对癌症患者来说，免疫治疗的诞生，无异于一把通向治愈的钥匙。
随之而来的是各类免疫联用方案。免疫联合化疗、免疫联合靶向……尽管种种联用方案不断创造更好的数据，但最终还是避免不了癌症患者的噩梦——耐药。即便免疫治疗也不例外：临床数据显示，超过60%的患者会在免疫治疗生效后产生耐药，病情进展，为患者们带来不佳的治疗结局。
如何应对免疫治疗耐药？这已经成为十年间研究者们最为关注的重点。从靶向治疗、ADC类药物治疗、益生菌协同，甚至于癌症疫苗的联用……可以只要是可以想到的办法，孜孜不倦的临床研究人员们都做了尝试。
终于，在海量的药物中，研究者们发现了一款可以为人体免疫“猛踩油门”的重磅药物：JAK抑制剂。JAK抑制剂可以通过逆转T细胞的耗竭状态，来实现逆转PD-1抑制剂耐药的作用。而出乎所有人意料的是，这个机制对于PD-1抑制剂耐药竟然出奇的有效！
这个重磅消息轰动到什么程度？在全球顶级期刊《Science》中，近期已经连续发表了两篇关于JAK抑制剂逆转免疫治疗耐药的文章，这在整个癌症治疗历史上，都是颇为罕见的。
6名曾经接受免疫治疗后复发或难治的霍奇金淋巴瘤患者，在JAK抑制剂联合PD-1抑制剂的治疗下，病情完全消失，达到了完全缓解的状态！
在晚期非小细胞肺癌一线治疗中，JAK抑制剂联合PD-1抑制剂中位无进展生存期（mPFS）长达23.8个月，对比现在的免疫一线治疗，疗效直接翻了2倍！
有时候药物机制间的联动就是那么有趣。
要知道，JAK抑制剂主要的作用其实是抑制免疫反应，来治疗多种自身免疫性疾病。但在与PD-1抑制剂联用的过程中，它反而起到了逆转T细胞耗竭，成为了免疫治疗的增效剂。这样截然相反的药物机制，碰撞出了惊艳的治愈火花。
我们首先看看《Science》刊载的第一篇临床研究，由美国明尼苏达大学和Scripps研究所团队发起。
近年来，越来越多的研究发现T细胞耗竭和髓源性抑制细胞对于免疫治疗的抑制作用。针对此，研究者在免疫抑制模型中进行了小分子高通量筛选，寻找能挽救T细胞耗竭的分子靶点，结果研究者们在筛选中发现了多种JAK抑制剂，其中抑制JAK1、JAK2靶点的药物，例如芦可替尼挽救T细胞耗竭作用最明显。并且进一步的研究发现，芦可替尼对CD8+T细胞的激活效果甚至优于PD-L1抑制剂！
JAK抑制剂主要调控JAK-STAT通路，在多个转录过程中起到核心作用，实际上，早有研究证明JAK突变与癌症之间存在遗传联系，但考虑到免疫抑制特性，不少研究者望而却步。
然而，该团队的临床前研究证明了JAK抑制剂并非抑制必需的抗肿瘤免疫力，它可以重塑髓系细胞区室并增强自然杀伤（NK）细胞和T细胞应答，并与免疫检查点抑制剂（ICI）产生协同作用。
并将该理论进一步推进至临床研究。在19名既往接受ICI治疗失败霍奇金淋巴瘤患者中，探索了芦可替尼联合纳武利尤单抗的治疗疗效，患者在每个治疗周期开始先使用芦可替尼，8天后接受纳武利尤单抗治疗。
客观缓解率（ORR）高达53%，其中6名患者达到了完全缓解，并且中位缓解持续时间（DOR）超过1年，为患者带来深度、持久获益。生存数据同样也令人惊喜，2年PFS率为46%，2年总生存率（OS）高达87%。此外，患者体内的髓源性抑制细胞骤降，绝对淋巴细胞计数显著增加，这与临床前研究一致。
该研究提示尽管JAK抑制剂具有免疫抑制作用，但在患者进行免疫治疗的情况下，JAK抑制剂反而可以产生免疫激活的作用，帮助PD-1抑制剂逆转耐药，实现更好的疗效。
我们再来看看《Science》中刊载的另一项临床研究。其目标是阻断I型干扰素（IFN-I），避免持续炎症带来的免疫抑制状态。
在这项研究中，研究者们针对的主角——IFN这类细胞因子也非常有趣，根据时间变化，它可以表现出两种相反的功能，即在早期激活免疫反应，但在后期抑制免疫反应，尤其是在慢性炎症的情况下。
而JAK参与IFN信号的转导，因此，一个假设就出现了：在免疫治疗开始后，使用JAK抑制剂阻断IFN的抑制功能可提高抗肿瘤免疫力。
研究者们先后在小鼠模型和临床研究中证实了这一猜想。入组II期研究的21名PD-L1≥50%的转移性非小细胞患者，一线治疗先接受2周期的帕博利珠单抗单药治疗，然后接受2周期JAK抑制剂Itacitinib与帕博利珠单抗联合治疗，随后再接受帕博利珠单抗单药治疗直至进展。
用药4个周期，患者的ORR为62%，中位随访时间为27.6个月时，中位PFS达23.8个月，中位DOR尚未达到。虽然这些结果不能与其他临床试验直接比较，但作为参考，随机研究和美国部分中心在该人群中，免疫单药的ORR约为44%，中位PFS为6.5-10.3个月，中位DOR约为6个月，足以彰显JAK抑制剂联合方案的巨大潜力。
后续的机制探索分析显示，阻断IFN-I信号传导可能会阻止此类前体或祖细胞CD8+T细胞向终末和耗竭状态分化，促进免疫反应期间分化的灵活性，并重新平衡非耗竭CD8+T细胞与耗竭CD8+T细胞的比例以影响免疫治疗疗效。
而接受治疗后进展的患者，在基线时具有高水平的炎症，并且在JAK1抑制的作用下这些炎症变化不大。这表明JAK抑制剂是否能改善免疫治疗疗效可能取决于患者基线炎症的水平和持续时间，以及细胞因子信号通路（包括刺激和抑制通路）如何因慢性炎症而改变。
总之，这两项背对背研究证明了JAK抑制剂在免疫调控中的作用。在特定的免疫治疗背景下，JAK抑制剂不仅能够逆转免疫抑制，还能显著增强免疫系统的抗肿瘤活性。尽管研究仍处于初期，并且免疫系统极其复杂，但两项研究展示的卓越疗效数据为进一步扩大研究提供了坚实基础，揭示了JAK抑制剂在未来癌症治疗中的巨大潜力。
[1]. Zak J, et al. JAK inhibition enhances checkpoint blockade immunotherapy in patients with Hodgkin lymphoma. Science. 2024 Jun 21;384(6702):eade8520.
[2]. Mathew D, et al. J. Combined JAK inhibition and PD-1 immunotherapy for non-small cell lung cancer patients. Science. 2024 Jun 21;384(6702):eadf1329.
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