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「少见靶点」专家共识资料分享,肿瘤专家面对面交流,不错过任何治愈机会!

「少见靶点」专家共识资料分享,肿瘤专家面对面交流,不错过任何治愈机会!

   ? 你是癌症患者吗? 你的基因检测检测结果是阳性吗? 你有被定义为「少见突变」的基因靶点吗? 如果答案是肯定的,那么今天这篇文章真的很重要,它可能会改变你(或家人/朋友)的治疗结果!   少见靶点的你们,值得被看见!   咚咚肿瘤科专为大家准备了癌症少见靶点专门群。在这里,大家可以找到彼此,共享经验,商量对策,相互鼓励。   在这里,还有咚咚肿瘤科为大家保驾护航。针对群友们,咚咚为大家提供了这些独享帮助:   优先匹配优质的临床招募项目; 三甲医院肿瘤科主任答疑解惑; 第一时间掌握医保价格、赠药政策、新药获批资讯等; 咚咚平台尊享福利(速熠素/益生菌免费体验、特惠价等);   …… << 滑动查看下一张图片  >> 肿瘤科主任在群内为患者答疑解惑 在我们的携手助力下,这场抗癌之旅的困难势必大幅下降。因此,无论你是哪种类型的癌症患者,只要你具备下面的这些少见突变,均可以通过扫描下图中的对应二维码加入咚咚的「少见靶点专门群」。   在这里,找到彼此,获得帮助,治愈癌症! 少见靶点的癌症患者 应该如何定义? 从2000年开始,名为「靶向治疗」的风潮,席卷了传统的癌症治疗方式,带来了全新的希望。 以我国死亡人数最多的肺癌为例。EGFR突变是非小细胞肺癌患者最常见的突变。约46.7%的中国非小细胞肺癌患者都存在这个突变。围绕着它,我们的研究者们先后研发出了一、二、三代靶向药物,带来了不小的帮助。 但幸运的只有EGFR突变的患者吗?在EGFR以外,非小细胞肺癌还存在着ALK/ROS1/BRAF/KRAS/NTRK/MET/HER2/RET等一系列可靶向的驱动基因。 在肺癌中,这些突变发生的概率并不高,发生率均不超过10%,因此又被称作「少见靶点」。它们发生的概率加在一起,也达到了最高40%左右,是不可忽视的一类基因状态。 除了肺癌以外,乳腺癌、肝癌、胆管癌、恶性黑色素瘤等多种癌症均会存在这些「少见靶点」。 最重要的是,这些突变均有针对性的靶向药物可以使用!而不少癌友,甚至是医生,都会因为对「少见靶点」的认知不足而忽视它们的靶向药。 有时候,差之毫厘就会谬以千里!因此,咚咚肿瘤科为大家筹备了不同类型少见突变病友群,与同样突变的病友一起努力,帮助他人,同时也可拯救自己! 01 ALK基因融合突变   ALK基因融合在非小细胞肺癌中的发生率约为7%。他又被称作「钻石靶点」,可以使用的药物包括克唑替尼、阿来替尼、洛拉替尼等6类靶向药物,患者的中位无进展甚至可突破50个月! 02 ROS1基因融合突变   ROS1融合基因在非小细胞肺癌中的发生率约为2%。是近年来我们发现的一个全新的可靶向基因融合突变。目前,可以使用(或在研)的药物包括克唑替尼、恩曲替尼、瑞普替尼等,中位无进展生存期约20~36个月左右。 03 BRAF基因突变   约2%-4%的非小细胞肺癌患者携带BRAF突变,此外黑色素瘤(50%)、胶质瘤(14%)、未分化甲状腺癌(7%)、结直肠癌(6%)和胆管癌(5%)等均可能存在这个突变。BRAF突变更多发生在恶性黑色素瘤中,但在肺癌中也有发生。目前达拉非尼、曲美替尼等靶向药物是其有效治疗方式。 04 KRAS基因突变   KRAS是非小细胞肺癌的一个重要驱动基因,约10.1%的中国患者携带这一突变。这个突变在靶向治疗中向来困难重重,又被称为「不可成药」的靶点。但近期,两个KRAS G12C抑制剂——AMG510和MRTX849已在临床前和初期临床试验中显示出良好的治疗效果,我们期待更多的临床数据更新与公布。 05 NTRK基因突变   NTRK基因包括NTRK1/2/3三种亚型,与ROS1突变类似,都是近年来新增的可靶向基因突变,在肺癌患者中的发生率较低,为1%-5%,乳腺癌、结直肠癌、胃癌、甲状腺癌等癌症种类中均可能存在该突变,目前可以使用的药物包括恩曲替尼和拉罗替尼等。 […]

小D
大浪淘沙筛靶点,精准一击现奇迹:肿瘤完全消失

大浪淘沙筛靶点,精准一击现奇迹:肿瘤完全消失

随着靶向治疗的不断进步,常见的、高频出现的致癌突变已经基本都有了相应的靶向药。携带驱动突变的实体瘤患者接受针对性的靶向治疗后,有效率高、副作用小,甚至部分靶向治疗是口服药,使用起来也非常方便,因此获得了众多病友的青睐和喜爱。 随着常见突变不断被攻克,最近几年肿瘤靶向治疗开始出现三个明显的全新的主攻方向: ● 第一类,常见靶点经常用靶向药治疗后出现耐药,需要研发针对耐药突变的全新靶向药; ● 第二类,少见甚至是罕见靶点,现在也越来越吸引学术界和产业界的兴趣,开始研发特效药; ● 第三类,在常见的实体瘤中通过大panel基因检测,筛选其他癌种里常见、本癌种里罕见的致癌突变,从而尝试“老药新用”。 第一类,大家已经非常熟悉。比如EGFR突变的肺癌,原本只有第一代靶向药吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼,后来又出现疗效更强的二代靶向药,再然后又出现专门针对一代、二代靶向药使用后常见耐药突变(T790M突变)的针对性靶向药,也就是第三代靶向药,比如奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼等。 现在又开始纷纷出现针对第三代靶向药耐药的情况,因此最近一两年最热门也是最值得期待的,已经是针对EGFR突变第三代靶向药耐药突变(比如C797S突变)而设计的第四代靶向药……一步步升级打怪,一点点延长患者的生存期,提高患者的治愈率。 第二类,最经典的案例是NTRK融合突变,该突变在绝大多数常见癌症里的发生率都低于1%,一般是千分之几的阳性率(在一些罕见癌症里却有很高的阳性率),因此全世界总的患者数目是不多的。 直到最近几年,产业界才有兴趣针对这样一个罕见突变研发针对性的靶向药,最著名的就是拉罗替尼:这个药治疗后有效率高达80%以上,疗效维持的中位时间超过3年,而且高效低毒。 咚咚此前就多次做过报道,欢迎复习:首个「泛癌种」抗癌靶向药拉罗替尼获批上市! 「钻石突变」NTRK的患者大幅收益, 疾病缓解率最高93%   第三类,是今天要分享的重点。近日,笔者连续接触到好几个属于这一大类的经典案例,与大家分享一下。 首先,是以Ralph M. Fritsch教授为首的一帮瑞士的科学家,“吃饱了没事干”,检测了肠癌中ROS1突变的情况。这个突变在肺癌患者中的阳性率大约在1%-3%,也有针对性的靶向药如克唑替尼等药物可以用,在肠癌里还没有人研究过。 这帮科学家检测了40589名肠癌患者,从中发现了34名(0.08%)ROS1融合突变阳性的肠癌患者,这阳性率都不足千分之一,称之为大浪淘沙不为过了。 那么这些ROS1突变的肠癌,对克唑替尼等靶向药会不会有效呢?答案很可能是肯定的,下面就是这帮专家分享的一个典型成功案例。 一名48岁的晚期肠癌患者,一开始确诊的时候就合并多发肝转移,一开始小规模的基因检测提示:常见的RAS、BRAF突变阴性,HER2突变阴性,微卫星是稳定的,原发灶位于右侧半肠,因此主管医生按照常规思路给她做了贝伐联合双药化疗,一线、二线化疗都无效,后来又尝试了爱必妥联合三线化疗,同时肝脏病灶做了介入化疗,但是依然失败了。 这个病人实在是属于对常规治疗非常抵抗的晚期肠癌病人,眼看着马上就要山穷水尽了,主管医生这时候和病人商量,看看是不是愿意做一个超大规模的基因检测,碰一碰运气看看能不能撞见一些有靶向药可用的罕见突变。 不测不知道,一测有惊喜,这个阿姨竟然携带有ROS1突变,这是一个在肺癌里研究多年,而且已经有现成靶向药的突变。因此,很快主管医生和病人就取得了共识,赶紧试一试克唑替尼。用药后个把月,症状就明显缓解,历次规律复查肿瘤都在缩小,疗效显著。 下图展示了使用克唑替尼后肝脏转移灶逐步缩小和减少的情况: 上述案例鼓舞人心,初步提示了克唑替尼“老药新用”治疗ROS1突变的肠癌患者可能的显著疗效。 另一个近期的案例,则更加传奇。 一个71岁的老太太由于腹盆腔疼痛去医院做检查,发现子宫有一个近20公分的大肿瘤,不过一开始并没有发现远处转移。这么大一个瘤子,可把病人吓坏了,赶紧找妇科专家做了手术。 手术非常顺利,把这个篮子一样大的瘤子完整切除了,术后病理提示是子宫平滑肌肉瘤,于是老太太接受了经典的4个疗程的多西他赛联合吉西他滨的辅助化疗。 3年后,再一次复查的时候发现手术吻合口附近出现了肿瘤复发同时合并肺转移,病灶穿刺后证实的确似乎平滑肌肉瘤复发,因此按照当时最佳治疗方案:olaratumumab(一种当时流行的单抗)联合阿霉素。肿瘤短暂稳定后又出现了快速进展,这个时候这个老太太也面临了无药可用的窘境。 于是,主管医生推荐了大规模基因检测,结果发现:ALK融合突变(这是一个在肺癌和间变大B细胞淋巴瘤中常见的致癌突变,已经有诸多靶向药上市)。拿到结果后,主管医生向老太太推荐了ALK突变针对性的靶向药,第二代ALK抑制剂阿来替尼,用药后肿瘤快速退缩,后续PET/CT证实肿瘤完全失去了活性,达到了完全缓解的地步。 截止今年10月,病人已经连续用药3年以上,并未出现疾病复发反弹,堪称奇迹。下图展示了该患者阿来替尼治疗前后的影像学片子,左边是治疗前,肿瘤的位置已经用箭头指出来,右边是治疗后,相应位置上的肿瘤基本消失了。     参考文献: [1]. ROS1 genomic rearrangements are rare actionable drivers in microsatellite stable colorectal cancer. Int J Cancer. 2022 Dec 15;151(12):2161-2171 […]

小D
​HER2、ROS1、EGFR ex20ins,哪些新药斩获新进展?丨2022 ESMO

​HER2、ROS1、EGFR ex20ins,哪些新药斩获新进展?丨2022 ESMO

2022年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会将于9月9日~13日在法国巴黎以线上线下结合形式召开。会上,即将公布众多肺癌治疗新进展。本文就HER2过表达或突变或扩增、ROS1重排、EGFR ex20ins突变肺癌治疗相关的研究进行整理,以飨读者。   一、HER2 接受过多种方案治疗的HER2过表达NSCLC患者,T-DXd 6.4-mg/kg和5.4 mg/kg均具抗肿瘤活性,而5.4 mg/kg的安全性或更好 摘要号:975P 标题:DESTINY-Lung01试验关于Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)治疗HER2过表达转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的结果 DESTINY-Lung01是一项多中心、Ⅱ期研究,旨在评估靶向HER2的抗体偶联药物T-DXd治疗HER2过表达或HER2突变的不可切除和/或转移性NSCLC患者的安全性和有效性。 本次会议将报告T-DXd治疗HER2过表达NSCLC患者的结果。研究中,HER2免疫组化(IHC)3+或2+(没有已知HER2突变)的经治转移性NSCLC患者每3周接受T-DXd 6.4 mg/kg(队列1)或5.4 mg/kg(队列1a)。主要终点是由独立中心评审委员会(ICR)评估的确认客观缓解率(ORR)。其他终点包括疾病控制率(DCR)、缓解持续时间(DOR)、无进展生存(PFS)、总生存(OS)和安全性评估。 结果显示,截至2021年12月3日,队列1和1a分别纳入49例和41例患者;中位既往治疗方案数为 3(队列1:1~8;队列1a:1~5)。 在队列1和1a,ICR评估的ORR分别为26.5%和34.1%(表1),中位PFS分别为5.7个月和6.7个月,中位 OS分别为12.4个月和11.2个月。 所有患者均发生过至少1次治疗中出现的不良事件(TEAE),最常见的是恶心(59.2% 和 73.2%)、食欲下降(44.9.% 和 46.3%)和疲乏(32.7% 和 51.2%)。在队列1和1a 中,≥3级TEAE发生率分别为81.6%和51.2%(药物相关,53.1%和22.0%);任何级别的药物相关间质性肺病(ILD)发生率分别为20.4%(2例1级、5例2级、3例5级)和4.9%(1例1级、1例5级)。 可见,在接受过多种方案治疗的HER2过表达NSCLC患者中,两种剂量的T-DXd具有令人鼓舞、一致的抗肿瘤活性。不过,与T-DXd 6.4-mg/kg 剂量相比,5.4 mg/kg或具有更好安全性。 表1 T-DXd治疗HER2过表达NSCLC患者的疗效及安全性 对于经治HER2突变NSCLC患者,包括接受过>2种既往治疗患者和CNS转移患者,T-DXd有持久的抗癌活性 摘要号:976P 标题:关于T-DXd治疗HER2突变转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的Ⅱ期试验DESTINY-Lung01的注册数据 DESTINY-Lung01试验的初步分析已显示,在经治HER2突变NSCLC患者中,T-DXd治疗的确认ORR为55%,安全性特征大体与之前报道的一致。 本次更新提供了额外亚组分析和更长随访的结果。研究中,对标准治疗无效的HER2突变NSCLC患者接受了T-DXd 6.4 mg/kg IV Q3W。主要终点是ICR依据 RECIST v1.1评估的 ORR。次要终点包括DOR、PFS、DCR、OS和安全性。 结果显示,在数据截止时(2021年12月3日),91例HER2突变NSCLC患者可被评估。基线时,36.3%患者有无症状性中枢神经系统转移(CNS met);33.0%患接受过>2种既往治疗;94.5%患者既往接受过基于铂类化疗(CT)。中位随访和治疗持续时间分别为16.7个月和6.9个月。 表2显示了总体和亚组人群(包括CNS转移患者)的主要终点数据:ORR在总体人群为54.9%,在接受过>2种既往治疗的患者亚组为53.3%,在CNS转移患者亚组为54.5%。在总体人群中,中位PFS为8.2个月,中位OS为18.6个月,中位 DOR为10.6个月,DCR为92.3%。这显示了T-DXd治疗的持久抗癌活性,且在各亚组中是一致的。 88例(96.7%)患者发生了与药物相关的TEAE。最常见的TEAE为恶心(76.9%)、呕吐(47.3%)和脱发(46.2%)。25例(27.5%)患者发生了判定与药物相关的ILD。未见新的安全性信号。 可见,更新结果为“T-DXd作为经治HER2突变NSCLC患者的新治疗标准”提供了进一步的证据支持。 表2  T-DXd治疗HER2突变NSCLC患者的疗效 接受过多种方案治疗的HER2突变或扩增肺癌患者,帕妥珠单抗+曲妥珠单抗具有抗肿瘤活性 […]

半夏
EGFR、MET、ROS1、HER2等靶向治疗,为肺癌患者挽回了多少时间?

EGFR、MET、ROS1、HER2等靶向治疗,为肺癌患者挽回了多少时间?

肺癌是目前世界上对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一,也是全球范围内与癌症相关疾病死亡率的主要原因[1]。其中,非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌相关死亡的85%以上[2]。近些年来,随着EGFR、ALK、MET、NTRK等多种驱动突变的发现,相关靶点的靶向治疗也在不断发展,越来越多晚期NSCLC患者的无进展生存期或总体生存期得到改善[3]。   有研究表明,驱动突变与癌症确诊时患者的年龄相关,年龄较小的肺癌患者携带可靶向基因型的可能性更大[4]。那么,靶向治疗为部分具有可靶向突变的年轻NSCLC患者带来的获益,是否能够弥补他们相比于那些年龄较大且没有可靶向突变的NSCLC患者更早确诊所损失的时间?   有研究团队根据理想状态下的平均预期寿命、诊断NSCLC时的中位年龄、不同靶向治疗的中位缓解持续时间(DoR)或者中位总生存(OS)率等数据,计算了有/无可靶向突变的患者的中位诊断年龄之间的差异,以及他们的预期寿命和因NSCLC死亡时实际年龄的差值即生命损失年(YLL),据此了解针对每个驱动突变的靶向治疗可能对患者生命的改善情况,该部分相关的评估数据发表于Cancer Medicine[5]. 靶向治疗带来的生存期改善,依旧无法弥补发病年轻化带来的生命损失 该试验使用回顾性横断面研究,评估了截至2021年3月3日通过美国食品药品监督管理局(FDA)批准并在美国国立综合癌症网络(NCCN)NSCLC指南中推荐的,用于治疗NSCLC的所有靶向疗法以及化疗和免疫治疗方案。   研究人员通过PubMed进一步检索各治疗方案的临床试验结果,从中提取中位DoR/中位OS、患者中位年龄及中位诊断年龄等,并使用美国的总预期寿命作为平均预期寿命,分别计算并比较了有/无可靶向突变的NSCLC患者的累计估计生存时间、靶向治疗改善后YLL的差异百分比(%)等。   研究结果显示,无论PD-L1状态如何,无可靶向突变的NSCLC患者的中位诊断年龄为71岁,中位DoR为1.2年,累计估计生存时间72.2年(中位诊断年龄+中位DoR)。   相比之下,具有NTRK、ALK、HER2、ROS1、RET、BRAF、EGFR和MET突变的患者中位诊断年龄分别为47.6岁、52.0岁、62.0岁、57.0岁、61.4岁、63.0岁、69.0岁和72.0岁,其中位DoR分别为0.9年、3.9年、0.6年、6.2年、2.2年、1.5年、3.1年和2.4年,累积估计生存时间分别为48.年、55.9年、62.6年、63.2年、63.6年、64.5年、72.1年和74.4年。   图2 有/无可靶向突变的NSCLC患者的累计估计生存时间   此外,与没有靶向突变的患者相比,具有可靶向突变的患者往往更早被诊断。本试验中计算了具有NTRK、ALK、ROS1、EGFR、RET、HER2和BRAF突变患者较无可靶向突变患者更早诊断的年数,分别为23.4年、19年、14年、11年、9.6年、9年和8年。   据此,研究人员计算出了针对不同的突变类型,靶向治疗改善的因早死导致的寿命损失年(YLL)的差异百分比,即中位DoR/早诊断的年数×100%。以EGFR为例,其中位DoR为3.775年,相比无驱动基因突变患者早诊断11年,因此,靶向治疗所改善的YYL差异百分比为34.3%(3.775/11×100%)。   具体而言,ROS1、EGFR、RET、ALK、BRAF、HER2和NTRK突变患者接受靶向治疗所改善的YYL差异百分比分别为44.3%、34.3%、22.9%、20.5%、18.8%、6.4%和3.7%。也就是说,虽然靶向治疗取得了很大的进步,但存在驱动基因突变的NSCLC患者因早死导致的YYL负担仍十分严峻。   图3 针对各突变的靶向治疗改善后YLL的差异率   具备靶向治疗适应证,有时也并非真正的“幸运” 近年来,针对可靶向突变的靶向疗法的出现为晚期转移性NSCLC治疗策略的制定带来重要影响,提取这些具有可靶向突变患者的接受靶向治疗后获益的相关数据并进行统计与分析,对评估靶向治疗方案的进展是十分必要的。 本试验正是第一个评估接受针对各突变靶向治疗的晚期NSCLC患者的累计估计生存时间和改善后YLL差异率的研究。研究发现,患者中位DoR最高仅为6.2年(ROS1),而在最理想的情况下,ROS1基因突变患者的YLL只有不到一半(44.3%)能够从ROS1靶向治疗的获益中得到弥补。因此很明显,尽管靶向治疗已经取得了相当的进展,但具有可靶向突变的患者仍有相当数量的YLL。 当然,这项观察性研究仍旧存在一定局限性,所使用的临床试验数据也并未考虑到诸多现实世界的条件限制和影响,在分析结果上,总体高估了每种靶向治疗获益。然而在最乐观的情况下,尽管靶向治疗为许多具有可靶向突变的晚期NSCLC年轻患者生存获益铺平了道路,与那些没有靶向突变的老年NSCLC患者相比,他们仍承担着更大的YLL负担。 因此,这项研究提醒我们需要更加全面地看待具有可靶向突变的NSCLC患者,不能单一地因为可以使用获批药物进行靶向治疗就为患者打上“幸运”的标签。因为尽管和传统化疗相比,这些靶向治疗可以更好地延长生命,但是年轻NSCLC患者们的YLL并不能够被这部分获益所弥补。这些患者们在全球范围内累积的YLL对于他们自身家庭、对于群体和社会,都会有或长或短的多层面的影响。虽然晚期NSCLC靶向治疗已经取得相当的进展,但是在减轻年轻患者YLL负担、弥补YLL上,我们或许仍有更长的路要走。

半夏
秀!横扫ALK/ROS1/NTRK三靶点 获FDA七指定 它为靶向耐药而生

秀!横扫ALK/ROS1/NTRK三靶点 获FDA七指定 它为靶向耐药而生

FDA授予它突破性治疗指定的称号,用于治疗 NTRK 基因融合的晚期实体瘤患者; 授予它在未经治疗的 ROS1 阳性转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者突破性治疗指定; 授予它治疗ROS1 阳性晚期 NSCLC 患者的快速通道; 授予它治疗ROS1 阳性晚期 NSCLC 患者,既往接受过铂类化疗及 ROS1 TKI 治疗的快速通道; 授予它治疗ROS1 阳性晚期 NSCLC 患者,既往接受过一种 ROS1 TKI 治疗,但未接受过铂类化疗的快速通道 授予它治疗NTRK 阳性的晚期实体瘤患者快速通道; 授予它孤儿药指定……   它是谁?又有怎样的魔力能横扫ALK/ROS1/NTRK三大“钻石”靶点?获得FDA多个肯定?接下来就跟随小编的步伐,一起揭开她的神秘面纱吧~ 四代药TPX-0005: 设计独特,可攻克耐药 TPX-0005(Repotrectinib瑞波替尼)是TP Therapeutics公司研发的口服第四代ALK抑制剂,对ALK、ROS1和NTRK都有抑制作用,可以有效针对多种获得性突变,包括ALK G1202R、ROS1 G2032R和NTRK G595R突变等。 TPX-0005被设计为有效结合活性激酶构象,并避免各种临床耐药突变引起的空间干扰。紧凑而刚性的三维结构使Repotrectinib能够精确有效地深入激酶的ATP结合位点,并有可能规避空间干扰,从而导致对更大激酶抑制剂的抵抗,尤其是ROS1的融合和突变,TRK和ALK激酶。 (图源TP Therapeutics公司) 该药进行的一项名为TRIDENT-1的1/2期临床试验,用于TKI初治和TKI耐药的ROS1+晚期NSCLC患者以及ROS1+,NTRK +或ALK +晚期实体瘤。 治疗ROS1:初治、耐药均有效 中国患者疗效更好 初治组:初治(未接受过ROS1抑制剂治疗)的ROS1阳性患者71例,结果显示:整体缓解率(ORR)为79%, 完全缓解率(CR)为6%。值得注意的是,11例患者来自中国,中国患者的ORR为91%! 二线组:接受过1种ROS1抑制剂治疗(未接受化疗)的患者56例,ORR为36%,CR率为7%。11例患者来自中国,ORR为36%。 后线组:接受过2种ROS1抑制剂治疗(未接受过化疗)的患者18例,ORR为28%,CR率为6%,4例中国患者ORR为50%。 靶化耐药组:铂类化疗与靶向均耐药的患者26例,ORR为42%,CR率为4%,3例中国患者ORR为67%。 NTRK:十几种肿瘤一网打尽 泛癌种有效 2021AACR公布TRIDENT-1 NTRK […]

半夏
ORR 78.4%! 国产原研药物Unecritinib治疗ROS1融合阳性NSCLC再登国际舞台|2022 ELCC

ORR 78.4%! 国产原研药物Unecritinib治疗ROS1融合阳性NSCLC再登国际舞台|2022 ELCC

Unecritinib单药一线治疗中国ROS1融合阳性非小细胞肺癌(NSCLC)研究亮点抢先看: 短期疗效深且远: 独立评审委员会(IRC)评估的客观缓解率(ORR)为78.4 %,疾病控制率(DCR)为87.4%,中位缓解持续时间(DoR)为20.3个月。 更长生存值得期待: IRC评估的中位无进展生存期(PFS)为15.6 个月,中位总生存期(OS)尚未达到,12个月OS率为98.1%,24个月OS率为88.1%。 “实力”解决脑转移难题: 脑转移亚组人群ORR高达72.7%。 安全可靠,眼部安全性好: ≥3级治疗相关不良事件(TRAEs)发生率为45.1%,治疗相关严重不良事件(SAEs)发生率为 3.6%;眼部毒性发生率为26.1%,未发生≥3级TRAEs。 2022年欧洲肺癌大会(ELCC) 上,上海市胸科医院陆舜教授以mini oral的形式报告了正大天晴自主研发的1.1类创新药Unecritinib(TQ-B3101)单药一线治疗中国ROS1融合阳性NSCLC的研究结果,数据显示IRC评估的ORR高达78.4%,中位PFS达15.6个月,将给中国乃至全球的ROS1融合阳性NSCLC患者带来全新希望[1]。引起了参会专家的高度关注,为此,医学界肿瘤频道特此报道,并邀请该研究的主要研究者陆舜教授和浙江大学医学院附属邵逸夫医院潘宏铭教授进行深度点评。 陆舜教授报告截图 冲击ROS1融合阳性NSCLC一线治疗,Unecritinib表现如何? 本研究是一项评价Unecritinib单药治疗ROS1融合阳性NSCLC患者疗效和安全性的II期单臂、多中心临床试验,纳入了年龄≥18岁、ECOG体力状况:0~1分、局部晚期或转移性NSCLC、ROS1融合阳性、既往接受化疗不超过2线的患者。入组患者接受Unecritinib 300 mg p.o. BID治疗,直至疾病进展或无法耐受毒性。主要研究终点为IRC评估的ORR,次要研究终点为DCR、DoR、PFS、OS。 本研究共纳入111例患者,其中,92.8%的患者为Ⅳ期,29.7%的患者基线评估存在脑转移。疗效结果显示,IRC评估的ORR为78.4 %(95% CI,69.6%-85.6%),DCR为87.4%(95% CI,79.7%-92.9%),意味着大部分患者用药后疾病控制良好,为后期生存获益奠定基础。同时中位DoR为20.3个月(95% CI,11.0-26.1),显示Unecritinib能为患者带来深而持久的缓解。 图1 研究短期疗效结果 长期疗效方面,IRC评估的中位PFS为15.6 个月(95% CI,10.2-27.0),中位DoR为20.3个月(95% CI,11.0-26.1),12个月OS率为98.1%(95% CI,92.5%-99.5%),24个月OS率为88.1%(95% CI,73.7%-94.9%),中位OS尚未达到,最终成熟数据的结果着实令人期待。 图2 研究PFS & OS生存曲线 亚组分析显示,33例有基线脑转移的ROS1融合阳性NSCLC患者能从Unecritinib 中获益,ORR达72.7%。这提示Unecritinib在提高整体缓解率的基础上,还能够很好地透过血脑屏障,对于脑转移患者控制情况良好。 图3 亚组分析结果 安全性结果显示:≥3级TRAEs发生率为45.1%,SAEs发生率为 3.6%。同时,眼部毒性发生率为26.1%,未发生≥3级TRAEs,眼部安全性较好。 陆舜教授:任何一个“小群体”都值得被看见,ROS1融合阳性NSCLC患者新希望来了! 在我国,肺癌发病率和死亡率均位居恶性肿瘤首位。世界卫生组织(WHO)Globocan数据库显示,2020年,中国有超过81万人新发肺癌患者,超过71万人死于肺癌[2]。靶向治疗开启了肺癌精准治疗的新时代,为存在驱动基因突变的患者带来了更好的治疗手段。特别是随着基因检测技术的发展,除了EGFR、ALK等常见、少见靶点外,ROS1等“罕见靶点”也逐渐引起重视。 ROS1作为众多细胞表面受体中的重要一员,融合是其主要变异类型。目前仅克唑替尼已经获得国家药品监督管理局(NMPA)批准用于治疗ROS1融合阳性晚期NSCLC患者。此次所报告的Unecritinib (TQ-B3101)是一种新型小分子靶向药物,主要靶点有ALK、ROS1和MET。 本次在ELCC上披露的数据展现出了Unecritinib“高效低毒”的特点,不管是短期疗效还是长期疗效都十分可观,意味着患者在短期内控制病情以外,更能获得长期生存,同时安全性良好,眼部毒性低的特性更是印证了当前肿瘤治疗所倡导的“疗效与生活质量并重”的理念。 脑转移是肺癌最为常见的转移部位,同时也是影响肺癌患者生存时间与生存质量重要的因素之一。发生脑转移的肺癌患者,平均生存时间仅为1-2个月,治疗也更为棘手[3]。如何高效、安全遏制肺癌脑转移患者的肿瘤进展,成为肺癌诊疗领域亟待突破的困境。而Unecritinib在脑转移患者中展现出的良好疗效,发挥出了其强大的入脑能力,突破了“肺癌脑转移难治”这一瓶颈,为更多基线即存在脑转移的肺癌患者带来了希望。 虽然ROS1融合阳性在我国NSCLC的群体中仅占一小部分,但考虑到我国NSCLC患者基数庞大,任何一个“小群体”都值得被看见,值得被关注。此次Unecritinib展现出的强大应用前景,更是让我们对ROS1融合阳性NSCLC患者的治疗充满期待,相信随着Unecritinib的步步推进,中国ROS1融合阳性NSCLC患者的生存现状也会“更上一层楼”。 潘宏铭教授:走出适合中国的ROS1融合阳性NSCLC治疗之路 21世纪,肿瘤已经逐渐成为严重威胁人们生命健康的最主要疾病之一。但“靶向治疗”的出现,为众多肿瘤患者带来的巨大的生存获益,可谓是人类抗肿瘤治疗领域发展过程中具有里程碑式意义的进展。随着人们对肿瘤靶点不断深入的了解,诸如EGFR、ALK等越来越多的“靶点”被人们发现,但问题也随之而来。 众所周知,在肺癌领域EGFR阳性患者最为多见,患者可选择的治疗药物最为丰富,相关研究进展最多,临床相关治疗策略也最为完善。但诸如ROS1融合、BRAF以及MET等罕见基因突变类型患者可选择治疗则较为匮乏。因此,本研究也一定程度上推进了中国ROS1融合阳性NSCLC治疗领域的探索,为中国ROS1融合阳性NSCLC患者带来全新的治疗选择。 从目前的数据来看,Unecritinib的ORR达到78.4%,中位DoR达到了20.3个月,IRC评估的中位PFS为15.6 […]

半夏
NSCLC生物标志物大盘点,诊疗必备!

NSCLC生物标志物大盘点,诊疗必备!

在临床工作中,病理医师常参考世界卫生组织(WHO)/国际癌症研究机构(IARC)肿瘤分类研究肿瘤,临床医师则更常用美国国家综合癌症网络(NCCN)指南、欧洲肿瘤内科学会(ESMO)指南、中国临床肿瘤学会(CSCO)指南等对肿瘤患者进行诊疗。   前者偏重组织学形态、组化及分子遗传,对于肿瘤进行精准诊断;后者对病理诊断的需求更偏重临床应用,这种差异常常体现在平时的多学科小组(MDT)会诊中。因此,熟悉临床肿瘤指南中对于病理的要求,有助于病理医师临床思维的提升,促进病理与临床之间的沟通理解。   NCCN作为美国21家顶尖肿瘤中心组成的非营利性学术组织,其宗旨是为在全球范围内提高肿瘤服务水平,造福肿瘤患者。NCCN每年发布的各种恶性肿瘤临床实践指南,得到了全球临床医师的认可和遵循。本文继续介绍最新版2022 v1版非小细胞肺癌(NSCLC)的NCCN指南中病理诊断部分(参考阅读:肿瘤诊疗指南中病理诊断要求——非小细胞肺癌2022NCCN v1篇(一))。 生物标志物 一般来说,以下描述的变异以不重叠的方式出现,尽管1%-3%的NSCLC可能同时存在多种变异。检测的生物标志物如下: 基因 检测方法 靶向药 EGFR突变 Real-time PCR,Sanger测序(理想情况下配以肿瘤富集),NGS(最常用) EGFR-TKIs ALK重排 FISH(首先广泛应用),IHC(筛查方法;ALK[D5F3]CDx可作为独立检测方法,无需FISH验证),NGS,靶向Real-time PCR(难以发现新融合伴侣) ALK-TKIs ROS1重排 FISH(可能会漏检FIG-ROS1变异体),IHC(筛查方法),NGS(DNA-NGS可能会漏检ROS1融合),靶向Real-time PCR(难以发现新融合伴侣) ROS1-TKIs BRAF突变 Real-time PCR,Sanger测序(理想情况下配以肿瘤富集),NGS(最常用),IHC(抗BRAF p.V600E的特异性单克隆抗体已商业化) BRAF抑制剂 KRAS突变 NGS、Real-time PCR和Sanger测序(理想情况下配以肿瘤富集) EGFR-TKIs敏感性降低;KRASG12C抑制剂(仅限KRAS pG12C突变) METex14突变 NGS(RNA-NGS更优) MET-TKIs RET重排 FISH(可能会漏检一些融合),靶向Real-time PCR(难以发现新融合伴侣),NGS(RNA-NGS更优) RET-TKIs NTRK基因融合 FISH(全面检测至少3个探针)、IHC(检测组织基础表达较高时不适用)、PCR和NGS(DNA-NGS可能漏检NTRK1和NTRK3的融合) TRK抑制剂   (1)表皮生长因子受体(EGFR)基因突变 EGFR是一种受体酪氨酸激酶,通常位于上皮细胞表面,在多种人类恶性肿瘤中过表达。   指南建议在诊断活检或手术切除样本上增加EGFR突变的分子检测,以确保EGFR突变结果可用于ⅠB至ⅢA期NSCLC患者的辅助治疗决策。   最常见的EGFR突变(第19外显子缺失,第21外显子的pL858R点突变)与口服EGFR酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI)治疗反应性相关。   […]

半夏
“检测”“药物”“管理”三驾马车并驾齐驱,破局ROS1+、ALK+ NSCLC临床诊疗难点

“检测”“药物”“管理”三驾马车并驾齐驱,破局ROS1+、ALK+ NSCLC临床诊疗难点

肺癌是发病率及死亡率最高的恶性肿瘤之一,随着精准医学的不断发展,研究学者发现非小细胞肺癌(NSCLC)的发生常与多种相关基因靶点突变或通路异常有关。继 EGFR 之后,ALK、ROS1 已成为新的闪光靶点,逐渐被患者和医生关注和熟知,临床上对于肺癌ALK、ROS1靶点的治疗药物和治疗模式也在不断创新。   以多靶点药物克唑替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的出现,使 ALK融合阳性(ALK+)及 ROS1融合阳性(ROS1+)患者的生存期得到大幅度的延长。对此,“医学界”诚邀上海交通大学附属胸科医院姜丽岩教授、河北医科大学第四医院丁翠敏教授分享临床诊疗 ALK+、ROS1+ NSCLC 患者过程中的心得和感受,为广大临床医生带来个人学术见解。 ALK+、ROS1+ NSCLC的精准治疗应以检测先行 姜丽岩教授介绍,无论在欧美还是亚洲,ALK+ NSCLC的发生率均相对稳定,约为5%,同时患者相对年轻,平均年龄只有52岁。而ROS1+作为NSCLC中的一种罕见突变,在欧美人群和中国人群中的发生率均约为2%左右,且常见于女性、腺癌、非吸烟者和年轻晚期患者。   丁翠敏教授认为,当前肺癌少见/罕见靶点诊疗中所面对的主要问题是检测问题。《中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肺癌诊疗指南》中推荐,所有含腺癌成分的NSCLC,无论临床特征,均应进行分子学检测;对于从不吸烟、小标本(非活检)的肺鳞癌患者也应考虑进行分子学检测。   目前临床上常用的ROS1检测方法包括荧光原位杂交(FISH)、免疫组织化学法(IHC)、聚合酶链式反应(PCR)和二代测序(NGS)。但IHC的临床应用目前尚不成熟,缺乏特异性抗体指导检测;与之相比,FISH和PCR具有检测时间短、出结果快的特点,临床上更为常用,但存在仅能检测已知基因突变的缺点。   “肺癌患者往往需要明确多种靶点,因此我更推荐应用NGS进行肺癌基因测序。与其他检测方法相比,NGS既可以同时检测多种基因,也可以检测出未知融合突变的靶点。”丁翠敏教授说道。 ROS1+、ALK+NSCLC临床诊疗应靶向治疗、基因检测“两手抓” 克唑替尼一线治疗ROS1+、ALK+ NSCLC患者可实现长期生存 丁翠敏教授介绍,在传统化疗的时代,ALK+NSCLC患者的中位总生存期(OS)只有12.2个月。直到2013年,一代ALK-TKI克唑替尼在国内获批上市,相比化疗显著延长了患者的中位无进展生存期(PFS)和OS,开启了ALK+NSCLC靶向治疗时代,为广大ALK+NSCLC患者带来了生的希望。   姜丽岩教授对于ALK+、ROS1+ NSCLC患者的治疗有着十分丰富的临床经验,在她所治疗的肺癌患者中,ALK+、ROS1+ NSCLC患者的占比可达9%~12%。通过合理使用克唑替尼等靶向药物以及对患者进行全程化管理,她所治疗的ALK+、ROS1+ NSCLC患者的生存获益情况均较好。   令姜丽岩教授印象最深的是一例ALK+ NSCLC患者,该例患者经克唑替尼治疗后的OS已经超过八年。“该患者2013年底起接受化疗药物治疗,后出现颅内病灶进展换用克唑替尼。经克唑替尼治疗后,患者的颅内病灶很快得到控制,生活质量大大提升。在如此长期的治疗过程中,患者不可避免地出现下肢水肿,以及偶尔白细胞降低的不良反应,但通过规律的随访、检查及对症处理可得到控制和改善。直到现在,患者的颅内病灶仍然控制得非常好,安全性良好,生活质量较高。”   克唑替尼不仅是最早获批ALK+ NSCLC适应症的TKI,也是目前唯一*获批用于治疗ROS1+ NSCLC的TKI。作为克唑替尼的慈善赠药医生,丁翠敏教授积累了丰富的克唑替尼临床用药经验,她这样说道:“克唑替尼是我临床工作中最常处方的药物之一,其治疗ALK+、ROS1+ NSCLC疗效确切,缓解率高,毒副作用可控,安全性高,便于管理。目前我院较多克唑替尼经治患者的OS可超过5年,部分甚至高达7-8年,且患者目前疾病稳定,没有进展,生后质量很高,可正常参与社会各项工作、活动。”   可通过多种手段进行ROS1+、ALK+ NSCLC基因检测,以指导用药选择 丁翠敏教授强调,为准确指导靶向药物使用,临床上往往需要多次进行组织活检,尤其靶向治疗耐药后,精准检测有助于指导后续治疗方案选择。当前,组织活检仍是首先推荐的标本来源,临床研究中组织标本的来源多种多样,如经支气管镜活检、经皮肺穿刺活检、淋巴结活检、支气管肺泡灌洗、体腔积液等方式。若组织标本不可获得,体液或血液检测可作为替代手段。她强调,为提高肺癌患者对于反复活检的依从性,需要注意肺癌分子学检测的取材方式。   丁翠敏教授介绍,支气管镜是呼吸科最常用的检测方式,适用于中央型病灶的活检取样,可与支气管内超声结合(如EBUS-TBLB、EBUS-TBNA);经自然腔道获取标本,侵入性更小;准确性可与纵隔镜相媲美。若患者有以下特殊情况,可换用其他检测手段: 对于伴胸水患者,可采用胸腔穿刺采集胸水进行细胞学检查或细胞蜡块,其效果几乎和组织标本等同;   如果有外周型病灶,需经CT引导经皮穿刺活检,尽管部分患者在这一过程中可能出现气胸、咳血等不良反应,但临床上针对上述并发症已有相关处置预案,患者的不良反应经对症处理后可改善;   若上述方法均无法实现准确取样、诊断时,考虑使用外科方法活检取样。 “一般经过积极地准备、仔细地阅片,大多数患者都能取到理想的标本,完成基因检测,进而指导治疗。”丁翠敏教授总结道。 患者全程化管理平台助力ROS1+、ALK+NSCLC患者全程获益 一箭双雕:患者全程化管理平台既能服务患者,也能指导临床研究 谈及患者全程管理平台的成立初衷,姜丽岩教授说道:“早在十年前,为简化真实世界临床研究数据收集流程,节省精力,我们成立了患者全程化管理平台。但目前,除了满足科研需求外,该平台在肺癌患者全生命周期管理过程中发挥着更大的作用。”   “我们的患者遍布全国各地,在不同时期管理好不同所在地的患者十分困难。而借助中国医药教育协会肿瘤专委会的肺癌规范化诊治中心(COE项目),患者在全程化管理平台上即可实现自由转诊,极大地方便了患者。 […]

小D
首个国产ROS1靶向药来了!那些关于ROS1你不知道的事儿~

首个国产ROS1靶向药来了!那些关于ROS1你不知道的事儿~

ROS 1作为众多细胞表面受体中的重要一员,其有多种变异类型:包括融合、点突变、扩增,其中融合是ROS1基因主要变异类型。而这种突变类型患者现阶段治疗手段有限,主要与ALK或其他靶点共同用药。目前,克唑替尼是首个获FDA批准上市的ROS1抑制剂;恩曲替尼于2019年6月19日在日本批准上市,于2019年8月15日获FDA批准上市,用于治疗ROS1融合的转移性NSCLC。然而,ROS 1患者何时能迎来属于自己的能强效抑制ROS1时代? 就在近日,一款针对ROS1抑制剂新药他雷替尼被中国国家药品监督管理局(NMPA)药品评审中心(CDE)纳入突破性治疗药物品种名单!用于治疗(1)既往未经 ROS1 酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗;(2)既往接受 ROS1 TKI 治疗的 ROS1 融合阳性非小细胞肺癌患者!他雷替尼(Taletrectinib)是新一代首款在中国获得突破性疗法的ROS 1 和 NTRK的高选择性、强效酪氨酸激酶抑制剂,是我国ROS 1阳性融合性非小细胞肺癌患者治疗的里程碑! 此次纳入突破性疗法是基于一项 TRUST 2 期试验,这是一项多中心、单臂、开放标签的研究,在携带ROS1融合基因的非小细胞肺癌病人当中展开。试验共纳入119名患者,并且根据ROS1 抑制剂的治疗情况分为四组,在每周期21天内每日使用 600 mg的他雷替尼。 研究的主要临床终点是经确认的客观缓解率(ORR)。 在 2021 年中国临床肿瘤协会会议(CSCO)上更新的数据显示(截至日期:2021 年 6 月 16 日,患者入组后至少接受过 2 次肿瘤评估),在既往未经克唑替尼治疗患者组(N=21)中的客观缓解率(ORR)为 90.5%(19/21);疾病控制率(DCR)为 90.5%(19/21)。而在既往接受克唑替尼治疗患者组(N=16)的 ORR 为 43.8%(7/16);DCR 为 75.0%(12/16)。 据了解,他雷替尼还能透过血脑屏障,在脑转移患者中也具有颅内抗肿瘤活性!面对克唑替尼耐药的 G2032R 突变患者也展示了强悍的疗效。并且安全性高,只有少量神经系统不良事件。不仅如此,其耐受性良好,治疗相关的不良事件主要包括胃肠道不良事件和可逆天冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高。 在最新的NCCN指南中: 将一线全身治疗前发现ROS1突变首选方案:克唑替尼或恩曲替尼; 其他方案:塞瑞替尼; 一线全身治疗时发现ROS1突变可维持原治疗或改用克唑替尼、恩曲替尼、塞瑞替尼; 一线用药进展后推荐劳拉替尼或其他系统治疗手段。 克唑替尼前瞻研究振奋人心 2021年WCLC大会中,一项东亚晚期ROS1阳性NSCLC患者的最大前瞻性2期研究(NCT01945021)闯入人们视线!结果显示:其客观缓解率 (ORR) 71.7% (95% CI, 63.0–79.3)中位缓解时间: 19.7个月 (95% CI, […]

半夏
EGFR外的肺癌患者如何选择靶向治疗药物?CSCO指南这样推荐

EGFR外的肺癌患者如何选择靶向治疗药物?CSCO指南这样推荐

在我国,肺癌发病率和死亡率均位居恶性肿瘤首位。最新数据显示,2020年,中国有超过81万人新患肺癌,超过71万人死于肺癌[1]。非小细胞肺癌(NSCLC)占所有肺部恶性肿瘤的80%~85%,包括表皮生长因子受体(EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)在内的驱动突变及其相应的靶向药物出现给晚期NSCLC的治疗和预后带来革命性变化[2]。近年来,随着检测技术的改善,EGFR之外的其他靶点逐渐被发现。 中国是肺癌发病大国,EGFR之外的基因突变虽然发生率不高,但是并不少见。在2021年中国临床肿瘤学会(CSCO)年会上,2021版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》[3](下文简称《指南》)的更新内容得到了正式公布。其中,在晚期NSCLC的靶向治疗中,《指南》新增了部分的靶向治疗用药推荐,例如对于MET14号外显子跳跃突变的患者,《指南》在II级推荐中推荐了赛沃替尼(3类证据)作为一线未用靶向治疗患者的治疗选择。其他靶点治疗是如何推荐的?医学界肿瘤频道有幸邀请到安徽省定远县总医院严璟教授和四川省简阳市人民医院陈炀教授对《指南》少见或罕见靶点部分进行分享。 图1 CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南2021 ALK、ROS1融合阳性NSCLC,多个治疗药物可供选择 ALK融合阳性晚期NSCLC患者治疗一线治疗部分新增“塞瑞替尼”作为I级推荐,“Lorlatinib”作为III级推荐。Lorlatinib并未在国内获批适应证,可及性较差。但其获美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于ALK融合阳性晚期NSCLC一线治疗。 ALK融合阳性晚期NSCLC患者治疗后线治疗部分新增“恩沙替尼”作为II级推荐,使得ALK融合阳性晚期NSCLC患者药物选择性稍有增加。 表1 ALK融合阳性晚期NSCLC治疗推荐 ROS1融合阳性NSCLC的治疗推荐未有更新,患者可用药物相对较少,除了常规治疗外,指南还建议患者参加ROS1抑制剂临床研究。 MET外显子跳跃突变NSCLC,新药为国内肺癌患者带来更多新曙光 针对MET14号外显子跳跃突变IV期NSCLC的后线治疗,指南I级推荐根据一线是/否靶向治疗,参考IV期驱动基因阳性/阴性NSCLC后线治疗I级推荐部分,II级推荐使用MET抑制剂赛沃替尼(一线未用靶向治疗)。据悉,赛沃替尼是国内首个且目前唯一(截至2021年12月)获批MET14号外显子跳跃突变适应证的高选择性MET抑制剂。III级推荐使用Capmatinib或Tepotinib(一线未用靶向治疗),但两药目前在国内并未获批。 表2 MET14号外显子跳跃突变NSCLC治疗推荐 该推荐是基于一项中国II期临床研究结果,由上海交通大学附属胸科医院陆舜教授牵头[4]。 研究共纳入70例局部晚期或转移性MET14号外显子跳跃突变阳性,组织学类型为肺肉瘤样癌(PSC)或其他NSCLC亚型的患者。患者此前接受过至少一线系统性治疗(或不耐受),且出现病情进展或不能耐受治疗毒性,接受赛沃替尼治疗,治疗至疾病进展或出现不可耐受的毒性。 研究结果显示,在70名患者中,独立评审委员会(IRC)评估的客观缓解率(ORR)为42.9% (95% CI 31.1%-55.3%),疾病控制率(DCR)为82.9%,中位无进展生存期(PFS)为6.8个月,中位总生存为(OS)为 12.5个月。即使是纳入较高比例的脑转移、肺肉瘤样癌(PSC)、后线患者,赛沃替尼依然展现出可观的疗效。 II期临床研究GEOMETRY mono-1[5]探索了Capmatinib治疗MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者的疗效,结果显示,Capmatinib对初治患者ORR为68%,经治患者ORR为41%。另一项VISION研究[6]揭示了Tepotinib治疗MET14号外显子跳跃突变NSCLC的有效性和安全性,展现了良好的有效率。 其他罕见突变的指南推荐 在其他罕见突变靶点上,BRAF V600E突变NSCLC一线治疗上调“达拉非尼+曲美替尼”至II级推荐。一项达拉非尼联合曲美替尼一线治疗BRAF V600E突变晚期NSCLC的II期研究结果显示[7],其ORR达到64%,中位PFS 10.9个月,中位DoR 10.4个月。 RET融合NSCLC一线治疗及后线治疗新增“Selpercatinib”作为III级推荐,Selpercatinib曾获得FDA加速批准,但在国内并未获批适应证。《指南》在后线治疗部分新增“普拉替尼”作为II级推荐,目前,普拉替尼已在国内获批上市。ARROW研究[8]结果显示,RET抑制剂普拉替尼在接受或未接受治疗的RET融合阳性NSCLC患者中均显示初临床获益,经治患者ORR为62%,PFS 16.5个月,初治患者ORR为79%,PFS 13.0个月。 KRAS G12C 突变NSCLC后线治疗新增“Sotorasib”作为III级推荐。Sotorasib未在国内获批适应证。 HER2突变NSCLC后线治疗新增“吡咯替尼”作为III级推荐。 表3 BRAF V600E/NTRK/MET14外显子/RET/KRAS G12C/HER-2突变非小细胞肺癌的治疗 专家点评 我国NSCLC罕见靶点诊疗水平仍有待提高 严璟教授和陈炀教授表示,当前国内NSCLC罕见靶点的诊疗需求尚未被满足。随着精准治疗的发展,肿瘤的驱动基因不断被发现,靶向药物种类不断增多,分子靶向治疗极大地提高了晚期肺癌患者的治疗疗效。但肺癌的驱动基因多达上千种,部分罕见靶点在诊断及治疗上仍存在一定的困难。 除了EGFR和ALK之外,目前发现的肺癌罕见靶点还有MET、BRAF、NTRK、HER2等。这些靶点的诊治,临床指南给予的治疗建议并不多。肺癌患者被诊断为罕见靶点突变后,后续治疗对其影响较大,遗憾的是,多数患者并不了解相关概念。而对于罕见病例的治疗,大部分临床医生也较为困惑。 此外,国内目前已获批的针对罕见靶点的靶向药有限,许多罕见靶点的患者面临“无药可用”的困境。 MET靶点治疗迎来创新药物,为患者带来可靠治疗选择 严璟教授介绍了我国MET靶点的治疗现状。他指出,在NSCLC中,MET14号外显子跳跃突变作为原发性驱动基因的发生率占了2%-3%[9]。此外,MET扩增还是EGFR/ALK靶向药耐药的常见原因,在第一代/二代/三代EGFR抑制剂耐药后可出现。 作为中国创新原研药物,在赛沃替尼的II期注册临床研究中,纳入的所有人群均为中国患者,切合国内患者的临床特征,证实了赛沃替尼治疗中国MET14号外显子跳跃突变患者有效。赛沃替尼的上市,为中国患者带来了首个高选择性MET14号外显子跳跃突变患者靶向治疗的机会,同时打开了国内全新的科研之路。目前,赛沃替尼正多方位开展相关临床试验,以证实其对不同类型和癌种中MET通路异常的疗效。 进口药物Capmatinib或Tepotinib也给MET14号外显子跳跃突变患者带来了获益,但是目前两药尚未在国内获批,可及性差。 严璟教授表示,未来在国内开展MET靶向治疗,仍有诸多问题需要解决,包括提高国内医生和患者对该靶点的认知;加强MET靶点检测的规范化,比如采用更为标准化的检测方法、科学解读检测报告等;而且,对于其他类型的MET基因异常,比如MET扩增、过表达等,目前尚无相关药物获批适应证,有待更多研究进一步探索。 小结 综合来看,NSCLC靶向治疗手段越来越多,比如MET14号外显子跳跃突变患者,有了赛沃替尼国产原研1类新药,预示着国内MET14号外显子跳跃突变患者将有更好地治疗。不过像NTRK突变的患者可选择的治疗手段较少,仍需进一步探索。部分罕见突变靶点推荐药物并未在国内获批适应证,患者用药可及性较差。   参考文献: […]

半夏
年末大盘点丨非小细胞肺癌靶向狙击(下)

年末大盘点丨非小细胞肺癌靶向狙击(下)

靶点,是近年来的热点话题!而对于拥有ROS1、BRAF、NTRK、c-MET等罕见突变的患者而言虽然选择非常有限,但这一年来也是进展不断,带给我们惊喜连连~今天,小编继续为您盘点! ROS1篇 ROS1作为众多细胞表面受体中的重要一员,其有多种变异类型:包括融合、点突变、扩增,其中融合是ROS1基因主要变异类型。 目前,用于ROS1突变治疗的主要有:克唑替尼、赛瑞替尼、恩曲替尼、劳拉替尼、洛普替尼等。 克唑替尼是首个获FDA批准上市的ROS1抑制剂;恩曲替尼于2019年6月19日在日本批准上市,于2019年8月15日获FDA批准上市,用于治疗ROS1融合的转移性NSCLC。 ROS1融合阳性《2021版CSCO指南》: Taletrectinib双抑制克耐药, 研究还在路上 指南治疗一线只有克唑替尼的选择,二线也只能选择含铂双药化疗+贝伐珠单抗的治疗方式。面对如此选择有限的治疗方式,那么问题来了,如果克唑耐药怎么办呢? Talectrectinib是一款ROS1/NTRK抑制剂,在一项TRUST Ⅱ期研究中发现,当使用其作为一线治疗时,患者客观缓解率(ORR)为90.5%,疾病控制率(DCR)为90.5%;而对于一线克唑替尼耐药后的患者,客观缓解率(ORR)为43.8%;疾病控制率(DCR)仍可达到75%!对于难治的脑转移,6例脑转移患者中有5例病灶缩小达到客观缓解(PR),客观缓解率达到83.3%,疾病控制率高达100%! 恩曲强悍控脑 早在JCO上发表了一篇文章,根据ALKA-372-001、STARTRK-1、STARTRK-2三项长期追踪的数据结果来看,试验共将对161例随访≥6个月的患者进行了评估,他们的平均中位治疗时间为10.7个月。结果显示,整体人群的中位PFS为15.7个月,12个月时的PFS率为55%。其中,24例基线合并CNS转移可测量病灶患者的颅内ORR为79.2% (19/24,95%CI,57.9%~92.9%),中位颅内PFS为12.0个月(95%CI,6.2~19.3个月),中位颅内DoR为12.9个月。疗效非同一般! 在最新的NCCN指南中: 将一线全身治疗前发现ROS1突变首选方案:克唑替尼或恩曲替尼; 其他方案:塞瑞替尼; 一线全身治疗时发现ROS1突变可维持原治疗或改用克唑替尼、恩曲替尼、塞瑞替尼; 一线用药进展后推荐劳拉替尼或其他系统治疗手段。 BRAF 突变 NSCLC中患者中,BRAF 突变(包括V600E和非V600E突变)比例为6%–8%,每年造成全球约90,000例患者死亡BRAF 突变患者中,V600E突变发生率最高,BRAF V600E突变发生比例约为55%。 D+T转战我国肺癌战场 今年,国家药品监督总局(NMPA)批准曲美替尼片联合甲磺酸达拉非尼(D+T)治疗BRAF V600突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者的新适应症上市申请拟纳入优先审评,为我国BRAF V600型突变的NSCLC患者带来了希望! 根据名为BRF113928研究,主要终点研究者评估的ORR(RECIST v1.1)安全性。 对比了BRAF抑制剂单药与BRAF+MEK双靶组合治疗BRAF V600E阳性晚期NSCLC的疗效。试验分为三个队列结果显示,队列A达拉单药治疗的ORR(客观缓解率)只有27%,而达拉+曲美(队列B)的ORR明显提高,达到了63%。中位DoR(缓解持续时间)方面,双靶组合较达拉略有提升(12.6 vs 9.9个月)。对于初治患者,达拉+曲美的ORR为61%,中位DoR未达到,提示无论是初治或是经治BRAF患者,双靶组合都能展现出不错的疗效。 最新的NCCN推荐指南(1)达拉菲尼+曲美替尼将一线全身治疗前发现BRAF V600E突变首选方案;其他方案:维莫非尼;一定条件下可用方案:初始的全身治疗方案(2)一线全身治疗时发现BRAF V600E突变。可维持原治疗或改用达拉菲尼+曲美替尼。 NTRK篇 在所有靶点中,NTRK无疑是最“好说话”的靶点,是全球首个被发现的不分癌种即可成药靶点! 今年10 月 28 日,恩曲替尼(Entrectinib)申报上市,NMPA将其拟纳入优先审评审批,用于 NTRK 融合阳性局部晚期或转移性实体瘤。除此之外,拉罗替尼与恩曲替尼也表现不俗。 拉罗替尼卓有成效 今年5 月26日,据CDE官网显示拉罗替尼(LOXO-101) 上市申请拟纳入优先审评,用于治疗携带NTRK融合基因的实体瘤成人和儿童患者,有望成为我国首个上市的NTRK抑制剂。 在今年的ASCO研究中,共纳入了218例患者接受larotrectinib治疗,其中ORR为75%(95%CI 68-81)中位缓解持续时间(DoR)为49.3个月(95%CI 27.3–无法估计);中位PFS为35.4个月(95%CI 23.4-55.7);未达到中位总生存期(OS)。 恩曲替尼不甘示弱 柳叶刀曾发表文章汇总了三个I/ […]

半夏
劳拉替尼2022年上市在即 ALK、ROS1双靶齐下 保底、控脑多效合一

劳拉替尼2022年上市在即 ALK、ROS1双靶齐下 保底、控脑多效合一

ALK突变堪称肺癌的“钻石突变”,在各代靶向药物的序贯使用下已经达到长期生存慢性病状态。目前,ALK靶向药有一代克唑替尼,二代塞瑞替尼、布加替尼和阿来替尼。7月12日,国家药品监督管理局(NMPA)评审中心(CDE)官网显示,辉瑞劳拉替尼上市申请拟纳入优先审评,拟用于既往接受过一种或多种ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗的ALK阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者。预计获批批准时间在2022年第一季度。这意味着,对于1代ALK抑制剂克唑替尼耐药,2代塞瑞替尼、阿来替尼、布加替尼、恩沙替尼等耐药的患者,手里又多了张强硬的底牌。 守住ALK后线, 劳拉替尼一路高歌猛进 劳拉替尼是辉瑞公司开发的一种新型、可逆、强效小分子ALK和ROS1抑制剂,其对ALK已知的耐药突变均具有很强的抑制作用,因而被誉为第3代ALK抑制剂。基于亮眼的研究数据,劳拉替尼在2017年获得FDA授予突破性疗法认定后,在2018年先后在美国及日本获批,为ALK耐药患者带来解决方案。 2017年4月 劳拉替尼获得FDA(美国食品药品监督管理局)突破性疗法认定。 2018年9月 日本批准劳拉替尼上市,适用于对ALK抑制剂不耐受或治疗后进展、ALK阳性的晚期NSCLC的治疗。 2018年11月 FDA批准劳拉替尼上市,用于克唑或至少一种ALK-TKI进展后;或阿来替尼/塞瑞替尼作为一线治疗进展后的晚期NSCLC患者。 2019年3月 欧洲药品管理局(EMA)批准劳拉替尼上市,适应症同样是ALK后线治疗。 2020年2月 劳拉替尼在香港正式商业上市。 2021年3月3日 FDA批准了劳拉替尼一线治疗ALK阳性转移性NSCLC患者。 接下来一起看看王牌药的实力。 劳拉替尼之ALK靶点篇: 保底、一线双管齐下 1.超强保底 劳拉替尼获批是基于一项I/II期临床试验(B7461001)结果。该研究纳入了初治或经治的ALK、ROS1阳性晚期NSCLC患者。 在ALK队列共分析了215例患者,最新数据显示劳拉替尼治疗的总人群ORR(客观缓解率)达到48%。 2018年ASCO报道的亚组分析显示: (1)对于初治的ALK阳性NSCLC患者,ORR达到90%,DCR(疾病控制率)达到97%;(2)既往使用过克唑替尼或者克唑替尼+化疗的患者,ORR高达69%; (3) 对于使用过2-3种ALK抑制剂外加化疗的患者,劳拉替尼作为三线甚至五线药物使用,ORR依然达到39%。 总之,无论之前使用过几种TKI靶药或化疗,劳拉替尼作为保底治疗的疗效都非常不错。 2.冲击一线 2021年3月3日,FDA批准了劳拉替尼)一线治疗ALK阳性转移性NSCLC患者。 该批准是基于III期的CROWN临床研究结果,显示与克唑替尼相比,劳拉替尼一线治疗ALK阳性的NSCLC患者疾病进展或死亡风险降低了72%(HR0.28,95%CI,0.19-0.41;p<0.0001)。 2020年ESMO盛会公布了CROWN是一项随机开放的双臂平行III期研究,该研究凭借优秀的结果先后荣登2020 ESMO盛会以及国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》。 III期CROWN研究头对头比较了Lorlatinib和克唑替尼用于未经治疗的ALK阳性NSCLC一线治疗的疗效和安全性。该研究在23个国家、104个医疗中心进行,纳入296位初治的IIIb/IV期ALK阳性NSCLC患者。符合入组标准的患者按照1:1的比例接受劳拉替尼(100 mg QD) 或克唑替尼(250 mg BID)治疗。 结果显示:根据BIRC评估,劳拉替尼可显著延长中位PFS,两组分别为未达到和9.3个月,降低了72%的疾病进展或死亡风险(HR=0.28,95% CI,0.191-0.413;P<0.001),比阿来替尼创造的0.43的HR值还要高,历史巅峰。1年PFS率分别是78.1%:38.7%,双倍增长。有效率上,76%:58%。与目前的ALK靶向药数据相比,毫不逊色并有望超高。 亚组分析显示,不论脑转移、种族、ECOG PS评分、性别、年龄、吸烟状态,劳拉替尼的PFS获益均优于克唑替尼。 劳拉替尼之ROS1靶点篇: 全程守护 2019年10月,《柳叶刀》杂志公布了劳拉替尼治疗ROS1阳性NSCLC的1/2期研究结果。该研究共纳入69例ROS1阳性NSCLC患者。其中21例(30%)初次接受靶向治疗,40例(58%)以前曾接受克唑替尼作为他们唯一的TKI,8例(12%)先前曾接受过不止一种的非克唑替尼ROS1 TKI治疗。 结果显示,总人群的ORR达到41%。 1.治疗未接受过TKI的患者 未接受过靶向治疗的患者ORR更是达到62%,中位PFS(无进展生存期)为21个月。在11例脑转移患者中,颅内ORR为64%。 2.治疗克唑替尼耐药的患者 40例既往只接受过克唑替尼靶向治疗的患者中,ORR为35%,中位PFS为8.5个月。24例脑转移患者中,颅内ORR为50%。 3.治疗多线靶向耐药的患者 在剩下8例多次服用非克唑替尼的ROS1-TKI受试者中,一名患有软脑膜疾病的受试者,达到了整体PR且颅内完全缓解的情况。 劳拉替尼之强悍控脑篇 […]

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肺癌五大罕见靶点突围,WCLC内容回顾

肺癌五大罕见靶点突围,WCLC内容回顾

2020年世界肺癌大会(WCLC)在2021年1月28日-31日以线上虚拟会议形势召开,大会上公布多个罕见靶点的研究进展,包括RET、MET、HER2、ROS1、NTRK等。医学界肿瘤频道在此为各位整理了部分内容,以飨读者。 DESTINY-Lung01研究数据更新,DS-8201治疗的ORR达61.9%!(摘要号:MA11.03) 3%-5%的肺癌患者中存在体细胞HER2突变,其诱导HER2信号传导和肿瘤发生。DS-8201是一种新型的抗体偶联药物(ADC),由抗HER2抗体、可裂解的四肽连接体和拓扑异构酶I抑制剂组成。DESTINY-Lung01是一项正在进行的多中心II期研究,评估了DS-8201用于突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)队列的研究结果。 HER2激活突变的NSCLC患者每3周给予DS-8201(6.4mg/kg)。截至数据截止日期2019年11月25日,42名患者(64.3%女性)接受了DS-8201治疗。42例患者的由独立审评中心(ICH)评估的ORR为61.9%,中位缓解持续时间(DOR)未达到,26名应答者中有16人仍在接受治疗。疾病控制率(DCR)为90.5%,中位无进展生存期(PFS)为14.0个月。 这项研究数据表明,DS-8201在HER2激活突变的晚期NSCLC患者中均初步显示出具有抗肿瘤活性的证据,该药安全性总体上是可控的。 吡咯替尼联合阿帕替尼治疗HER2突变NSCLC,后线ORR达35.7%!(摘要号JCC01.15) 目前尚未有酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)获批治疗HER2突变阳性NSCLC,导致这类患者的临床需求未得到满足。一项II期研究评估了化疗或其他TKIs经治的HER2突变晚期NSCLC患者,使用HER2-TKI吡咯替尼联合阿帕替尼治疗的疗效和安全性。 2019年3月5日至2020年1月20日,研究共纳入了14名晚期NSCLC患者并接受周期28天的联合治疗,其中7例(50.0%)患者既往接受过一线铂类化疗或阿法替尼治疗,其他患者既往接受了至少二线治疗。 在2020年7月14日最后一次随访时,在这14名可评估患者中,ORR为35.7%(5/14)。中位PFS为8.0个月(95%CI:5.8-10.2)、DOR为5.3个月(95%CI:3.6-7.0)、总生存期(OS)分为12.9(95%CI:3.8-22.0)个月。吡咯替尼联合阿帕替尼作为二线和三线及以上治疗的患者的ORR分别为28.6%(2/7)和42.9%(3/7);这两个亚组的中位PFS没有差异[8.8(95%CI:6.6-11.0)vs.6.1(95%CI:4.0-8.2)个月;HR=0.362;P=0.144]。 吡咯替尼联合阿帕替尼研究疗效数据 吡咯替尼联合阿帕替尼在重度预处理的HER2突变NSCLC患者中显示出良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性。 来那替尼联合坦罗莫司/曲妥珠单抗治疗,初显疗效(摘要号:FP14.15) 来那替尼是一类不可逆泛HER2-TKI,WCLC大会上更新了两项来那替尼治疗HER2突变型肺癌患者的研究数据——PUMA-NER-4201和PUMA-NER-5201(SUMMIT)研究。 两项研究纳入的患者均为晚期HER2突变型NSCLC,患者接受来那替尼±坦罗莫司治疗(PUMA-NER-4201)或来那替尼±曲妥珠单抗治疗(SUMMIT)。 在PUMA-NER-4201中,纳入了62例HER2突变型NSCLC患者。接受来那替尼单药治疗的17例患者中位PFS为2.9个月(1.4-9.8个月),ORR为0%(95%CI:0-19.5),35%(6例)的患者疾病稳定(SD);接受来那替尼联合坦罗莫司治疗的43例患者中位PFS为4.0个月(2.9-5.4个月),ORR为14%(95%CI:5-28),DCR为49%,其中2%(1例)达到完全缓解(CR),12%(5例)达到部分缓解(CR),35%(15例)达到疾病稳定(SD)。 在SUMMIT纳入的78名HER2突变型NSCLC患者中,接受来那替尼单药治疗的26例患者中位PFS为5.4个月(1.9-10.9个月),ORR为4%(95%CI:<1-20),35%(9例)患者达到SD;接受来那替尼联合坦罗莫司治疗的52例患者中位PFS为4.1个月(2.9-6.7个月),ORR为8%(95%CI:2-19),20%(10例)达到SD。 PUMA-NER-4201与PUMA-NER-5201研究疗效数据 研究结果显示,来那替尼作为单药治疗,在HER2突变的NSCLC中活性有限,来那替尼联合坦罗莫司或曲妥珠单抗在HER2突变的NSCLC患者中产生了更大的疗效和持久的缓解。 ARROW研究中国亚组数据公布,ORR达到56.3%(摘要号JCC01.14) 在NSCLC患者中,1%到2%的患者发生RET融合。一项全球I/II期ARROW研究(NCT03037385)结果表明RET激酶抑制剂Pralsetinib(BLU-667)在多种晚期RET晚期实体瘤中具有广泛且持久的抗肿瘤活性。WCLC大会上公布了ARROW研究中国II期NSCLC患者亚组数据,对既往接受过铂类化疗的RET融合阳性NSCLC患者使用Pralsetinib治疗,通过盲法独立中心研究(BICR)评估中国患者的ORR和安全性。 2019年8月至12月,一共纳入37名患者,其中48.6%的患者接受过≥3次全身治疗。截至数据截止日期2020年5月22日,28名患者继续接受研究治疗,中位治疗时间为6.1个月(0.9-9.4个月)。在32名可评估的患者中,ORR为56.3%(95%CI:37.7-73.6),其中有1例达到CR和17例PR,DCR为96.9%(95%CI:83.8-99.9)。 该研究表明Pralsetinib在先前接受铂类化疗的中国RET融合阳性NSCLC患者队列中具有良好的疗效,这些数据与之前报道的ARROW试验中的全球人口数据一致。 LOXO-292联合奥希替尼解救耐药(摘要号:FP14.07) Selpercatinib(LOXO-292)是一种高选择性和有效的RET信号抑制剂,对RET融合阳性NSCLC具有显著和持久的疗效。RET融合也被认为是EGFR-TKI耐药机制之一,WCLC大会上公布了一项研究评估奥希替尼联合LOXO-292治疗奥希替尼耐药NSCLC患者的安全性和初步疗效。 纳入的12例患者均接受过奥希替尼治疗,58%(7例)患者接受过一代/二代EGFR-TKI治疗。在12例患者中,10例患者可评估,其中有ORR为50%(5例)、12例患者联合治疗的中位DOR为7.4个月(0.6-16.7个月)。 对于奥希替尼耐药后出现获得性RET融合的EGFR突变NSCLC患者,使用LOXO-292联合奥希替尼治疗存在持久的缓解获益。 TATTON研究数据出炉,赛沃替尼+奥希替尼联合使用可解决耐药问题(摘要号FP14.03) TATTON研究(NCT02143466)的初步数据表明,MET-TKI赛沃替尼联合第三代EGFR-TKI奥希替尼在MET扩增的EGFR突变NSCLC患者中显示出较好的抗肿瘤活性。本次WCLC大会上公布了两个TATTON扩展队列(B和D)的最终数据。 截至2020年3月4日,B组纳入的138例患者中有69例既往接受过三代EGFR-TKI治疗出现疾病进展、51例既往未接受过三代EGFR-TKI治疗且T790M阳性、18例既往未接受过三代EGFR-TKI治疗且T790M阴性、D组纳入的42例既往未接受过三代EGFR-TKI且T790M阴性的患者,患者接受每日一次口服奥希替尼+赛沃替尼联合治疗,研究终点位患者的耐受性/安全性。 研究结果显示,B组的ORR分别为33%、65%和67%,中位PFS为5.5个月、9.1个月和11.1个月;D组ORR为62%,中位PFS为9.0个月。对于既往未接受过三代EGFR-TKI且T790M阴性患者,临床上的标准治疗策略为化疗,而赛沃替尼+奥希替尼治疗的疗效非常可观,ORR为65%/62%,有望提供新治疗思路。 TATTON研究疗效数据 VISION试验安全性数据公布,METex14跳跃突变NSCLC患者使用Tepotinib耐受良好(摘要号:FP14.09) 一项II期VISION研究结果显示Tepotinib对MET外显子(METex14)跳跃突变NSCLC患者具有持久的临床活性,本次WCLC大会公布了这项研究的最新安全性数据。 纳入的晚期EGFR/ALK野生型NSCLC和METex14跳跃突变NSCLC患者接受Tepotinib治疗,直到疾病进展、不可接受的毒性或因其他原因停药。截至2020年7月1日,共有255名患者接受了Tepotinib治疗,中位治疗时间为5.1个月(0-43.4个月),仍有39.6%(101例)的患者目前正在接受治疗。 VISION试验安全性数据 常见的治疗相关不良事件(TRAEs)为外周水肿、恶心、腹泻、血肌酐升高和低白蛋白血症,多为轻度或中度(见表)。TRAEs导致27.8%(71例)患者剂量减少,35.3%(90例)患者中断治疗,10.6%(27例)患者停药。导致治疗改进的最常见TRAE是外周水肿[14.1%患者的剂量减少(36例),16.1%患者的治疗中断(41例),3.5%患者的治疗中断(9例)]。 12.2%(31例)的患者出现严重TRAEs,其中最常见的是胸腔积液[3.5%(9例)]和周围水肿[2.4%(6例)];0.8%(2例)患者有导致死亡的TRAEs:一名患者呼吸困难,一名患者呼吸困难和急性呼吸衰竭。研究结果显示,患者使用Tepotinib耐受性总体良好。 拉罗替尼治疗NTRK基因融合肺癌患者数据公布,治疗颅内转移的ORR达71%!(摘要号:MA11.09) 神经营养因子酪氨酸受体激酶(NTRK)基因融合是多种肿瘤的致瘤因子。拉罗替尼是一款高选择性的NTRK抑制剂,本次WCLC大会发布了由独立评审委员会(IRC)和研究者(INV)评估的NTRK融合型肺癌患者的两项研究NCT02122913和NCT02576431的最新数据。 NCT02122913和NCT02576431研究疗效数据 截至2019年7月15日,该研究纳入了14例NTRK基因融合的肺癌患者,其中有13例NSCLC和1例小细胞肺癌(SCLC),使用拉罗替尼进行治疗。7例(6例NSCLC,1例SCLC)患者有中枢神经系统(CNS)转移。IRC评估的13例患者中,ORR为77%(95%CI:46–95),INV评估的ORR为71%(95%CI:42-92),CNS转移患者的IRC评估的ORR为71%(95%CI:29-96),INV评估的ORR为57%(95%CI:18-90)。每个IRC的总DOR范围为3.6到36.8个月以上。中位PFS尚未达到(范围为1.8至30.3个月以上),预估12个月的PFS率为69%。 该研究数据显示,拉罗替尼在NTRK基因融合的肺癌患者中表现出高度的活性,在CNS转移的患者中,拉罗替尼具有良好的安全性。 TRIDENT-1研究最新结果公布,Repotrectinib治疗ROS1/NTRK患者疗效显著!(摘要号:MA11.07) Repotrectinib是新一代ROS1/NTRK-TKI,TRIDENT-1研究中期数据显示,无论之前是否使用TKIs治疗,使用Repotrectinib治疗ROS1/NTRK驱动基因阳性的肿瘤患者都能得到良好的治疗效果。 TRIDENT-1研究第II阶段纳入39名患者,其中ROS1+且接受过一线化疗或免疫治疗的患者,ORR达到86%;ROS1+且接受过一代TKI联合含铂化疗预处理的患者ORR达到40%;ROS1+且接受过一代TKI预处理的患者ORR达到67%;ROS1+且接受过二代TKI预处理的患者ORR达到40%;NTRK-TKI预处理的患者ORR达到50%。 TRIDENT-1研究疗效数据 研究结果显示在ROS1融合阳性NSCLC和NTRK融合阳性实体瘤的患者中,患者使用Repotrectinib治疗具备良好的耐受性和较好的缓解率。 参考文献:https://library.iaslc.org/conference-program?product_id=20  

半夏
被遗忘的肝癌靶向药卡博替尼,联合阿替利珠单抗一线治疗III期临床研究结果公布

被遗忘的肝癌靶向药卡博替尼,联合阿替利珠单抗一线治疗III期临床研究结果公布

卡博替尼是一个多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂,包括MET、VEGFR1 2 3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT九大靶点,主要是抗血管生成,同时兼顾RET、MET等靶点。作为肝癌二线治疗的靶向药物,卡博替尼的存在感一直不高。这主要归咎于卡博替尼有效性不高,以及其在国内暂未获批,可及性不强。 作为一款针对九大靶点的靶向药,卡博替尼作用广泛,对多种肿瘤有效。但与此同时,这也意味着卡博替尼无法像其他单一靶向药物一样对某一靶点精准打击,疗效并不让人满意。单药治疗不受重视,在“T+A”方案获批的背景下,卡博替尼也开始走联合治疗晚期肝癌的道路。   III期研究中期分析,未达到OS主要终点 COSMIC-312是一项随机、对照的全球多中心III期关键性临床试验,在全球多达200个地点招募了约840名患者。患者以大约 2:1:1 的比例随机分配至三组之一:卡博替尼(40mg)联合阿替利珠单抗、索拉非尼或卡博替尼单药(60mg)治疗。在ESMO ASIA线上肿瘤周上,公布了该研究的分析数据,该联合方案达到了其中一项主要终点,即无进展生存期(PFS)的显著改善,然而遗憾的是,在另一主要终点总生存期(OS)上联合治疗组尽管显示出了改善趋势,但未达到统计学意义的改善。 随机化根据病因、地理区域以及肝外疾病和/或微血管浸润的存在进行分层。总共有30%的患者携带乙型肝炎病毒(HBV),31%有丙型肝炎病毒(HCV),39%为非病毒性肝癌。超过四分之一的亚洲患者(29%)入组。研究的主要终点是Cabo+Atezo vs 索拉非尼中PITT人群(最初随机分组的372例患者)的PFS及ITT(所有意向治疗人群)的OS,关键次要终点是卡博替尼 vs 索拉非尼中ITT人群的PFS。 研究数据显示,PITT人群的PFS分别为 6.8 vs 4.2个月,HR 0.63,p=0.0012,达到预设的优效值(p<0.01)。 在另一主要终点中,Cabo+Atezo vs 索拉非尼的ITT人群的OS分别为15.4 vs 15.5 个月,HR 0.90,p=0.438,未显示出总生存获益。 而在次要终点中,与索拉非尼相比,完整剂量的卡博替尼单药延长患者了PFS,两组的中位 PFS 分别为5.8个月和4.3个月(HR=0.71,99% CI 0.51-1.01,P=0.0107),但该结果未能达到预设的中期分析的统计学差异(预设的中期分析的P值是 0.00451)。 对研究的亚组分析结果显示,亚洲地区患者和HBV感染者能从联合治疗中获益。这对亚太地区尤为重要,这部分的肝癌比世界其他地区更为常见,而且与HCV和非病毒原因相比,也主要由HBV引起。 在反应率方面,Cabo+Atezo vs 索拉非尼 vs卡博替尼的ORR分别为11% vs 3.7% vs 6.4%,DCR分别为78% vs 65% vs 84%。可以看出,在客观反应率方面,联合治疗相比较单药来说确实有优势,但在疾病控制领域,联合治疗却差强人意。 在安全性方面,不出所料,联合治疗会产生导致更多的不良反应发生,3-4级治疗相关不良事件发生在54%接受卡博替尼+阿替利珠单抗的患者和32%接受索拉非尼的患者中。 最终OS结果逆袭希望不大, 或可期待中国亚组数据 COSMIC-312的PFS获益与IMbrave150在2019年ESMO亚洲大会上获得的PFS获益非常相似。而IMbrave150标志着免疫疗法在晚期HCC中的益处,并使得阿替利珠单抗+贝伐珠单抗成为一线标准护理。然而,COSMIC-312的中期OS分析结果存在问题。 我们需要更好地理解为什么PFS的好处没有转化成OS获益。一个可能的因素可能是COSMIC-312研究中各组患者随后接受的治疗。例如,服用索拉非尼的病人是否继续接受免疫治疗?根据公布的研究数据来看,本研究的三组患者(Cabo+Atezo vs 索拉非尼 vs卡博替尼)中,分别有20%、37%和29%的患者接受后续系统治疗,不管是TKI还是ICI,索拉非尼组高于Cabo+Atezo组。另一个因素可能是HCC基线病因的差异,这可能会影响以免疫治疗为基础的治疗的益处。 目前公布的数据显示,卡博替尼与阿替利珠单抗的联合在晚期肝癌的治疗可在PFS方面有改善,而OS方面没有改善。根据这一初步OS数据,结合上述原因,结果在最终分析时达到统计学显著性的概率很低。目前,该联合方案在中国的一个扩展中的队列还在进行当中。而在上述COSMIC-312研究的亚组分析中,乙肝相关的肝癌患者在PFS 和OS两个终点上的获益都更多。乙肝相关肝癌的亚组中,OS […]

半夏
2年又2年,长期生存竟如此轻而易举!“选对了药,肺癌并没有那么可怕。”

2年又2年,长期生存竟如此轻而易举!“选对了药,肺癌并没有那么可怕。”

以靶向治疗为代表的癌症“精准治疗”,顾名思义,是一类建立在对癌症有精确认知、并发动精准“攻击”的基础之上的治疗手段。 一直以来,我们都将“个性化”视为发挥靶向治疗优势的前提。只有首先明确了癌症的致病基因突变,再挑选出最有针对性的那款药物,才能够真正做到“釜底抽薪”。 基于这样的原理,靶向治疗药物的分类非常复杂而细致,衍生出的药物种类更是难以计数。从2017年开始,NCCN指南已经推荐非小细胞肺癌患者检测12种能够用于指导治疗方案选择的基因。其中一部分基因用于指导用药,一部分基因用于预测疗效、评估疗效较好或疗效不佳。 在能够指导用药的基因突变中,有一类被称为“钻石突变”。它们的检出率不高,但靶向药物疗效非常出色,经常能将患者的生存期延长到两年、三年、五年甚至是十年。 2年又2年,选对了药物,长期生存竟然如此轻而易举! 案例一:21+15+24个月 72岁男性,早年有吸烟史(<5 包年*),诊断局部晚期肺腺癌(肺门、纵隔和同侧锁骨上淋巴结受累),荧光原位杂交(FISH)检查发现ROS1重排(37.5%)。 患者的一线方案选择了同步放化疗,疾病控制21个月,并随后复发,并接受了手术治疗。术中取得的标本验证了ROS1重排以及融合突变。 手术的疗效维持了15个月,后续检测出了肺局部及远处淋巴结转移,幸而尚未发生脑转移。标本活检发现了ROS1融合突变。 此次复发后患者接受了克唑替尼一线治疗,效果良好,患者再次保持了24个月的无癌生存。 *包年:即“每天吸烟的包数”与“吸烟年数”的乘积,是判断患者吸烟史严重程度的决定性指标。 案例二:44+13个月 这位男性患者非常年轻,32岁,只有非常轻微的吸烟史(<1 包年),诊断为晚期肺腺癌,双肺及腋窝淋巴结都有转移病灶。FISH检查提示存在ROS1重排(67.5%)。 患者一线便接受了克唑替尼治疗,持续缓解整整44个月!后续在右下肺发现了新的病灶,并重新接受了基因检测(二代测序),并确认了耐药突变EZR-ROS1融合以及ROS1-S1986F突变。 患者二线接受了劳拉替尼治疗,至当前随访13个月,疗效仍在持续。 案例三:90岁,12个月 第三个案例来自一位年龄非常大的患者。这位患者是一名90岁的女性,从未吸烟,诊断为左肺腺癌,确诊时有胸腔积液。 患者一线接受了全身性化疗,但是没能取得缓解。由于胸腔积液严重,患者接受了胸腔穿刺术,以及胸腔内滴注顺铂治疗,但很快胸腔积液再次增加,且伴随严重的副作用,呼吸困难。 免疫组化提示患者ROS1为阳性,因此接受了克唑替尼治疗。治疗第1个月,患者的症状出现了明显的改善;治疗仅2个月,患者的呼吸困难症状消失了。此时的影像学检查结果显示,患者的疾病控制稳定。 此后患者又继续接受了10个月的克唑替尼治疗,直至再次复发。从患者确诊到最终因肝肾功能严重不全而死亡,生存期共14个月。 上述三例患者,在治疗的过程中都选择了克唑替尼,除了基础体力较差的第三位患者以外,两位患者的缓解期都非常长;而即使是胸水非常严重、高龄的第三位患者,仍一度在克唑替尼的治疗下取得了稳定。 2年又2年,只要选对了药物,患者的生存期非常有希望取得明显的延长! 三个案例中提到的克唑替尼、劳拉替尼都属于ROS1抑制剂,但它们的疗效各有侧重。其中克唑替尼属于第一代ROS1抑制剂,而劳拉替尼属于第三代ALK抑制剂,由于ROS1和ALK的结构非常相似,因此这款药物同样能够用于治疗ROS1突变患者,且对第一代ROS1抑制剂耐药的患者尤其疗效显著。 让我们一起来了解一下这些已经获批上市、或潜力非凡的ROS1抑制剂们吧。 克唑替尼 克唑替尼是最经典的第一代ROS1抑制剂,目前已经获批上市。 2016年获批时的依据、克唑替尼的全球性PROFILE 1001试验结果显示,存在ROS1重排的晚期非小细胞肺癌患者接受治疗,整体缓解率为72%,疾病控制率为90%,中位缓解持续时间为17.6个月,中位无进展生存期17.6个月(后持续提升至19.2个月以上)。 后续于2019年更新的长期随访(62.6个月)结果显示,患者整体缓解率72%,中位缓解持续时间24.7个月,中位无进展生存期19.3个月,中位总生存期长达51.4个月。 恩曲替尼 今年年初,研究者公开了恩曲替尼治疗ROS1阳性非小细胞肺癌的长期随访结果,证明了恩曲替尼能够使患者获得长期的临床益处。除此以外,恩曲替尼治疗脑转移患者的效果也显著地超过了克唑替尼。 01 缓解率:整体缓解率67.1%,部分亚型可达72.9% 根据分析,接受恩曲替尼治疗的ROS1阳性非小细胞肺癌患者的整体缓解率为67.1%;其中临床完全缓解率为8.7%,临床部分缓解率为58.4%,此外还有8.7%的受试患者疾病稳定。 研究者同样分析了ROS1基因与不同基因融合突变的亚型的患者,接受恩曲替尼治疗的缓解率差异。其中,在CD74-ROS1融合突变型(最常见的ROS1融合突变亚型,约占30%)患者中,恩曲替尼治疗的整体缓解率为72.9%;在SLC34A2-ROS1融合突变型患者中,恩曲替尼治疗的整体缓解率为57.1%。 02 缓解持续:快速响应、中位持续15.7个月 研究同样分析了从患者开始接受恩曲替尼治疗到发生临床响应的时间。结果显示,患者的中位响应时间为0.95个月,即超过50%的患者在接受治疗不到一个月的时间内便达到了临床缓解。 而所有患者的中位缓解持续时间为15.7个月,63%的患者缓解持续超过12个月。 03 脑转移:高缓解率、持久响应,颅内病灶缓解率79.2% 值得注意的是,由于恩曲替尼的入脑活性良好,因此基线存在脑转移的患者对于恩曲替尼治疗的响应率与总人群的数据相似,整体缓解率为62.5%;基线不存在脑转移的患者,整体缓解率为69.5%。 同时,脑转移患者的缓解持续时间也非常稳定,55%的患者缓解持续超过12个月。分析结果同样认可了恩曲替尼对于患者颅内病灶的疗效,颅内病灶缓解率达到了79.2%。 04 生存期:81%的患者生存超过1年 截至数据结束时,大部分的患者能够保持无进展生存,中位无进展生存期为15.7个月;在脑转移患者中,中位无进展生存期为8.3个月。 目前为止,试验的总生存期数据尚不成熟,但在12个月时,有81%的患者保持生存。 05 随访1年以上患者组:缓解率73.4%,持续16.5个月 根据一组94例患者,随访超过1年的疗效结果,恩曲替尼治疗的整体缓解率为73.4%,中位缓解持续时间16.5个月,中位无进展生存期为16.8个月。 从ROS1抑制剂的角度来说,克唑替尼和恩曲替尼这两款药物同属于第一代,那么两药孰优孰劣呢? 根据研究者的分析,恩曲替尼的整体缓解率与其它ROS1抑制剂相仿,包括克唑替尼(PROFILE 1001研究:72%;OxOnc研究:71.7%),以及尚未接受过靶向治疗的ROS1阳性非小细胞肺癌患者使用色瑞替尼(62%)或劳拉替尼(62%)的疗效。 […]

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重磅汇总:2021年癌症新疗法盘点

重磅汇总:2021年癌症新疗法盘点

随着科技的进步,癌症的疗法也日新月异。免疫治疗、靶向治疗等癌症新疗法的出现,让癌症的治疗有了很大的进步。如今,2021年也已过去了一半。在这半年中又有哪些癌症新疗法问世,我们来盘点一下。 1 EGFR耐药怎么办 EGFR抑制剂是使用最广的一类肿瘤靶向药,在肺癌中使用的很多,疗效也相当不错。但跟所有的靶向治疗一样,使用EGFR抑制剂的患者也要面对肿瘤耐药的问题,大多数患者都会在2年内获得耐药性,造成肿瘤的复发。EGFR抑制剂耐药后,又该怎么办呢?今年的ASCO大会就有两项重要的进展: Patritumab Deruxtecan(Her3-Dxd)是一种抗体偶联药物,靶向Her3。在非小细胞肺癌中,83%都有Her3表达,而且对EGFR抑制剂耐药的非小细胞肺癌,也基本不存在Her3的变异。通过Her3就可以很好的靶向对EGFR抑制剂耐药的非小细胞肺癌。 在今年的ASCO大会上公布的数据中。57位EGFR抑制剂耐药的非小细胞肺癌患者接受Her3-Dxd治疗后,1人完全缓解,21人部分缓解,19人病情稳定,客观反应率达39%,疾病控制率达72%,中位无进展生存期达到了8.2个月[1]。而且,不管患者是哪种EGFR抑制剂耐药机制,是否有过脑转移,Her3-Dxd都同样有效。 Amivantamab是一种同时靶向Met和EGFR的双特异抗体药物,它与第三代EGFR抑制剂lazertinib联合也在EGFR抑制剂耐药的患者身上取得了很好的疗效。 在ASCO年会上公布的数据中[2],一共有45位奥希替尼耐药的患者接受了Amivantamab+Lazertinib联合治疗,客观缓解率36%。其中,EGFR和Met双阳性的患者,客观缓解率高达90%。   2 ARX788破解HER2耐药 乳腺癌也是一类经常使用靶向治疗的癌症。针对HER2的曲妥珠单抗已经被广泛用于HER2阳性乳腺癌的治疗,在曲妥珠单抗基础上开发出来的抗体偶联药物T-DM1也已经被用来克服肿瘤对曲妥珠单抗的耐药。 在今年的ASCO年会上,又来了第二代靶向HER2的抗体偶联药物ARX788[3]。45位先前经历过多轮治疗(中位6轮)的HER2阳性乳腺癌患者,使用ARX788后获得了50%~60%的客观反应率,其中1.5mg/kg组的客观反应率达到了74%。 另外,在包括乳腺癌、胃癌非小细胞肺癌等多癌种的ACE-Pan tumor-01试验中,ARX788也获得了67%的客观有效率。 3 Lag-3强化免疫治疗 免疫治疗是这几年癌症治疗的一个热点。但进入2021年以来,免疫治疗却接连失利,被寄予厚望的M7824在临床试验中两连败,小细胞肺癌适应症被接连撤回等等。这半年内,免疫治疗领域最大的进展当属lag-3抗体relatlimab。 Lag-3主要在活化的T细胞和NK细胞上表达,具有抑制CD8+T细胞激活和促进Treg细胞免疫抑制的作用。在很多癌症中,lag-3的表达都跟预后较差相关。 在lag-3抗体relatlimab与nivolumab联合治疗晚期黑色素瘤的RELATIVITY-047试验中[4],relatlimab的加入大大提高了免疫治疗的效果,中位无进展生存期从4.6个月延长到10.1个月,1年无进展生存率从36.0%提高到47.7%。 4 ADC大突破 进入2021年以来,抗体偶联药物(ADC)迎来了一轮大爆发。上面提到的Her3-Dxd和ARX788就属于抗体偶联药物。除了它们以外,Sacituzumab Govitecan和DS-8201也值得关注一下。 Sacituzumab Govitecan(SG)是通过Trop-2蛋白靶向癌细胞,再用其携带的伊立替康类似物SN-38将癌细胞杀死。在最新的III期临床研究中[5],SG治疗复发或难治性三阴乳腺癌,中位无进展生存期达到了5.6个月,相比化疗的1.7个月提高了两倍多。 DS-8201则是靶向HER2这一常见的抗癌靶点,在今年1月15日被FDA批准用于接受过曲妥珠单抗治疗的局部晚期或转移性HER2阳性胃癌或胃食管交界腺癌患者的治疗。 在最新的临床数据中[6],DS-8291相比化疗,把HER2阳性胃癌患者的客观响应率从14.3%提高到51.3%,中位无进展生存期从3.5个月延长到5.6个月,中位总生存期从8.9个月延长到12.5个月。 5 泛癌种靶向药 上面提到的这些靶向药,包括ADC,大多是针对一个或几个癌种。还有一些癌症治疗靶点,虽然整体出现频率不高,但在很多癌种中都会出现,比如NRG1。 NRG1融合蛋白是亚洲患者中多见的一个肿瘤驱动突变,多见于胰腺癌和肺癌。它能促进HER3与HER2形成异源二聚体,激活下游PI3K/AKT通路,导致癌症。Zenocutuzumab是一个双特异抗体,一端结合HER2,一端结合HER3,把HER2和HER3撑开,拮抗NRG1的作用。 在最新的临床数据中[7],45名NRG1融合蛋白阳性的实体瘤患者接受zenocutuzumab治疗,总客观响应率为29%。其中12名KRAS野生型胰腺癌患者,客观响应率达到了42%。 6 ROS1新药 ROS1融合蛋白是非小细胞肺癌的一个重要治疗靶点。在今年的ASCO年会上,一款新的ROS1靶向药taletrectinib公布了它的II期临床数据[8]。 这项研究中,22名ROS1阳性的中国非小细胞肺癌患者接受了taletrectinib治疗,其中12人接受过现有的ROS1靶向药克唑替尼的治疗,11人完成了疗效评估。这11位患者中,taletrectinib治疗全部有效,客观响应率达到了100%。 参考文献: [1]. Janne P A, BaikC S, Su W C, et al. Efficacy and safety of patritumab […]

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疾病控制率100%!第二代ROS1/NTRK双靶点抗癌药Taletrectinib中国数据燃爆ASCO​!

疾病控制率100%!第二代ROS1/NTRK双靶点抗癌药Taletrectinib中国数据燃爆ASCO​!

文章来源:环宇达康国际医讯   近年来,靶向和免疫药物势如破竹的研发和上市,让肺癌的治疗步入了黄金时代。 在2021年6月7日的ASCO大会上,第二代广谱抗癌药Taletrectinib(DS-6051b / AB-106)公布了最新的用于ROS1融合阳性非小细胞肺癌患者的二期临床试验数据,引起了巨大的轰动。 疾病控制率100%!ROS1阳性非小细胞肺癌患者将迎来新希望 这项代号为TRUST的Ⅱ期临床研究是上海市肺科医院肿瘤科主任周彩存教授牵头,联合国内33家中心,旨在评估下一代ROS1抑制剂Taletrectinib治疗中国ROS1融合阳性NSCLC患者的有效性和安全性。因此,对于国内的患者来说意义重大! 而这项研究的惊艳数据也燃爆了ASCO! 截止2021年4月8日,共有15例未经过克唑替尼治疗和5例接受过克唑替尼治疗的ROS1融合阳性非小细胞肺癌患者进入TRUST试验组开展治疗,并接受过至少2次肿瘤评估(研究者评估),结果如下: 未经过克唑替尼治疗的患者中(n=15):客观缓解率(ORR)为93%(14/15),疾病控制率(DCR)为93%(14/15); 曾接受过克唑替尼治疗的患者(n=5):客观缓解率(ORR)为60%(3/5);疾病控制率(DCR)为100%(5/5)。5例患者中,3例患者ROS1 G2032R耐药突变阳性,且都有肿瘤缩小的表现;这意味着Taletrectinib能够有效的对抗一代ROS1抑制剂产生的耐药问题,给耐药的患者提供了全新的治疗选择。 Taletrectinib安全性可控,主要表现为胃肠道不良事件和可逆的AST、ALT升高。 (注:目前这项临床试验扔在招募中,做了基因检测的病友可以拿出报告看看,一旦存在ROS1融合,可以马上联系全球肿瘤医生网医学部4006667998申请是否有机会接受新药治疗,看不懂的病友也可以致电全球肿瘤医生网医学部解读报告。) 上海肺科医院肿瘤科主任周彩存教授 “Taletrectinib的安全性和疗效性数据为ROS1融合阳性的肺癌患者带来了希望。Taletrectinib在未经克唑替尼治疗的患者中所展现的疗效令人印象特别深刻,在经过克唑替尼治疗的患者中,尽管患者例数有限,但目前5例受试者都有获益表现。” 值得一提的是,大会上还分享了两例患者的治疗案例,非常振奋人心: NO. 1 强效抗脑转 一位49岁的男性患者,确诊为ROS1阳性非小细胞肺癌,既往接受了化疗和克唑替尼的治疗后病情进展,出现脑转移。接受Taletrectinib(600mg,QD)治疗后迅速出现响应,第6周的影像学检查显示脑部转移病灶明显缩小,达到部分缓解状态(PR)。 NO. 2 有效克服克唑替尼耐药 一位38岁的女士确诊为CD74-ROS1融合阳性非小细胞肺癌,之前接受过化疗和克唑替尼的治疗,但是出现了一种新的耐药突变ROS1 G2032,患者接受Taletrectinib(600mg,QD)治疗,在第7周时,肺部肿瘤迅速缩小,评效为部分缓解(PR),目前该患者仍在接受治疗中。 新一代ROS1/NTRK双靶点抑制剂Taletrectnib Talectrectinib代号为DS-6051b/AB-106,是一款新型、有效、选择性高的下一代ROS1和NTRK双靶点小分子抑制剂,可穿越血脑屏障。 它长这个样子: 单看化学结构式并没有什么特别,然而这款新药在临床中却有非常显著的优势: 1、双靶点:对ROS1及NTRK1-3具有高效抑制作用; 2、安全性好,应答率高,有效持续时间长,带给病人更长的无疾病进展生存期; 3、对克唑替尼治疗失败的ROS1阳性非小细胞肺癌患者(主要耐药位点ROS1 G2032R同样具有高效抑制作用)及脑转移患者也有效; 4、不限癌种,有ROS1或NTRK融合突变就可适用,是新一代广谱抗癌药,有潜力与国际领先的上市明星产品Larotrectinib (拉罗替尼,LOXO-101)、Entrectinib (恩曲替尼, RXDX-101)及在研产品Repotrectinib (TPX-0005)相媲美。 非小细胞肺癌: 其中,有一名患有ROS1 + 的晚期非小细胞肺癌患者,在接受克唑替尼和色瑞替尼治疗后出现耐药并发生肝转移,基因检测后发现存在CD74-ROS1融合,每天接受一次1,200 mg taletrectinib的治疗后,患者达到部分缓解。 甲状腺癌: 另一位患者是晚期甲状腺癌,手术后接受了化学放疗,放射性I-131,索拉非尼,以及PD-1的临床试验,后经过Foundation One CDx检测到存在TPM3-NTRK1 融合,参加了taletrectinib的临床试验,截止到文献发表,这名幸运的患者持续缓解时间已经长达33.4个月,将近3年。 神经内分泌癌: 此外,在数据截止时,两名神经内分泌患者仍在接受治疗,一名患者已接受taletrectinib治疗,每日一次400 mg,持续47.2个月,将近四年!另一名患者接受800 mg,每天一次,持续41.4个月! 关于葆元医药 葆元生物医药科技(杭州)有限公司 (“葆元医药”) […]

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惊艳亮相—新一代ALK抑制剂NUV-655

惊艳亮相—新一代ALK抑制剂NUV-655

文章来源:与爱共舞订阅号   文. 韩丹 2021年AACR年会上,Nuvalent公司开发的新一代ALK抑制剂NUV-655的临床前数据首次亮相,显示NUV-655是一种对洛拉替尼耐药的G1202R/L1196M复合突变高度敏感的ALK选择性、血脑屏障渗透性ALK抑制剂。 01 引言 在非小细胞肺癌(NSCLC)中,间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合基因阳性率为3%~5%,其中EML4-ALK是主要的融合类型。ALK是一种重要的致癌驱动基因,30%~40%的ALK阳性NSCLC患者在诊断时已有中枢神经系统(CNS)转移,尤其在接受过ALK靶向治疗的晚期患者中发生率更高(>60%)。 目前,已有6种酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)被批准用于治疗ALK阳性NSCLC,分别是一代克唑替尼,二代塞瑞替尼、阿来替尼、布加替尼、恩沙替尼、三代洛拉替尼。 然而,在一代/二代ALK抑制剂治疗后,高达40%的患者可以出现G1202R突变,从而对这些靶向药产生耐药性。洛拉替尼被批准用于治疗先前接受过第一代和/或第二代ALK抑制剂的患者。但是,在这些患者洛拉替尼耐药后观察到多种难治性复合突变,包括G1202R/L1196M和G1202R/G1269A。另外,在突变实验中也发现G1202R/L1198F复合突变对洛拉替尼具有耐药性。 洛拉替尼耐药后的靶向治疗目前还是空白,因此,众多药企把目光投向了ALK四代药的研发。 然而,研究遇到了瓶颈,一个重要的原因在于,ALK与TRK家族激酶(TRKA/B/C)中的TRKB在结构上非常相似,而TRKB在维持人体神经系统功能方面起着重要的作用。临床实践也证实,TRK抑制剂治疗可引发TRKB相关的CNS不良事件,包括认知障碍、情绪障碍、睡眠障碍、头晕、共济失调等。因此,选择性抑制ALK是新药研发亟待解决的难题。 影响中枢药物研发成功的另外一个主要因素就是血脑屏障, 阻挡了许多CNS疾病治疗药物(绝大多数是大分子药物)的通过。因此, 除了要求需要具有较好的活性和代谢性质及较低的毒性等特性之外, 药物还需要克服血脑屏障, 在中枢神经系统达到足够的暴露量, 这是中枢药物研发成功的关键前提。 在这样的设计理念下,NUV-655脱颖而出。 02 兼顾CNS疗效和安全性、专治各种G1202R突变 药物筛选结果显示,NUV-655是一种ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂(图1)。 图1.NUV-655激酶筛选结果。ALK用青色圆圈表示,其他激酶用红色圆圈表示,圆圈大小与ALK的IC50值对应。 细胞试验表明,NUV-655能有效抑制EML4-ALK V1或V3的人细胞系和Ba/F3细胞。同时,对G1202R、G1202R/L1196M、G1202R/G1269A和G1202R/L1198F突变都高度敏感(表1)。 表1.NUV-655和获批ALK-TKI对人细胞系或表达EML4-ALK v1的Ba/F3细胞的IC50比较 动物研究中,NUV-655每日两次口服1.5mg/kg治疗,可使G1202R/L1196M突变的小鼠皮下移植瘤明显缩小。而洛拉替尼(每日两次口服10mg/kg,近似于人体剂量100mg,每日一次)治疗只能起到一定的抑制作用,小鼠肿瘤仍然增长。两种药物的耐受性均良好(图2)。 图2.(左)NUV-655治疗可使EML4-ALK v1 G1202R/L1196M的Ba/F3细胞的Balb/c小鼠移植瘤缩小;(右)洛拉替尼每日两次口服10mg/kg,近似于人体剂量100mg,每日一次治疗只能延缓肿瘤生长 评估药物穿透血脑屏障的金指标为:Kp,uu,brain(即大脑中的游离药物浓度与血浆中游离药物浓度的比值)和Kp,uu,CSF(即脑脊液中的游离药物浓度与血浆中游离药物浓度的比值)。 Wistar Han大鼠试验中,NUV-655单次口服10mg/kg后,大脑和脑脊液中1小时的Kp,uu值分别为0.16和1.2,与洛拉替尼相当(分别为0.11和0.47),表现出优异的血脑屏障穿透能力。 另外,NUV-655的设计对ALK选择性进行了优化,最大限度保留了TRKB功能(表2、图3)。 表2.NUV-655与获批ALK-TKI的治疗活性比较 图3.NUV-655和洛拉替尼对ALK与TRKB选择性的比较 03 总结 1、体外和体内研究显示,NUV-655是一种有效的、对ALK高选择性、血脑屏障渗透性ALK抑制剂。 2、NUV-655对G1202R复合突变(包括G1202R/L1196M、G1202R/G1269A和G1202R/L1198F)高度敏感,这些突变对目前绝大多数已批准的ALK抑制剂都具有耐药性。 3、NUV-655对ALK野生型和ALK G1202R复合突变的选择性优于TRKB,这意味着可能把TRK相关的CNS不良事件降到最低,从而为患者带来更持久的疗效。 伴随着ALK阳性患者的长生存,人们在关注疗效的同时,越来越重视对副反应的管理。以上临床前数据表明,NUV-655作为新一代ALK抑制剂有良好的应用前景,目前也已提交新药临床申请。 倚天万里须长剑,期待 NUV-655 能早日进入人体临床试验阶段并取得成功。 提示:本文旨在介绍NUV-655的临床前研究,不构成任何治疗建议,请遵医嘱!   参考文献 [1]https://2ozqepvk8mg4qxzugv4pvawt-wpengine.netdna-ssl.com/wp-content/uploads/2021/03/1468-NUV-655-AACR-2021-poster-vf.pdf

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肺癌有哪些靶向药可用?

肺癌有哪些靶向药可用?

文章来源:与爱共舞订阅号 作者:许柯 自从2005年世界首个肺癌口服靶向药易瑞沙(吉非替尼)在中国上市以来,十几年内,靶向药的市场格局有了质的改变,从当初的一枝独秀到如今的百花齐放。靶向药物在为肺癌患者带来了更长的生存时间和生存质量的同时,也让越来越多的患者实现了无需住院,只需在家服用药物就可达到癌症治疗的心愿。 但随着治疗药物的不断推新与迭代,患者在面对众多选择的时候也往往会陷入困境。为帮助大家更加全面掌握肺癌靶向药的信息,在此梳理了常见的肺癌靶向药物信息,按照靶点进行分类,以便大家可以做出正确的用药选择。 Part 01 已成药靶点 按照2021最新版NCCN非小细胞肺癌指南,可用于非小细胞肺癌治疗的靶点包括:EGFR敏感突变阳性、ALK重排阳性、ROS1重排阳性、BRAF V600E突变阳性、NTRK融合阳性、MET外显子14跳跃阳性及RET重排阳性。下面我将对这些靶点逐一分析,整理出可以适用于该靶点的治疗药物。 EGFR 表皮生长因子受体(EGFR)突变是最早出现靶向药并且靶向药使用最为成熟的一种突变类型。约有40%的亚裔患者和10%-20%的非亚裔患者有此突变。最常见的EGFR突变类型为:19外显子缺失突变(ex19del);21外显子点突变(21L858R)以及20外显子插入突变(ex20ins),它们占据了几乎90%的EGFR突变可能,依据突变类型的不同,EGFR突变治疗药物的选择也不尽相同。 目前EGFR靶点的靶向药已更新至第三代并且大多已进入医保,患友们无论是在一线治疗还是多线治疗时都有较为丰富的选择,大家可以根据自身情况及药物适用范围,参考医生的建议做出适合自己的用药选择。 温馨提示:图片内容较多,可放大观看 为解决奥希替尼的耐药问题,很多公司也在紧锣密鼓的开展第四代EGFR抑制剂的研发工作,包括EAI045、TQB3804、CH7233163等都给予了我们一种盼望。其中有些已经进入临床,具体消息如何,还要等待官方公布的信息,我们盼望着第四代EGFR抑制剂可以早日到来。 ALK 间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)突变是非小细胞肺癌患者中较为常见的一种突变类型,ALK重排约占非小细胞肺癌的3%-5%,不同种族的发生率无明显差异。虽然发生率不及EGFR突变,但因其靶向药副作用小,有效率高,并且耐药较为缓慢被称为“钻石突变”。 ALK靶向药经过多年发展也已有三代产品,三代药物同台竞技让本就闪亮的ALK靶点更加熠熠生辉。 EGFR靶点的四代抑制剂眼看就要有了结果,ALK靶点这边也不甘示弱,TPX-0131的研发先人一步,已经公布了部分实验结果,从研究结果来看,四代ALK抑制剂问世指日可待。 ROS1 c-ros肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶(ROS proto-oncogene 1 , receptor tyrosine kinase)突变属于肺癌的罕见突变,仅有1%-2%的非小细胞肺癌患者有此突变,多发于年轻不吸烟肺癌患者。 由于ALK 和 ROS1 在激酶结构域有 49% 的氨基酸序列同源性,在 ATP 结合位点上有 77% 的同源性,因此除阿来替尼外的所有ALK抑制剂都可用于ROS1突变的治疗。 除了克唑替尼和塞瑞替尼,同为二代的布加替尼与三代ALK抑制剂劳拉替尼也都加入到ROS1靶点的探索中来,并且取得了一定的成果,希望它们可以通过临床试验的喜人结果来获得ROS1靶点的新适应症。 此外,被称为“万金油”的卡博替尼也在进行ROS1靶点的探索,新一代的ROS1抑制剂洛普替尼(TPX-005、Repotrectinib)也在已公布的实验结果中表现了较高的缓解率,具体结果如何,让我们拭目以待吧。 BRAF V600E BRAF是人类最重要的原癌基因之一,它最容易在密码子600(V600E)处发生突变。该突变多存在于黑色素瘤、甲状腺癌、非小细胞肺癌及多毛细胞白血病中。非小细胞肺癌患者BRAF V600E突变发生几率约为3%-5%,在吸烟的肺腺癌患者中较为常见。 对于BRAF V600E抑制剂的研究主要开始于恶性黑色素瘤中,随着研究的深入,肺癌领域的研究也不断涌现。目前达拉非尼与曲美替尼联用已获FDA批准用于治疗BRAF V600E突变非小细胞肺癌患者。 NTRK 神经营养性酪氨酸受体激酶(NTRK)融合突变在各个癌症类型中均有发现。部分罕见癌症类型如先天性肾瘤、婴儿肉瘤、唾液腺癌和分泌型乳腺癌等癌种中有极高的突变率。而一些常见癌种,比如非小细胞肺癌,结直肠癌、黑色素瘤、胰腺癌等,NTRK基因融合的发生率较低,大致为1% ~ 3%。 但针对NTRK的靶向药往往都具有可以快速起效,并且适用于广泛的实体肿瘤,即只针对靶点不针对癌症。目前恩曲替尼和拉罗替尼是在美国获批上市的两款NTRK靶向药物。 MET MET是一种原癌基因,也是多种癌症的驱动基因之一。MET基因的突变类型有3种,分别是MET第14外显子跳跃突变(1%-3%)、MET原发扩增(1-5%)以及罕见的MET融合突变(<1%)。MET靶向药主要是针对14外显子跳跃突变研发的。 MET14号外显子跳跃突变在非小细胞肺癌中的总发生率为3%-6%,在肺腺癌中的发生率为3%-4%。卡马替尼与特泊替尼是已上市的MET抑制剂,国产MET抑制剂沃立替尼也已获新药优先审批资格。 […]

半夏
重磅: “不限癌种”抗癌药恩曲替尼上市, 有效率超70%!

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史上第三种“不限癌种”抗癌药恩曲替尼获批!

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“效”无止境!肺癌最新八大基因靶向药物汇总更新!

“效”无止境!肺癌最新八大基因靶向药物汇总更新!

文章作者:韩颖 2020 ASCO大会圆满闭幕,又带来了一波新药信息,在肺癌常见八大驱动基因用药上,有哪些治疗进展呢?目前各大靶点的靶向药物最优的药物是哪种,一起学习一下。 EGFR靶点 今年ASCO,晚期非小细胞肺癌在EGFR突变靶点上进展颇丰,出现了几种新的三代EGFR-TKI及多种抗血管+TKI联合用药模式,并提出针对寡转移病灶进行TKI+放疗的综合治疗理念,让目前EGFR的用药队伍变得迅速壮大。 在难治EGFR 20ins上,四大靶向药物疗效披露:波奇替尼失败,奥希替尼加量处理获得有限有效率。TAK788和JNJ372有效率较高。   ALK靶点 今年ASCO,ALK方面的进展有限但很有意思,阿来替尼公布了最终的OS结果,布加替尼展露出三线保底能力。塞瑞替尼和布加替尼的一项小型研究,也初步证明了TKI+放疗综合治疗的价值。 ① 一线数据: ② 二线数据: ③ 三线数据: MET靶点 今年ASCO报道了三大巨头MET靶点的药物数据,横比一下。国产的沃利替尼数据也相当地可看,目前上市受理中,期待。 ROS1靶点 今年ROS靶点并无更新,看一下既往各类药物数据。 RET靶点 今年ASCO,RET靶点报了两个高效新药,BLU667和LOXO292。 BRAF靶点 BRAF靶点今年ASCO也无进展。看一下既往药物数据。 KRAS靶点 KRAS靶点今年无进展,看一下这几年报道的药物数据。 HER2靶点 今年HER2靶点,出现了一个强势的后线保底HER2靶药DS-8201,有效率为61.9%。

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2019年FDA上市的新药及中国尚未上市的好药盘点

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展望最前沿,一览新药风采

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刚刚!FDA加速批准第三款“不限癌种”疗法

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治疗携带NTRK基因融合的成年和青少年癌症患者

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ASCO重磅新药:恩曲替尼临床数据公布,有效率77%,特定患者疗效可期!

ASCO重磅新药:恩曲替尼临床数据公布,有效率77%,特定患者疗效可期!

恩曲替尼是一款全新的靶向药,主要针对携带NTRK1/2/3、ROS1和ALK基因融合突变的实体肿瘤

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速递 | 罗氏两款抗癌新药获得FDA优先审评资格

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希望能让非小细胞肺癌患者,B细胞非霍奇金淋巴瘤患者早日用到。

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肺癌患者一线直接使用劳拉替尼,生存数据竟翻了2倍!

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期待劳拉替尼尽快上市,造福广大患者

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中位无进展生存期26.3个月!ROS1新药数据新鲜出炉

中位无进展生存期26.3个月!ROS1新药数据新鲜出炉

研究结果发表于2018年世界肺癌大会(WCLC)

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肺癌八大基因耐药后应对方案,一目了然!

肺癌八大基因耐药后应对方案,一目了然!

耐药不可避免,应对方案必须要有

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权威总结!肺癌“新”靶点——ROS1融合最新进展

权威总结!肺癌“新”靶点——ROS1融合最新进展

导读Intro 地球人都知道肺癌的靶向药多,EGFR/ALK/BRAF,今天来看看,ROS1! 肺癌治疗最重要的一个部分,靶向药对于各位咚友而言并不陌生。 “特罗凯、易瑞沙、AZD9291(泰瑞沙)……”资深的咚友随口就能列出一系列肺癌靶向药的名字。确实如此,在靶向药的帮助下,肺癌患者才有希望真正把“长期生存”这个目标最终达成。而与肺癌靶向药对应的基因突变也一直是我们科普与报道的重点: 有EGFR突变,吃易瑞沙/特罗凯和AZD9291,大家都知道:有效率80%,肺癌神药AZD9291强势冲击一线治疗! 有ALK融合,吃克唑替尼/色瑞替尼等,轻轻松松度过八年:基因中藏着钥匙:肺癌患者如何轻松度过8年? 有BRAF V600E突变,吃达拉非尼+曲美替尼,有效率超60%:双靶向有效率64%:成指南推荐首选治疗 有NRG1融合,试试2992,看起来效果不错:肺癌又有新靶点!NRG1融合吃对靶向药,病情缓解近一年! …… EGFR、ALK、BRAF、RET…这些靶点都是肺癌患者在治疗过程中非常关注的。一旦发现这些基因发生突变意味着有了对应的靶向药,均能大大提高患者的生存期。 现在,随着基因测序技术的发展,又一个过去被大家忽略的重要靶点——ROS1融合在临床中被关注到可以通过靶向药控制肿瘤生长,成了可以造福广大肺癌患者,大大提高生存期的一个靶点。 1:什么是ROS1融合? ROS1融合,指的就是ROS1这个基因和另外一个基因“拼凑”到了一起,两个基因变成了一个融合的基因。下图是常见的跟ROS1基因融合类型: ‍2:ROS1融合出现的比例? 据统计,肺癌患者中出现ROS1融合的比例在1%-2%之间,常见于年轻的不抽烟的女性肺腺癌患者。对于EGFR和ALK阴性的患者来说,ROS1融合出现的比例高达5%。 3:ROS1融合可以用什么药? 前不久,ALK和ROS1靶点权威-Alice T. Shaw在JTO杂志总结了ROS1靶点的最新进展[1],一起学习一下,下图就是Alice T. Shaw,美女医生! 有意思的是,ROS1融合的患者使用ALK融合的抑制剂,效果很不错,比如克唑替尼和色瑞替尼,有效率都超过了60%。另外,初步的临床数据显示,多靶点抑制剂卡博替尼对ROS1融合的患者也有效,尤其是克唑替尼耐药的患者。   克唑替尼:有效率72%   2014年,权威医学杂志《新英格兰医学杂志》发表了ROS1融合的非小细胞肺癌患者使用克唑替尼的临床数据[2],有效率高达72%。基于这个临床结果,美国FDA于2016年批准克唑替尼可用于ROS1融合的肺癌患者。 临床设计:招募50位ROS1融合的非小细胞肺癌患者,使用克唑替尼治疗,每次250mg,一天两次。 临床结果:36位患者的肿瘤明显缩小,客观有效率高达72%,包括3位患者的肿瘤完全消失。更厉害的是,中位无进展生存期高达19.2个月,意味着一半的患者在用药之后19.2个月之内没有进展症状。 下图是一位患者在在用药7周之后的PET-CT对比图,肿瘤缩小48%。   色瑞替尼:有效率62%   今年5月份,JCO发布了色瑞替尼针对ROS1融合患者的二期临床数据[3],有效率高达62%。值得一提的是,对于有脑转移的ROS1融合患者,色瑞替尼的控制率达到63%。 临床设计:招募32位初诊的ROS1融合的非小细胞肺癌患者,每次750mg,一天一次。包括8位有脑转移的患者。 临床结果:32位患者中,20位患者的肿瘤明显缩小,客观有效率高达62%,包括1位患者的肿瘤完全消失。值得注意的是:这32位患者包括两位之前克唑替尼耐药的患者,使用色瑞替尼都没有效果。 对于8位脑转移的患者,2位患者的脑部肿瘤明显缩小,3位患者的肿瘤稳定不进展,所以总的脑部肿瘤控制率63%。 副作用:色瑞替尼副作用不小,常见的1-2级副作用包括腹泻(78%)、恶心(59%)和厌食(56%)。   劳拉替尼:有效率36%   除了克唑替尼和色瑞替尼,其它的ALK抑制剂也有针对ROS1融合患者的小规模临床试验数据,比如劳拉替尼、Brigatinib和Entrectinib,有效率大概50%-86%。 在今年10月份召开的世界肺癌大会上,劳拉替尼(Lorlatinib)公布了针对ROS1患者的二期临床数据,招募了47位已经治疗过的ROS1阳性患者,使用劳拉替尼进行后续治疗,有效率36%,具体数据如下:   卡博替尼:克唑替尼耐药也有效   卡博替尼是一个非常神奇的抗癌药,堪称肿瘤界的“混世魔王”,据说可以同时抑制9个靶点,其中就包括ROS1融合:一个值得深入了解的广谱抗癌药:卡博替尼 更神奇的是,卡博替尼可能针对克唑替尼耐药的患者也有效。 临床研究发现,ROS1融合的患者长时间使用克唑替尼,也会发生耐药,其中一个原因就是ROS1基因发生了基因突变,比如G2032R和D2033N突变。ALK的其它抑制剂比如色瑞替尼对这两个点位的突变的患者可能也无效,不过,有临床数据表明这个 “混世魔王”卡博替尼可能有效。 2016年5月份,《Clin Cancer Res》杂志报道了一位ROS1融合的患者,先使用克唑替尼,耐药后使用卡博替尼肿瘤完全消失的例子。 这位肺癌患者50岁,肺腺癌,胸膜转移,先使用了培美+顺铂+贝伐的化疗方案进行治疗;后来通过基因检测发现了CD74-ROS1融合,使用克唑替尼进行治疗,每天250mg,一天两次,效果非常好,肿瘤缩小了64%。 不幸的是,18个月之后,出现脑转移,克唑替尼部分耐药,医生对他进行了脑部放疗,同时继续使用克唑替尼治疗。 […]

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