FDA授予它突破性治疗指定的称号，用于治疗 NTRK 基因融合的晚期实体瘤患者；
授予它在未经治疗的 ROS1 阳性转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者突破性治疗指定；
授予它治疗ROS1 阳性晚期 NSCLC 患者的快速通道；
授予它治疗ROS1 阳性晚期 NSCLC 患者，既往接受过铂类化疗及 ROS1 TKI 治疗的快速通道；
授予它治疗ROS1 阳性晚期 NSCLC 患者，既往接受过一种 ROS1 TKI 治疗，但未接受过铂类化疗的快速通道
授予它治疗NTRK 阳性的晚期实体瘤患者快速通道；
授予它孤儿药指定……
它是谁？又有怎样的魔力能横扫ALK/ROS1/NTRK三大“钻石”靶点?获得FDA多个肯定?接下来就跟随小编的步伐，一起揭开她的神秘面纱吧~
四代药TPX-0005：
设计独特，可攻克耐药
TPX-0005（Repotrectinib瑞波替尼）是TP Therapeutics公司研发的口服第四代ALK抑制剂，对ALK、ROS1和NTRK都有抑制作用，可以有效针对多种获得性突变，包括ALK G1202R、ROS1 G2032R和NTRK G595R突变等。
TPX-0005被设计为有效结合活性激酶构象，并避免各种临床耐药突变引起的空间干扰。紧凑而刚性的三维结构使Repotrectinib能够精确有效地深入激酶的ATP结合位点，并有可能规避空间干扰，从而导致对更大激酶抑制剂的抵抗，尤其是ROS1的融合和突变，TRK和ALK激酶。
（图源TP Therapeutics公司）
该药进行的一项名为TRIDENT-1的1/2期临床试验，用于TKI初治和TKI耐药的ROS1+晚期NSCLC患者以及ROS1+，NTRK +或ALK +晚期实体瘤。
治疗ROS1：初治、耐药均有效
中国患者疗效更好
初治组：初治（未接受过ROS1抑制剂治疗）的ROS1阳性患者71例，结果显示：整体缓解率（ORR）为79%，
完全缓解率（CR)为6%。值得注意的是，11例患者来自中国，中国患者的ORR为91%！
二线组：接受过1种ROS1抑制剂治疗（未接受化疗）的患者56例，ORR为36%，CR率为7%。11例患者来自中国，ORR为36%。
后线组：接受过2种ROS1抑制剂治疗（未接受过化疗）的患者18例，ORR为28%,CR率为6%，4例中国患者ORR为50%。
靶化耐药组：铂类化疗与靶向均耐药的患者26例，ORR为42%，CR率为4%，3例中国患者ORR为67%。
NTRK：十几种肿瘤一网打尽
泛癌种有效
2021AACR公布TRIDENT-1 NTRK 阳性晚期实体瘤的两个队列（EXP-5（7类肿瘤 53.3%NSCLC，唾液腺癌和胰腺癌等）、EXP-6(11肿瘤，唾液腺癌 22.7%、非小细胞肺癌18.2%和肉瘤 18.2%等)）中40名可评估的患者的数据。截止到2021 年 8 月 26 日， 40 名患者中，17 名未接受过先前的靶向治疗，23 名患者已经接受过靶向治疗。
在NTRK阳性初治晚期实体瘤人群（队列EXP-5：n=17）中，确认的ORR 为 41%。17 名患者的治疗持续时间为 0.9 至 30.7+ 个月。
在NTRK阳性 TKI 预处理的晚期实体瘤群体（EXP-6：n=23）中，ORR 为 48%。
ALK耐药怎么办
实力四代靶向药来了
在细胞研究中发现， TPX-0005能够抑制神经母细胞瘤患者中发现的一系列ALK突变体的信号传导活性，更重要的是，它在神经母细胞瘤的异种移植模型中表现出很强的抗肿瘤作用。
我们知道，经ALK靶向治疗后，耐药时会出现继发性的点突变，如G1202R、I1171N等，而不同的ALK靶向药对这些药物的敏感性都不同，如下表。
研究显示，相比于一代的克唑替尼，TPX-0005对于常见的ALK继发性突变如G1128A、I1171N等的IC50都低于克唑替尼，敏感性更好，提示该药具备作为耐药后治疗的能力。
TPX-0005可以有效针对肺癌三大靶点ALK/ROS1/NTRK，并且对肿瘤杀伤能力及临床数据整体优于现有的靶向药，潜力可期。
本文仅供医学药学专业人士阅读
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