539-552.
[5]. Kim W Y, Kaelin W G. Role of VHL gene mutation in human cancer[J]. Journal of clinical oncology, 2004, 22(24): 4991-5004.
[6]. Huang L E, Gu J, Schau M, et al. Regulation of hypoxia-inducible factor 1α is mediated by an O2-dependent degradation domain via the ubiquitin-proteasome pathway[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 1998, 95(14): 7987-7992.
[7]. Choueiri T K, Kaelin W G. Targeting the HIF2–VEGF axis in renal cell carcinoma[J]. Nature Medicine, 2020, 26(10): 1519-1530.
[8]. Jubb A M, Pham T Q, Hanby A M, et al. Expression of vascular endothelial growth factor, hypoxia inducible factor 1α, and carbonic anhydrase IX in human tumours[J]. Journal of clinical pathology, 2004, 57(5): 504-512.

 

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