PD-1/PD-L1病例

好事多磨丨打PD-1抗体肿瘤变大,不一定说明无效

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每一个使用过PD-1抗体的咚友,都有无穷无尽的问题:PD-1抗体多久起效?PD-1抗体起效之后,疗效平均能维持多久?PD-1抗体起效一段时间以后,多久能停药?PD-1抗体坚持使用,是否会诱导耐药?PD-1抗体的副作用如何与疾病进展相区别……这些问题,都是高难度的棘手问题,萝卜每次只能挑其中一个,尝试深入浅出地讲给大家听,期待各位咚友能喜欢。

上周,萝卜给大家科普了PD-1抗体能否停药的问题(详见点击此处),反响很热烈,吸引了近四千位咚友的点击。大多数咚友对于初次和大家见面的萝卜还是客气的,赞赏有加,溢美不少;但也有少数咚友充满了怨念:为啥别人停药了疗效都这么好,我打了三四个月,肿瘤不减反增,是不是说明PD-1抗体对我无效,是不是应该及时换药?

不一定!免疫治疗就是起效慢,而且还存在“假进展”(pseudo-progression)——说人话:打PD-1抗体一段时间,出现新病灶,出现肿瘤增大,如果没有更多其他证据,不一定说明疾病真的进展了,不一定说明PD-1抗体对您无效,很可能是免疫细胞和肿瘤细胞合伙制造的假象;如果条件允许,可以再坚持1-2个月,“以观后效”。

一、什么是假进展

医学已经进展到了21世纪,生小孩可以用试管婴儿了,做手术可以让机器人上了,甚至连万恶的丙肝病毒都被治愈了。但对付肿瘤,我们还处于幼儿园水平:比如,我们现在用来判断肿瘤是否进展,最主要的手段就是拿着片子和尺子,去量“那个球球”、“那一片白斑”、“那个黑影”,是不是增大了:上次5cm,这次2cm,恭喜你,疗效很好;上次5cm,这次4.8cm,变化不大,肿瘤被控制了,继续坚持吧;上次5cm,这次8cm,不好,肿瘤进展了,赶紧换药吧……有时候想想,这样的游戏多少有点苍白无力,但一时又想不出更好的办法来代替它;于是几十年来,一个数字很大程度代表了一个药物的成败甚至一个生命的有无。直到肿瘤免疫治疗横空出世,这样的评价方式,受到了前所未有的挑战:肿瘤免疫治疗的基本原理,就是调动机体的免疫细胞,雄赳赳气昂昂地挺进肿瘤的老巢,和癌细胞殊死搏斗,干掉癌细胞,解放那里受苦受难的“灾区群众”。然而,任何的雄图伟业,总需要时间;一开始一大批仁人志士接受上级的指示,包围和进攻肿瘤的老巢;从片子上甚至从肉眼上看,“那个球球”、“那一片白斑”、“那个黑影”有可能先是增大了。这很好理解,比如原来那个地方有10万伪军,现在突然杀过去10万红军,两军鏖战正酣,不明就里的局外人,站在远处大致数一数:“不好,那里本来10万人,现在怎么变成20万了”——笨蛋,那多出来的10几万可是好同志!

免疫细胞的浸润以及随之而来的炎性反应、肿瘤坏死等,可能会让接受肿瘤免疫治疗的病人,出现一过性的肿瘤增大,或者出现其他部位的新病灶(这个也容易理解,10万伪军被我军包围和炮火猛攻,有一小搓可能狗急跳墙,朝某个方向拼死突围了嘛;但不要紧,干掉主力部队,迟早回过头来,消灭他们),继续治疗一段时间,病灶将缩小或者至少将不再继续增大;长时间随访观察,这类病人其实可以从治疗中获得不错的收益,这样的现象,称为假进展

大规模数据报道,大约10%的病人在接受肿瘤免疫治疗过程中会出现假进展。一项总结了487例使用CTLA-4抗体(另外一种肿瘤免疫治疗的抗体)患者资料的研究发现:存活4年以上的患者,有1/4的病人,按照原来的方法判断,最好的疗效就是“疾病进展”(也就是说,这部分病人,用了免疫治疗以后,肿瘤的大小增大了,而且一直都没有减回来,但他们活的好好的……肿瘤免疫治疗,就是这么任性,就是么神奇)。

二、举栗子,无图无真相

这是一个72岁的晚期黑色素瘤患者,右肺和左肾转移,打上PD-1抗体3个月,右肺和左肾的转移灶似乎还增大了一些;老奶奶并没有放弃,继续打PD-1抗体,第4个月的时候,右肺转移灶明显缩小,老奶奶受到了鼓舞,一直打了下去;从此,形势一天比一天好,最后一组图是打药3年后,右肺和左肾的病灶几乎完全不见了……所以,第3个月的时候,出现的肿瘤增大,就属于“假进展”!再举一个更直观,但稍微有些重口味的栗子:这是一位56岁的大叔,大腿恶性黑色素瘤,有肝转移。打PD-1抗体3个月的时候,大腿上原来像开水烫伤起的水泡一样大小的病灶,增大成了一个面目狰狞的“大肉球”,同时肝上的病灶也有所增大,但大叔原来已经试过其他几乎所有治疗了,无药可用了,于是继续坚持打PD-1抗体……3个月后再复查,大腿和肝上的病灶明显缩小了。现在大叔已经治疗快3年了,全身所有的病灶几乎全部消失了——谢天谢地,3个月的时候,大叔和他的家人没有选择放弃。坚持到底,就是胜利;爱拼才会赢!

三、萝卜小结

1、免疫治疗起效慢(平均起效时间是3-4个月),而且存在“假进展”,一定要有足够的耐心和对自己强大的信心。2、使用PD-1抗体等免疫治疗,第一次出现肿瘤增大或者出现新病灶时;如果症状没有明显加重,如果没有其他明确的证据支持疾病已经进展,可以考虑再坚持使用PD-1抗体1-2个月,再次复查,或许会有惊喜哦。3、有问题,随时咨询咚咚肿瘤科,咨询萝卜博士。我们和你在一起,做乐观而聪明的肿瘤患者。祝愿每一位咚友早日康复,健康每一天。
参考文献:
[1]Michael A. Postow, Margaret K. Callahan, and Jedd D. Wolchok. Immune Checkpoint Blockade in Cancer Therapy. J Clin Oncol 33. DOI: 10.1200/JCO.2014.59.4358
[2]F. Stephen Hodi, Wen-Jen Hwu, Richard Kefford, et al. Evaluation of Immune-Related Response Criteria and RECIST v1.1 in Patients With Advanced Melanoma Treated With Pembrolizumab. J Clin Oncol 34. DOI: 10.1200/JCO.2015.64.0391
 

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