2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会将于9月9日~13日在法国巴黎以线上线下结合形式召开。会上，即将公布众多肺癌治疗新进展。本文就HER2过表达或突变或扩增、ROS1重排、EGFR ex20ins突变肺癌治疗相关的研究进行整理，以飨读者。
接受过多种方案治疗的HER2过表达NSCLC患者，T-DXd 6.4-mg/kg和5.4 mg/kg均具抗肿瘤活性，而5.4 mg/kg的安全性或更好
标题：DESTINY-Lung01试验关于Trastuzumab deruxtecan（T-DXd）治疗HER2过表达转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的结果
DESTINY-Lung01是一项多中心、Ⅱ期研究，旨在评估靶向HER2的抗体偶联药物T-DXd治疗HER2过表达或HER2突变的不可切除和/或转移性NSCLC患者的安全性和有效性。
本次会议将报告T-DXd治疗HER2过表达NSCLC患者的结果。研究中，HER2免疫组化（IHC）3+或2+（没有已知HER2突变）的经治转移性NSCLC患者每3周接受T-DXd 6.4 mg/kg（队列1）或5.4 mg/kg（队列1a）。主要终点是由独立中心评审委员会（ICR）评估的确认客观缓解率（ORR）。其他终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存（PFS）、总生存（OS）和安全性评估。
结果显示，截至2021年12月3日，队列1和1a分别纳入49例和41例患者；中位既往治疗方案数为 3（队列1：1~8；队列1a：1~5）。
在队列1和1a，ICR评估的ORR分别为26.5%和34.1%（表1），中位PFS分别为5.7个月和6.7个月，中位 OS分别为12.4个月和11.2个月。
所有患者均发生过至少1次治疗中出现的不良事件（TEAE），最常见的是恶心（59.2% 和 73.2%）、食欲下降（44.9.% 和 46.3%）和疲乏（32.7% 和 51.2%）。在队列1和1a 中，≥3级TEAE发生率分别为81.6%和51.2%（药物相关，53.1%和22.0%）；任何级别的药物相关间质性肺病（ILD）发生率分别为20.4%（2例1级、5例2级、3例5级）和4.9%（1例1级、1例5级）。
可见，在接受过多种方案治疗的HER2过表达NSCLC患者中，两种剂量的T-DXd具有令人鼓舞、一致的抗肿瘤活性。不过，与T-DXd 6.4-mg/kg 剂量相比，5.4 mg/kg或具有更好安全性。
表1 T-DXd治疗HER2过表达NSCLC患者的疗效及安全性
对于经治HER2突变NSCLC患者，包括接受过>2种既往治疗患者和CNS转移患者，T-DXd有持久的抗癌活性
标题：关于T-DXd治疗HER2突变转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的Ⅱ期试验DESTINY-Lung01的注册数据
DESTINY-Lung01试验的初步分析已显示，在经治HER2突变NSCLC患者中，T-DXd治疗的确认ORR为55%，安全性特征大体与之前报道的一致。
本次更新提供了额外亚组分析和更长随访的结果。研究中，对标准治疗无效的HER2突变NSCLC患者接受了T-DXd 6.4 mg/kg IV Q3W。主要终点是ICR依据 RECIST v1.1评估的 ORR。次要终点包括DOR、PFS、DCR、OS和安全性。
结果显示，在数据截止时（2021年12月3日），91例HER2突变NSCLC患者可被评估。基线时，36.3%患者有无症状性中枢神经系统转移（CNS met）；33.0%患接受过>2种既往治疗；94.5%患者既往接受过基于铂类化疗（CT）。中位随访和治疗持续时间分别为16.7个月和6.9个月。
表2显示了总体和亚组人群（包括CNS转移患者）的主要终点数据：ORR在总体人群为54.9%，在接受过>2种既往治疗的患者亚组为53.3%，在CNS转移患者亚组为54.5%。在总体人群中，中位PFS为8.2个月，中位OS为18.6个月，中位 DOR为10.6个月，DCR为92.3%。这显示了T-DXd治疗的持久抗癌活性，且在各亚组中是一致的。
88例（96.7%）患者发生了与药物相关的TEAE。最常见的TEAE为恶心（76.9%）、呕吐（47.3%）和脱发（46.2%）。25例（27.5%）患者发生了判定与药物相关的ILD。未见新的安全性信号。
可见，更新结果为“T-DXd作为经治HER2突变NSCLC患者的新治疗标准”提供了进一步的证据支持。
表2 T-DXd治疗HER2突变NSCLC患者的疗效
接受过多种方案治疗的HER2突变或扩增肺癌患者，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗具有抗肿瘤活性
标题：关于帕妥珠单抗+曲妥珠单抗（P+T）治疗HER2突变或扩增肺癌患者的靶向药物和分析利用注册（TAPUR）研究的结果
TAPUR是一项评估市售靶向药物用于晚期癌症、特定基因组改变患者的抗肿瘤活性的Ⅱ期篮子研究。本次会议将报告P+T 治疗有HER2突变或扩增的肺癌患者的结果。
主要终点是疾病控制（DC）。Simon 2阶段设计检验了DC率15% vs 35%的零假设/无效假设（检验效能= 0.85；α = 0.10）。如果在第1阶段的10例患者中有≥2例获得DC，则再入组18例患者；否则，则认为无效而关闭研究。如果28例患者中有≥7例DC，则拒绝DC率无效假设。次要终点是PFS、OS、DOR和安全性。、
结果显示，从2016年11月到2020年7月，28例携带HER2突变（N=15）、HER2扩增（N=12）或两者兼有（N=1）的肺癌（27例NSCLC，1例小细胞肺癌）患者入组。所有患者均可评估疗效和毒性。
其中，3例获得PR（2例有HER2突变；1例兼有突变和扩增），7例在16+周时疾病稳定（SD16+；5例HER2突变；2例扩增），DC 率为37%，ORR为11%。拒绝DC率无效假设（p=0.005）。5例患者发生了≥1 次至少可能与P+T相关的3/4 级不良事件（AE）或严重AE。
可见，在接受过多种方案治疗的HER2突变或扩增肺癌患者中，P+T联合方案显示了抗肿瘤活性证据。
对于TKI初治、ROS1重排晚期NSCLC患者，布格替尼的抗肿瘤活性令人鼓舞
标题：关于布格替尼治疗酪氨酸激酶抑制剂（TKI）初治的ROS1重排晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的Ⅱ期研究Barossa的队列 1结果
Barossa是一项关于布格替尼治疗ROS1重排实体瘤患者的多中心、Ⅱ期篮子研究。本次会议将报告队列1（纳入TKI-初治、ROS1重排的NSCLC患者）的结果。
研究中，未接受过TKI治疗、ROS1重排、晚期NSCLC患者接受布格替尼180 mg QD（在7天导入期，剂量为 90 mg）。主要终点是独立审查委员会评估的ORR。关键次要终点为PFS、OS和安全性。
结果显示，从9个机构纳入28例患者，中位年龄为65岁，女性占 64%，从不吸烟者占57%，腺癌患者占96%，脑转移患者占29%，ECOG PS均为0~1。PFS的中位随访时间为9.3个月。在数据截止时（2021年11月30日），17例（61%）患者继续接受研究治疗。
研究达到了主要终点，19例患者获得部分缓解（PR），ORR为67.9%。另有3例患者达到疾病稳定（SD），DCR为78.6%。PFS和OS数据尚未成熟：中位PFS为12.0个月。28例患者中有25例在数据截止时仍然生存。
观察到3例（10.7%）患者发生了3级肺炎（被认为与治疗相关），因此均停止治疗；所有3 例患者的肺炎均通过类固醇治疗得到了改善。其他≥3级TRAE为磷酸肌酸激酶（CPK）增加（28.6%）、高血压（21.4%）、AST增加（10.7%）、ALT增加（7.1%）、恶心（3.6%）、高血糖（3.6%）。未观察到与治疗相关的死亡。
可见，布格替尼用于TKI初治、ROS1重排、晚期NSCLC患者表现出了令人鼓舞的抗肿瘤活性，且安全性特征与之前研究报道的一致。
WU-KONG6研究证实舒沃替尼治疗EGFR exon20ins NSCLC患者的疗效
标题：关于舒沃替尼治疗EGFR 20号外显子插入突变NSCLC患者的首个关键研究WU-KONG6的初步分析
舒沃替尼是一种不可逆 EGFR抑制剂。WU-KONG6是一项在中国进行的针对携带EGFR exon20ins、在铂类化疗期间或之后出现进展的晚期NSCLC患者的Ⅱ期、多中心关键研究，也是将舒沃替尼作为含铂化疗后≥2线治疗的首个关键研究。
研究中，患者接受舒沃替尼300 mg QD，直至达到停药标准。主要终点是盲态独立中央审查委员会（BICR）评估的ORR。
结果显示，有97例中国患者入组，并被纳入全分析集（FAS）。截至2022年7月31日，BICR评估的确认ORR（cORR）为59.8% （58/97）。在基线有脑转移患者中，cORR为48.5%（16/33）。在30种不同突变亚型中，均观察到了抗肿瘤疗效。中位 DOR数据尚未成熟。
安全性分析汇总了正在进行的WU-KONG1和WU-KONG2研究与WU-KONG6的数据。在277例患者的安全分析人群中，导致永久停用舒沃替尼的AE发生率为 6.1%。约有19.5%的患者因AE需要减少剂量，其中CPK升高是最常见的原因（4.7%），其次是3级腹泻（4.0%）。
可见，首个关键研究结果证实了舒沃替尼的卓越抗肿瘤疗效，且安全性与之前报道的结果一致。
对于EGFR ex20ins+ mNSCLC的铂类经治患者，mobocertinib具有临床获益和可控的安全性
标题：mobocertinib治疗EGFR 20号外显子插入（ex20ins）+ 转移性NSCLC （mNSCLC）的Ⅰ/Ⅱ期研究中铂类经治患者（PPP）的更新结果
Mobocertinib (TAK-788) 是一种选择性靶向EGFR ex20ins+ 非小细胞肺癌（NSCLC）的口服酪氨酸激酶抑制剂。
一项3部分、开放标签、Ⅰ/Ⅱ期试验已显示，mobocertinib在EGFR ex20ins+ mNSCLC的PPP中具有临床活性。该研究包括剂量递增队列、剂量扩展队列和扩展队列（EXCLAIM）。ECOG状态评分为0~1、接受过≥1种既往治疗、携带EGFR ex20ins+的mNSCLC患者接受mobocertinib 160 mg QD。主要终点是IRC评估的cORR。本次会议将报告PPP队列的更新疗效和安全性数据。
结果显示，在 PPP 队列（n=114）中，中位年龄为60岁，女性占66%，亚洲人占60%，接受过≥2种全身性抗癌治疗的患者占59%。中位随访25.8个月。
cORR为28.1%，中位DOR为15.8个月，中位PFS为7.3个月（表4）。在所有预设亚组均观察到了确认缓解。
最常见的治疗相关不良事件（TRAE）为腹泻（92%）、皮疹（46%）、甲沟炎（38%）、食欲下降（37%）、恶心（34%）、呕吐（32%）和皮肤干燥（31%）。发生率≥10%的唯一≥3 级TRAE是腹泻（23%）。唯一导致＞2%患者停药的AE也是腹泻（4%）。
可见，在2年多的随访中，mobocertinib仍对EGFR ex20ins+ mNSCLC的PPP具有临床意义的益处，并且具有可控的安全性。
[1]975P – Trastuzumab deruxtecan in patients (pts) with HER2-overexpressing (HER2-OE) metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC): Results from the DESTINY-Lung01 trial.
[2]976P – Phase II trial of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (Pts) with HER2-mutated (HER2m) metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC): Registrational data from DESTINY-Lung01
[31]978P – Pertuzumab plus trastuzumab (P+T) in patients (pts) with lung cancer (LC) with ERBB2 mutation (mut) or amplification (amp): Results from the Targeted Agent and Profiling Utilization Registry (TAPUR) study
[4]977P – Phase II study of brigatinib in patients with tyrosine kinase inhibitor (TKI)-naïve ROS1-rearranged advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Barossa cohort 1
[5]987P – Sunvozertinib for NSCLC patients with EGFR exon 20 insertion mutations: Preliminary analysis of WU-KONG6, the first pivotal study
[6]988P – Phase I/II study of mobocertinib in EGFR exon 20 insertion (ex20ins) + metastatic NSCLC (mNSCLC): Updated results from platinum-pretreated patients (PPP)
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