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经TIL免疫细胞治疗,转移的肿瘤迅速缩小,晚期癌症患者已幸存9年!

经TIL免疫细胞治疗,转移的肿瘤迅速缩小,晚期癌症患者已幸存9年!

胆管癌是胆管上皮细胞恶性增殖形成的肿瘤,属于罕见病的一种,其恶性程度仅次于胰腺癌,5年存活率小于10%,被视为另一个“癌王”。不仅如此,胆管癌治疗难度大、手段有限,至今为止都是临床界无法攻克的难题。Melinda Bachini就是其中一员,幸运的是,一款免疫疗法将她从死神手上拉了回来,并且已经存活了9年多。 免疫疗法成为了继手术、放化疗、靶向治疗之后抗击癌症的“新手段”,已经被越来越多患者认可,为他们带来新生的希望。 △ 康复后的Melinda Bachini成为了胆管癌基金会的倡导者 01 治疗无望,癌症让她痛不欲生 早在2009年,41岁的Melinda Bachini总是感觉身体不适,但她并没有多想,以为只是工作劳累所致。 直到被催促去医院进行了检查,医生在她的肝脏中发现了肿瘤并诊断为胆管癌,这让Bachini很震惊,因为她从未听说过这个癌症,况且还是一个如此恶性难治愈的癌症。 医生告诉她,即使进行了手术,胆管癌的复发率也可能为76%。 这让Bachini很绝望,而更加绝望的是在经历了手术、复发、化疗、再复发,一系列折磨后,肿瘤还是在不断恶化,病情丝毫不见好转,反而愈发难缠。 2011年,癌症出现肝转移,她开始再次化疗,但副作用更加强烈。Bachini头发掉光了,浑身疼痛,甚至已经丧失了活着的尊严和意义,在苦苦坚持了6个月后,她认为生活质量比生存时间更重要,和家人商量后,她停止了化疗。 而此时,一个新的转机摆在眼前。Bachini决定尝试一个新的免疫细胞疗法——TIL疗法,或许这是唯一的希望了。 02 奇迹!免疫细胞治疗后全身肿瘤缩小 肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)是一种存在于肿瘤微环境中的免疫细胞,它们是攻击这个肿瘤的“关键细胞”,因为浸润在杀癌前线,因此也更具疗效。 而TIL细胞疗法,简单来说,就是将这一类TIL细胞从患者体内提取出来,经过体外的扩增再回输到患者体内,这样一来,足够多的“关键细胞”才能对抗超级恶性的癌细胞。 在了解了免疫细胞治疗原理之后,Bachini成为了美国国家癌症研究院TIL疗法临床试验的第9位患者。 △ 教授在给Bachini检查身体 第一次回输后仅2周,她的病情就有了明显改善,由于肺部转移发生的慢性咳嗽消失了!此后的18个月,Bachini没有接受过其他治疗,日复一日,一切都在变得更好,这简直令人难以置信。 △ Bachini又可以每天遛狗,甚至参加体育活动了 紧接着,医生又再次对她进行了治疗,这次的重点是针对靶向ERBB2IP蛋白特定突变的T细胞,这是存在于她肿瘤中的特定蛋白。 超过1000亿个专门识别肿瘤细胞的免疫细胞战士再次进入Bachini的体内后,这次,更让人惊喜的是,她全身的肿瘤,包括已经发生转移的肿瘤都开始迅速缩小! △ 治疗前后的CT与MRI对比图,肿瘤明显缩小 下面的对照图可以非常明显看到,第二次治疗前肺部布满的肿瘤,包括一些个头非常大的,第二次TIL细胞治疗20个月后复查,这些肿瘤都竟然都明显的缩小了。 △ 肿瘤明显缩小 虽然Bachini体内的肿瘤还没有完全消失,但这个致命的肿瘤确实在一天天缩小,TIL免疫细胞疗法,让Bachini恢复了正常人的生活,现在9年过去了,她还是如往常一般生活着,免疫细胞疗法无疑给她的人生带来了重大转折。 胆管癌恶性程度高、患者预后差,尤其是肝门部胆管癌,是目前全球消化系统肿瘤研究领域的热点和难点,这个仅次于胰腺癌的第二“癌王”在免疫细胞治疗下也败下阵来,相信随着生物医学的发展,免疫细胞治疗将会应用于更多癌症治疗中,为更多患者解除病痛。 参考资料: [1]https://www.curetoday.com/view/cholangiocarcinoma-research-is-expanding-but-many-questions-are-still-unanswered [2]https://www.youtube.com/watch?v=rnUAo8PmQXQ 文章来源:细胞王国、SNC,版权归原作者所有,如有侵权,请联系予以删除。

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把抗癌工厂放进身体里!疯狂科学家改造人体细胞,生产免疫药物,控制肿瘤复发及转移!

把抗癌工厂放进身体里!疯狂科学家改造人体细胞,生产免疫药物,控制肿瘤复发及转移!

药物是抗癌的一个有效武器。一般来说,抗癌药都要先从药厂里生产出来,配送到医院和药店,再通过注射或口服进入患者体内。不过今年年初,莱斯大学的Omid Veiseh等人开创了一个新的方法,直接把“药厂”放到了患者体内[1]。 他们将一些细胞改造成为一个不断产生IL-2等促炎细胞因子的“药物工厂”。这些“药物工厂”可以直接植入到患者体内,在肿瘤附近产生高浓度的促炎细胞因子,引起抗肿瘤免疫反应,而不会产生严重的全身副作用。 在卵巢癌小鼠中,产生IL-2的“药物工厂”显著抑制了肿瘤,最高剂量组的肿瘤负荷相比对照组减小了147倍。直肠癌小鼠中,5只接受治疗的小鼠在6天后肿瘤负荷均显著降低,15天后有4只小鼠的肿瘤完全消失。研究人员预计将在年内开展临床试验。 “药物工厂”在肿瘤附近产生高浓度细胞因子 研究中选用的IL-2这个细胞因子,说起来可以算是第一种免疫治疗药物。在转移性黑色素瘤患者和转移性肾细胞癌患者中,IL-2治疗的客观缓解率分别有17%和20%,完全缓解率分别有7%和9%,FDA也于1988年和1992年先后批准了IL-2用于黑色素瘤和肾细胞癌的治疗[2]。 不过,IL-2在血液中的半衰期很短,只有几分钟。这也使得用IL-2治疗癌症需要大剂量注射,产生血管渗漏综合征等严重的毒副作用,造成心、肝、肾等重要脏器的损伤,患者经常不得不终止治疗。这些副作用也阻碍了IL-2疗法的广泛应用[2,3]。 解决IL-2这些副作用的一个有效方法就是局部给药,减少进入血液的IL-2浓度。比如说,针对卵巢癌等腹膜腔(包括腹腔和盆腔)内脏器的癌症,就可以将IL-2直接注射到腹膜腔中。 在一项II期临床试验中,31位铂类耐药的卵巢癌患者接受了IL-2腹膜腔内注射治疗,17位患者完成了全部16周的疗程,大多数患者只出现了1~2级的不良反应[4]。 疗效上:24位完成疗效评估的患者中4人完全缓解,2人部分缓解,7人病情稳定,客观缓解率也达到了25%。 IL-2注射液 但由于IL-2治疗所需的高剂量,每位患者每周大约要注射1L以上的液体到腹膜腔里,这本身就会破坏腹膜腔的独立性,让更多的IL-2漏到血液循环之中。为了减少大量注射液体对腹膜腔独立性的破坏,生产IL-2的“药物工厂”——RPE-IL2应运而生。 RPE-IL2是一种海藻酸盐凝胶形成的胶囊微粒,其中封装了经过改造,能不断产生并分泌IL-2的人视网膜色素上皮细胞。海藻酸盐凝胶的包裹,一方面可以保护这些细胞免受免疫系统的攻击,另一方面也会让身体将其识别为异物,长出纤维囊将其包裹失活,保证治疗结束后不会继续产生细胞因子。 将RPE-mIL2(产生小鼠的IL-2)植入小鼠腹膜腔中后,研究人员发现腹膜腔中的IL-2浓度大约在1天后达到峰值,15天时依然足以激活T细胞,21天时恢复正常。而且腹膜腔中的IL-2浓度要比血液中高100倍以上,血液中的IL-2浓度始终没有达到毒性阈值,整个试验过程中,小鼠体重也没有显著变化。 小鼠腹膜腔和血液中IL-2浓度变化 在非人灵长动物食蟹猴中的试验也显示,RPE-hIL2(产生人的IL-2)具有良好的安全性。28天的试验中,食蟹猴的体重、体温、血小板计数和肝肾功均没有出现异常。 接下来,研究人员测试了RPE-mIL2对卵巢癌的治疗效果。经过30天的治疗,所有植入微粒的小鼠,肿瘤负荷均显著低于对照组小鼠。相比对照组小鼠,植入10个、50个、100个和200个微粒的卵巢癌小鼠,肿瘤负荷分别减少了3.1倍、5倍、53倍和147倍。 而且,RPE-mIL2还有效阻止了肿瘤的复发和转移,所有接受微粒治疗的小鼠的肝、肾、脾、子宫角和腹膜上都没有肿瘤转移灶。一直到治疗后75天,所有接受治疗的小鼠依然健康无肿瘤。 RPE-mIL2显著降低了卵巢癌小鼠的肿瘤负荷 在结直肠癌小鼠中,RPE-mIL2也显示出良好的疗效。仅仅一周后,接受RPE-mIL2治疗的小鼠肿瘤就比对照组小了10倍以上。治疗15天后,5只接受治疗的小鼠里有4只的肿瘤完全消失,并在总共57天的试验中没有复发。 研究人员表示,这一方法还可以用于治疗胰腺癌、肝癌、肺癌等其它器官的癌症。如果需要使用其它种类的细胞因子,也可以通过改变封装在海藻酸盐微粒中的工程细胞来实现。 参考文献: [1]. Nash A M, Jarvis M I, Aghlara-Fotovat S, et al. Clinically translatable cytokine delivery platform for eradication of intraperitoneal tumors[J]. Science Advances, 2022, 8(9): eabm1032. [2]. Choudhry H, Helmi N, Abdulaal W […]

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癌王新出3大王炸方案,其他瘤种也可借鉴

癌王新出3大王炸方案,其他瘤种也可借鉴

最近一个月,胰腺癌领域传来3大好消息,分别在靶向治疗、免疫细胞治疗和免疫检查点抑制剂领域取得了重大突破,带来了抗癌新方案。更重要的是,这些新方案所蕴含的抗癌理念和技术,可以被其他肿瘤所借鉴。 1 精选人群,老药新用 靶向治疗迎突破 过去的20多年,其他实体瘤纷纷迎来靶向治疗的新时代,各种靶向药“你方唱罢我登场”,更新换代更是不亦乐乎。但是胰腺癌里除了极少数携带BRCA突变的病人,可以尝试PARP抑制剂之外,一直没有合适的靶向药。 今年的美国临床肿瘤学会年会期间,秦叔逵教授公布了一项3期临床试验的结果,在KRAS野生型(大约占所有胰腺癌患者的15%-20%)的晚期胰腺癌中,加入EGFR抗体,可以显著延长患者的总生存期(从8.5个月延长到10.9个月,3年生存率从2.7%提高到13.9%)。详细的结果,咚咚已经做了报道:「中国方案」颠覆世界抗癌格局! ASCO年会突破性进展, 让癌患长期生存成为大概率事件! 胰腺癌患者中绝大多数人都有KRAS突变,因此一直以来胰腺癌靶向治疗的研发重点都是寻找新药或者新药组合阻断KRAS突变,这方面一直都在缓慢前行。 但是,别忘了还有近20%KRAS野生的患者,就像KRAS野生的肠癌,或许可以试一试EGFR抗体。这一次的突破,就是基于这样一种朴素的想法。 当然,想要让EGFR抗体起效,大多数专家推测EGFR的表达也很重要,因此在其他癌种里,尝试利用EGFR抗体、EGFR抑制剂治疗EGFR高表达人群,也是一个重要的思路。 比如,今年3月JCO杂志报道了一组回顾性数据,6名EGFR高表达的食管癌和胃癌患者,接受了EGFR抗体、EGFR抑制剂治疗,其中31人是联合化疗,总体有效率可达43%,中位总生存期最高达20.6个月(历史数据是11.2个月)。 综上所述,靶向治疗的精髓就是利用合适的分子标志物筛选人群,让携带某种致癌变异的病人匹配上最合适的药物。 2 私人订制,豪华设计 免疫细胞治疗逐步攻占实体瘤 除了靶向治疗,前阵子免疫细胞治疗的鼻祖之一,Steven Rosenberg教授还在NEJM杂志公布了利用私人订制的TCR-T治疗KRAS突变的晚期胰腺癌的好消息,详见:创造历史! “万癌之王”胰腺癌或将迎来药物克星: TCR-T免疫治疗新技术实现突破, 患者肿瘤消退72%! 这其实是一种豪华版TCR-T技术:首先通过基因测序鉴定出肿瘤患者身体内特异性的致癌突变,然后从手术切下来的肿瘤组织中分离中淋巴细胞,然后筛选出其中能特异性识别致癌突变的淋巴细胞。接下来,有两种思路: ● 一种思路是将这些淋巴细胞直接扩增活化,然后回输给患者,这种思路就是TIL技术; ● 另一种思路,考虑到这些能识别致癌突变的淋巴细胞,之所以具有追杀癌细胞的特异功能,是因为其具有特定的TCR,那么就可以想办法把这些TCR通过转基因的方式,传导到其他T细胞上,这样不仅原来的T细胞可以识别和攻击癌细胞,同时还培养了更多的同行,这就是TCR-T技术。 利用这类技术,Steven Rosenberg教授最近几年来已经先后在恶性黑色素瘤、胆管癌、肠癌、胰腺癌以及乳腺癌患者中进行了尝试,都有成功的案例。 比如,和上述胰腺癌成功案例几乎前后脚发布的乳腺癌的病例:42名其他治疗失败的晚期乳腺癌患者,入组了一项2期临床试验,平均每个患者的肿瘤里可以识别出112个致癌突变,其中67%发热患者肿瘤组织中分离出的淋巴细胞可以识别至少1个致癌突变。6名患者最终接受了TIL技术(同步联合K药)治疗,3人肿瘤明显缩小,其中包括1人肿瘤完全消失,此人已经无瘤生存活5年半。 下图是一例治疗后肿瘤几乎消失的图片: 3 免疫检查点抑制剂:除了PD-1抗体 还可以关注OX40激动剂 PD-1抗体O药联合化疗,近期被2期临床试验证实,在晚期胰腺癌中具有初步的、不俗的疗效,客观有效率可达50%,疾病控制率可达74%,1年生存率可达57.7%,显著高于35%的历史数据,详见:ASCO首日快讯丨全新KRAS抗癌药物再登场;免疫+化疗, “癌王”胰腺癌迎来高效方案! 其实,与上述数据一起公布的OX40激动剂,虽然在小规模数据中疗效似乎不如O药联合化疗,但是同样值得进一步关注。OX40激动剂联合化疗,疾病控制率也有78%,1年生存率达到了48.1%,也高于35%的历史数据。多一个可用的新药,总是好事。 除了胰腺癌,OX40激动剂在其他癌种里也有初步的数据:比如一款代号为PF-04518600的OX40激动剂,在剂量递增的I期临床试验中,单药治疗56例晚期实体类患者,其中多数患者既往已经接受过PD-1抑制剂,治疗失败,OX40激动剂治疗后疾病控制率可达56%,其中包括3人肿瘤明显缩小。 下面这个案例很有趣:病人入组接受单药OX40激动剂治疗后,包括腹腔转移灶在内的靶病灶略有缩小,疗效维持了一段时间,但是没有达到明显缓解的目标,这时候主管医生选择对其中一个肺转移灶进行了立体定向放疗,再一次复查发现:不仅是接受了放疗的肺转移灶明显缩小,而且包括腹腔转移灶在内的未照射病灶也明显缩小。这提示,OX40激动剂,与PD-1抗体一样,可以和立体定向放疗一起发挥协同作用。 参考文献 [1]. Epidermal Growth Factor Receptor Inhibition in Epidermal Growth Factor Receptor-Amplified Gastroesophageal Cancer: Retrospective Global Experience. […]

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体外训练“特种兵”,真正有效的癌症细胞免疫疗法TIL来了!大幅提升“无药可用”的癌症患者生存期

体外训练“特种兵”,真正有效的癌症细胞免疫疗法TIL来了!大幅提升“无药可用”的癌症患者生存期

2016年的魏则西事件,让肿瘤的免疫细胞治疗一度陷入停滞,把肿瘤免疫治疗的江山拱手让给了PD-1等免疫检查点,仅有CAR-T还能依靠血液肿瘤占据一席之地。 不过近两年,肿瘤的免疫细胞治疗又真正取得了突破,开始攻占实体瘤。他们所瞄准的正是PD-1治疗无效的那部分患者。 最近,美国H.Lee Moffitt癌症中心的Benjamin C. Creelan团队,就使用肿瘤相关淋巴细胞(TIL)疗法治疗了20名PD-1单抗治疗无效的非小细胞肺癌患者。13位可评估的患者中,11人的肿瘤负担减轻,3人确认治疗有效,2名患者完全缓解并持续了至少1.5年。这也是TIL疗法首次在肺癌这一大癌种中崭露头角。 近些年来,PD-1抑制剂彻底的改变了肿瘤的治疗方式。尤其是肺癌领域,缺少特定突变,没有靶向药可用的非小细胞肺癌,都会优先推荐使用PD-1抑制剂。 不过PD-1抑制剂的治疗效果虽然好,不少患者长期获益,但有效率却不高。即使是PD-L1表达>50%的患者,也有60%治疗无效[2]。这些患者急需更好的治疗方法。 在PD-1治疗中,PD-1抗体进入患者体内去激活免疫系统,真正起到抗癌作用的还是患者体内靶向癌细胞的肿瘤特异性T细胞。其实很多肿瘤里,已经浸润了不少的肿瘤特异性T细胞,只是被肿瘤的免疫抑制微环境给抑制住了。除了用PD-1抗体去激活这些T细胞,我们也可以把它拿出体外,扩增培养,让它脱离免疫抑制微环境,恢复活性,这就是TIL疗法。 相比于CAR-T等其它细胞疗法,TIL所用的肿瘤相关淋巴细胞是一个多克隆的混合物,会有各种靶向不同肿瘤抗原的T细胞存在,TIL疗法更不容易因肿瘤抗原表达不足而耐药[3]。此前,TIL疗法就已经用于PD-1治疗无效的黑色素瘤[4]。 肿瘤中的多种淋巴细胞 此次在肺癌中进行的试验一共招募了20名非小细胞肺癌患者,中位年龄54岁,一半吸过烟,PD-L1表达为0%的有8人,表达>50%的有6人,4位患者具有EGFR突变。 研究人员从每个患者体内切取了一块肿瘤样本,用于培养TIL细胞。在培养TIL细胞的同时,患者接受了至少4个周期的PD-1单抗治疗。最终,一位患者对PD-1单抗持续响应,继续使用PD-1单抗治疗,3位患者因其他原因退出试验,16位患者接受了TIL治疗。 TIL治疗中,每位患者要先接受一次化疗,清除体内的淋巴细胞,给TIL细胞腾位置,让它能更好地在体内定植繁衍,更好地杀伤肿瘤。之后再输注TIL细胞和活化TIL细胞的细胞因子IL-2。 在输注TIL细胞一个月后的第一次CT检查中,有11名患者的肿瘤出现消退,肿瘤病灶直径中位减少35.5%。13名可进行疗效评估的患者中,6人治疗有效: ● 2人完全缓解,并持续了至少1.5年; ● 2人部分缓解,但随后出现了新的脑转移病灶; ● 2人部分缓解,在局部消融逃逸病灶后,临床缓解持续至输注TIL后6~17个月。 此外,还有一位患者的肿瘤体积增大,但穿刺活检显示为纤维组织,没发现肿瘤细胞。这位患者之后也保持了1.5年没有出现与肿瘤相关的症状。 16位患者的治疗效果 安全性上,治疗中主要发生的不良反应是淋巴细胞减少、贫血、血小板减少等血液方面的不良反应,以及低白蛋白血症等,大多与化疗和IL-2输注相关。 有两名患者在治疗中死亡,研究人员分析他们的死亡与本身肿瘤造成的身体状况恶化,以及治疗中淋巴去除化疗和IL-2引起的生理应激有关。而淋巴去除化疗和IL-2输注,是目前TIL治疗中确保TIL细胞能植入并扩增所必需的,这也成为限制TIL疗法应用的一个主要原因。 在未来的研究中,或许需要研发更好的TIL治疗方法,以减少对淋巴清除和IL-2输注的需求,让更多的患者可以耐受TIL治疗。 参考文献: [1]. Creelan B C,Wang C, Teer J K, et al. Tumor-infiltrating lymphocyte treatment foranti-PD-1-resistant metastatic lung cancer: a phase 1 trial[J]. NatureMedicine, 2021: 1-9. [2]. Man J, MillicanJ, […]

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史上最贵抗癌药物诞生!复星凯特的CAR-T疗法中国首批,它到底凭什么卖到120万元一针?

史上最贵抗癌药物诞生!复星凯特的CAR-T疗法中国首批,它到底凭什么卖到120万元一针?

  这位漂亮的女孩叫做Emily Whitehead。今年5月,她迎来了无癌生存9年的纪念日。和过去八年一样,她在社交平台上晒出了照片,站在阳光下,举着牌子,宣告自己又平安走过了一个年头。看到这样的照片,总不禁让人有些鼻酸。   Emily可能是近些年来最有名的一位癌症康复者了,连美国前总统奥巴马都专门接见过她。这一切与她曾战胜了可怕的病魔有关,更因为她应该是第一位接受CAR-T细胞免疫疗法的患者,并且如大家所见,她的治疗取得了巨大的成功。   CAR-T疗法是一项完全不同于传统治疗的新型癌症治疗手段。2012年起,CAR-T细胞免疫治疗如同一匹黑马,闯进了人们的视野。这些年来,我们不断关注着CAR-T治疗的各类临床数据,也始终在进行着相关科普报道。   2017年8月,首个CAR-T免疫疗法在美国上市,如今又是四年过去,从2012至2021年我们等待了整整了9年时间,终于迎来了这个历史性的时刻—— 6月22日,中国国家药监局(NMPA)最新公示显示,复星凯特CAR-T细胞治疗产品益基利仑赛注射液(又称阿基仑赛,代号:FKC876)已正式获得批准。这意味着中国迎来首款获批上市的CAR-T细胞治疗产品。 这条消息立刻就在癌症治疗圈子中刷屏了。毕竟CAR-T治疗的上市,可以说完全补足了中国抗癌领域中的最后一块拼图,让我们的癌症治疗水平来到了世界前列。就在复星凯特的CAR-T细胞治疗产品上市让我们惊喜的当口,另一条关于它的传闻开始迅速流传,甚至火上了微博热搜: 网传复星凯特的CAR-T治疗药物阿基仑赛注射液的一张药品销售订单显示,该产品的零售价为120万元/袋(约68ml)。 对此,复星凯特公司回应称,CAR-T细胞治疗产品定价将根据价值、疗效、成本等各项因素综合考量制定,目前定价方案尚未最终确定,正在进行多方沟通中。 尽管复星凯特已经暂时否认了120万/袋这样的“天价抗癌药”的传闻,但关于CAR-T的治疗费用问题依然深深的刺激到了人们的神经。这可能是国内迄今为止上市的单次治疗费用最贵的抗癌药品。 网传价格120万元/袋的“天价抗癌药”,到底贵不贵,又到底值不值?事实上,关于CAR-T治疗昂贵的治疗费用问题,并不仅仅只有我们遇到,早在2017年全球首款CAR-T治疗在美上市后,关于CAR-T治疗昂贵的讨论就没有停止过。 美国食品药品监督局(FDA)目前共批准了诺华的Kymriah,吉利德凯特的Yescarta和Tecartus,百时美施贵宝的Breyanzi和Abecma5款CART-T疗法,这些产品定价在37.3万美元和47.5万美元之间(折合人民币为240.8万元至306.6万元之间)。   为何CAR-T治疗都是如此高价?这就要从它的治疗原理——个性化定制说起了:   CAR-T,全称是Chimeric Antigen Receptor T-CellImmunotherapy,嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。这是一个出现了很多年,但是近几年才被改良使用到临床上的新型细胞疗法。和其它免疫疗法类似,它的基本原理就是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞,但是不同的是,这是一种细胞疗法,而不是一种药。   CAR-T治疗,简单来说就是以下几步: 第一步 从癌症病人身上分离免疫T细胞; 第二步 利用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞,并且同时激活T细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体,这个普通的T细胞就摇身一变成为了一个“特种部队”,随身携带着GPS导航,随时准备找到癌细胞,并发动攻击的强力战士; 第三步 制造出这些“特种部队”以后,药厂们需要把它们进行体外培养,大量扩增CAR-T细胞,一般一个病人需要几十亿,乃至上百亿个CAR-T细胞; 第四步 把扩增好的CAR-T细胞输回病人体内。 当然,对于复杂的CAR-T治疗来说,这只是非常简单的说法,具体操作过程中还有非常复杂的临床操作要进行。所有的这些步骤,都显示出它的一个显著特点:需要进行个性化定制。即使是同一靶点,因基因设计和工艺不同有可能造成质控检项和标准的不同,不能照搬。不能流水线式制作生产,就代表着CAR-T治疗天生就带着昂贵的标签属性。   那这样昂贵的抗癌治疗药物,疗效究竟如何呢?   本次复星凯特的CAR-T疗法上市申请的适应症为:用于治疗二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者,包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)非特指型、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBCL)、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的DLBCL。   在疗效上,此前YESCARTA的注册性研究显示,在101例复发/难治性大B细胞淋巴瘤成人患者1年随访结果显示:最佳总缓解率为82%,完全缓解率达到了54%;2年随访结果:中位随访27.1个月,仍有39%的受试者持续缓解,其中37%的受试者持续完全缓解。   2019年12月公布了3年随访结果:中位随访时间39.1月,总生存率为47%,中位生存时间达到25.8月。   2020年12月公布了4年随访结果:中位随访时间51.1个月,中位总生存期(OS)为25.8个月,4年OS率为44%。   虽然它的治疗目标是非实体瘤人群,但针对淋巴瘤患者们而言,如此优异的疗效也对得起它高昂的价格了。就像文章开头的小姑娘Emily一样,CAR-T治疗完全具备帮助癌症患者实现临床治愈,长期生存的潜力。   而在文章的最后,我们还是要绕回CAR-T治疗可能面临的“神药天价”问题。   事实上,对于这个问题我们的患者有着“丰富”的经验:   历史总是惊人的相似,在PD-1抑制剂海外上市之初,中国患者使用PD-1抑制剂的价格是每月8万元。   在短短几年的时间里,随着PD-1抑制剂新药的不断上市,以及国家政策的不断支持,药物价格负担下降了近40倍,PD-1的经济负担由每月8万降至每月2000。这充分体现了国家对患者们的关心与支持。(详情参考:每月八万到每月两千: 从抗癌神药PD-1近40倍的价格降幅, […]

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TCR-T细胞免疫治疗亮相ASCO大会:挑战难治性实体瘤,疾病控制率可达86%!

TCR-T细胞免疫治疗亮相ASCO大会:挑战难治性实体瘤,疾病控制率可达86%!

2016年时,罹患滑膜肉瘤的大学生魏则西在去世前发文控诉了打着“细胞治疗”幌子的医疗骗局,一时让“细胞治疗”这一概念成为了人人喊打的过街老鼠。 但其实魏则西接受的细胞治疗,应该算是个李鬼,本身是一个已经被证明无效的方法,纯粹是为了骗钱。而如今,正牌的细胞治疗确实在滑膜肉瘤的治疗上取得了不小的成就。 近日,细胞免疫治疗领域的引领者Adaptimmune Therapeutics公司宣布,他们的细胞治疗产品afami-cel在治疗滑膜肉瘤的II期临床SPEARHEAD-1试验中获得了初步的成功,2位患者在治疗后完全缓解。相关结果将于6月4日由MSKCC的Sandra D’Angelo在今年的ASCO年会上报告,报告摘要现已上传到ASCO官网[1]。 ASCO官网上的报告摘要 通过过继细胞进行的免疫治疗,关键的一个问题是怎么让输入的免疫细胞高效的识别肿瘤。比如已经用于治疗血液肿瘤的CAR-T疗法,就是通过人工转入的嵌合抗元受体(CAR)来帮助T细胞更好的识别杀伤癌细胞。 而TCR-T疗法与CAR-T类似,只是把用来识别癌细胞的受体,由直接识别癌细胞表面抗原的CAR,换成了识别HLA-抗原复合物的TCR。这样做的好处是TCR-T可以识别肿瘤细胞内部的抗原,但会受到HLA亚型的限制,只能用于HLA亚型相匹配的患者。 Afami-cel就是这样一种TCR-T产品,它利用患者自身来源的T细胞,通过一个经过人工改造的TCR识别被HLA-A2呈递的MAGE-A4抗原。其中HLA-A2是最常见的HLA-I类分子,在汉族中大约占50%[3],MAGE-A4则在滑膜肉瘤中则有52.9%的阳性率[4]。在临床前试验中,afami-cel表现出了强大的抗肿瘤作用,没有发生交叉免疫反应。 此次II期临床试验中,共有37名HLA-A2阳性且肿瘤表达MAGE-A4的滑膜肉瘤患者和粘液样/圆细胞脂肪肉瘤(MRCLS)患者接受了afami-cel治疗,33人已完成第一次疗效评估。 在已完成疗效评估的29位滑膜肉瘤患者中:2位患者完全缓解,10位患者部分缓解,13位患者疾病稳定,总缓解率达到了41.4%,疾病控制率达到了86.2%。完成首次疗效评估的4位脂肪肉瘤患者中,有1位部分缓解,2位疾病稳定。 安全性上,接受afami-cel治疗的患者中一共出现了19例细胞因子释放综合征,不过其中95%都属于2级事件。有6位患者出现了较为严重(3级以上)的血细胞减少。目前没有发现免疫效应细胞相关神经毒性综合征。 对于这样的结果,MSKCC的Sandra D’Angelo表示:“SPEARHEAD-1的初始数据表明,afami-cel疗法有潜力为滑膜肉瘤患者提供一种有希望的新治疗选择。而目前滑膜肉瘤患者的医疗需求很大,尚未得到满足。” Adaptimmune Therapeutics公司目前也计划在明年向FDA提交生物制品许可申请,将afami-cel用于治疗滑膜肉瘤。 参考文献: [1]. https://meetinglibrary.asco.org/record/195713/abstract [2]. Sanderson J P,Crowley D J, Wiedermann G E, et al. Preclinical evaluation of anaffinity-enhanced MAGE-A4-specific T-cell receptor for adoptive T-celltherapy[J]. Oncoimmunology, 2020, 9(1): 1682381. [3]. 陆盛军. 中国人群常见HLA-A2亚型间抗原特异性差异的实验研究[D].华中科技大学,2009. [4]. Kakimoto T,Matsumine A, Kageyama S, et al. […]

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融资投入研发才半年就甩卖细胞治疗业务?先声药业转型之路道阻且长

融资投入研发才半年就甩卖细胞治疗业务?先声药业转型之路道阻且长

文章来源:新浪医药   近日,先声药业发布公告表示,拟以1.04亿元向控股股东先益集团出售先竞集团100%全部已发行股本,交割完成后,先竞集团将不再为先声药业的附属公司。 公告显示,先竞集团主要从事三类主要管线产品(与集团外部研发伙伴合作开发)的细胞治疗业务,即CD19 CAR-T细胞治疗(复发/难治性CD19阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤)及CD19 CAR-T细胞治疗(复发/难治性CD19阳性B细胞急性淋巴细胞白血病);BCMA CAR-T细胞治疗(复发/难治性多发性骨髓瘤)及SIM-325(宫颈癌)。据悉,先竞集团开发的管线产品目前处于初期阶段。因此,先竞集团目前除研发成本投入之外,细胞治疗业务尚未给公司带来任何实际收入。值得注意的是,去年10月,先声药业港股上市。招股书显示,该公司此次募得资金的60%将用于核心产品研发,而在这之中的45%用于肿瘤疾病在研产品,如赛伐珠单抗、CD19 CAR-T细胞治疗、BCMA CAR-T细胞治疗等。从港股上市募资至今短短半年时间,先声药业就放弃此前砸下重金研发的细胞治疗业务,其战略转换未免过于迅速?细胞治疗CAR-T疗法研究扎堆,国内政策或无法提供孵化温室在肿瘤免疫细胞治疗方面,CAR-T是国际上研究最为火热的肿瘤免疫治疗方法,其在白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤的治疗中展现出惊艳的治疗效果。目前,以CD19为靶点CAR-T产品研究相对较深入,受到制药商的热烈追捧。自2017年首款以CD19为靶点CAR-T产品上市,针对这一疗法的临床前和临床期开发都呈爆发式增长。据统计,截至2021年2月,全球共有5款CAR-T产品获FDA批准上市,分别为BMS旗下Celgene的Abecma,靶向BCMA;其余4款分别为BMS旗下Juno Therapeutics的Breyanzi,以及吉利德旗下Kite制药的Yescarta和Tecartus,还有诺华的Kymriah,这4款产品均靶向CD19。全球来看,CAR-T的研发管线迅速扩张,在新靶点如BCMA、CD123、CD33等方面探索;也在积极拓展适应症,从血液肿瘤迈向实体瘤。 全球CAR-T在研项目适应症及靶点分布(资料来源:Clinical Trials,国泰君安产业研究院) Clinical Trials官网显示,截至2020年6月30日,全球CAR-T治疗临床试验登记项目数量超600项,其中中国以357项临床试验位居全球首位,美国以255项位居第二。而中美两国 CAR-T项目临床试验数量约占全球的88.8%。且在这之中有不少进入晚期临床甚至上市审批阶段。 全球CAR-T临床试验数量情况(资料来源:Clinical Trials) 我国部分CAR-T企业产品布局(资料来源:新浪医药整理) 可以看到,我国CAR-T细胞治疗的临床试验主要集中在CD19、BCMA等靶点。其中,据Clinical Trials统计,涉及CD19靶点的试验有175项。涉及BCMA靶点的试验有43项,其中27项临床试验使用BCMA CAR-T作为唯一疗法。此外,目前CAR-T-BCMA疗法面临的竞争除了来自同类产品,还有双抗和ADC等治疗手段。据悉,此前Autolus和Gilead两家公司都出于竞争原因,在2019年停止研发其CAR-T-BCMA细胞疗法。新浪医药注意到,国内已有一款CAR-T产品目前已经进入到行政审批阶段,预计不久将获批上市。   此外,先声药业在公告中提到,政策趋势致使其被放弃的细胞治疗管线产品市场前景不容乐观。据悉,第五次国家医保谈判中,将这些年炙手可热的抗PD-1/PD-L1治疗药品销价大幅降低,降幅约为80%。先声药业方面认为,随着国内医保政策逐步深化,未来CAR-T产品或将更快的重复抗PD-1/PD-L1产品“后路”,这将大幅削减其未来有可能的利润空间。行业同质竞争以及政策压迫,促使先声药业尚在早期临床的“摇篮中”孵化的CAR-T产品面略巨大的压力和挑战,未来挤入市场并获取盈利的机会也似乎变得十分渺茫。仿制药业绩不佳,创新化转型加速进行就目前而言,仿制药业务依旧是先声药业获取收入的主要来源,且先声药业手中的这部分仿制药业务在市场上的竞争非常激烈。2020年绝大部分核心产品销售较上一年度有所下降。2017年至2019年,先声药业的收入分别为38.68亿元、45.14亿元及50.37亿元。2020年收入45.09亿元人民币,同比减少10.5%;实现利润6.64亿元,同比减少约33.8%。对于2020年报告期内收入减少的原因,先声药业解释,公司主力产品必存(依达拉奉注射液)未能成功纳入于2019年8月发布并于2020年1月生效的《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》。此外,报告期内,先声药业研发投入11.42亿元,占收入比例约25.3%,较2019年增长59.4%。从研发投入占比不难看出,先声药业正在从仿制药企业向创新和研发驱动的企业转型,不断加大研发投入,开发创新产品成为其战略重点。在去年,先声药业有两款创新药获批上市,分别是恩瑞舒(阿巴西普注射液)和先必新(依达拉奉右莰醇注射用浓溶液)。 与之相对应的,先声药业创新药收入占同期总收入比重上升,较2019年增长12.2%,创新药收入占同期总收入比重达到45.1%。随着近年来医保新政的推行,尤其带量采购冲击,仿制药企业原有的“高定价、高费用、高毛利”的销售模式面临新挑战。仿制药起家的先声药业自然需要进行快速转型,获取新的效益来源。 先声药业在研产品管线(资料来源:先声药业官网) 先声药业目前创新产品管线主要集中在肿瘤疾病、中枢神经系统疾病、自身免疫疾病三大领域,布局较为多元。目前已有6条管线进展较快,进入晚期及上市阶段。近两年或将迎来收获期。但是仔细观察其管道布局发现,肿瘤领域产品中,90%以上为靶向药物,尤其以其中布局的PD-1/PD-L1为例,其市场的创新药研发火热程度不言而喻。“姗姗来迟”的先声药业还能否从中分羹呢?   参考文章:贝壳社《国内首款CAR-T即将获批背后:扎堆CD19,商业化还在路上》  

半夏
神兵天降!又一人体免疫细胞插上“精准导航”翅膀,CAR-M技术即将“大杀”癌症领域

神兵天降!又一人体免疫细胞插上“精准导航”翅膀,CAR-M技术即将“大杀”癌症领域

大家还记得这位小女孩吗? ↓ Emily癌症治愈五周年“生日” 她叫Emily。 2012年,宾夕法尼亚大学的免疫治疗权威Carl June教授开始了一项名为“CAR-T”的技术(CAR-T技术的发源地,请大家划重点,后文有考点),他把CAR-T应用于儿童急性淋巴细胞白血病的研究,治疗的第一个病人是一个7岁的女孩,名字叫Emily Whitehead。这个小姑娘经历九死一生,奇迹般获得了新生。 从那以后,CAR-T技术名声大噪,四五年过去了,原本已经无药可治的Emily,依然健康地活着,她的家人和医生团队,一起成立了以小姑娘的名字命名的慈善基金会,还受到了美国前总统奥巴马的亲切接见。 伴随着Emily创造的奇迹,CAR-T治疗成为了癌症免疫治疗中“唯二”的重磅药物之一(另一个重磅药物是PD-1抑制剂)。成千上万的患者受益于这项“神乎其技”的“免疫细胞大改造”,濒临绝境、无药可治的血液癌症患者,大部分都获得了非常良好的疗效。 近期,国内药厂复星凯特的CAR-T治疗产品进入了中国药品监督管理局的行政审批流程,意味着第一款中国的CAR-T产品也即将获批上市了。 事实上,CAR-T和其它免疫疗法在本质上非常相似,都是利用患者自身的免疫细胞来清除癌细胞,但是不同的是,这是一种细胞疗法,而不是一种药。也就是说,通过对免疫细胞的人为“改造”,让他可以更加针对性的杀伤癌症。 CAR-T治疗,简单来说是五步: 第一步 从癌症病人身上分离免疫T细胞。 第二步 利用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞,并且同时激活T细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体,T细胞立马华丽变身为高大上的CAR-T细胞。它不再是一个普通的T细胞,它是一个带着GPS导航,随时准备找到癌细胞,并发动自杀性袭击,与之同归于尽的“恐怖分子”T细胞! 第三步 体外培养,大量扩增CAR-T细胞,一般一个病人需要几十亿,乃至上百亿个CAR-T细胞(体型越大,需要细胞越多)。 第四步 把扩增好的CAR-T细胞输回病人体内。 第五步 严密监护病人的副作用。 尽管CAR-T如此神奇,但他依然存在自身的局限性:CAR-T技术应用于实体瘤(例如肺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌等等癌症),目前依然没有非常惊艳的数据,真正大规模运用可能还有很长一段路要走。这是CAR-T技术自身特点所决定的。   既然CAR技术在人体T细胞这里行不通,那么是不是可以选择其它更强,更广谱的免疫细胞来改造呢?脑洞大开的研究者们想到了同样作为人体内最强大的免疫细胞之一——巨噬细胞。   于是,另一项更加强大,更具有潜力的新技术诞生了:CAR-M。这里的M指的其实就是人体免疫细胞中的巨噬细胞。   2021年3月18日,生物制药公司CARISMA Therapeutics宣布,已在I期临床试验(NCT04660929)中完成其CAR-M疗法“CT-0508”首例患者的给药。   而这里的CARISMA Therapeutics公司,实际上就是由CAR-T技术的发源地,宾夕法尼亚大学的科学家们创办的。CAR-M的诞生,更像是一种技术的传承,这一次CAR技术要向着它局限的禁区——人体实体瘤发起冲锋了! 本次“CT”公司公布的CAR-M疗法CT-0508是靶向于人表皮生长因子受体2(HER2)靶点的。这个靶点想必大家并不陌生,在乳腺癌、肺癌等高发癌症上,我们都常见到HER2突变的出现。 CAR-M技术的首次亮相,瞄准的就是这个极难攻克的“硬骨头”。该CAR-M临床试验计划招募18例复发或转移性的HER2阳性实体瘤患者,招募的条件主要是这些患者已经没有足够有效的治疗方法进行治疗。 试验将分两组: ○ 第一组患者按剂量递增的方式分3次输入这种改造后的巨噬细胞(5亿、15亿、30亿细胞)。 ○ 第二组患者在一天内输入50亿改造后的巨噬细胞。 试验主要终点是评估CT-0508的安全性(包括但不限于不良反应的频率和严重程度)和耐受性,次要终点是评估其疗效(ORR、PFS)。 虽然它只是一个一期临床试验,并且截止目前我们仍未可知其有效的临床数据。但我们有理由相信CAR-M技术将进一步把CAR疗法创造的奇迹延续下去。 巨噬细胞与T细胞不同,它属于我们人体的天然免疫系统,是人出生的时候就基本具备的简单、高效但缺乏特异性的免疫防御能力。一旦有细菌、病毒、寄生虫等病原体入侵,天然免疫系统第一时间就会激活,赶到战斗现场,直接来它个格杀勿论。 这类天然免疫细胞,与T细胞相比具备巨大的优势:数量更多,也更容易进入肿瘤细胞内部。刚刚我们提过,CAR-T技术面对人体的实体瘤存在一定的困难,其核心问题就是被改造过的T细胞很难“打入”肿瘤内部,往往在半途就被狡猾的肿瘤以各种各样的防御工事挡在外面了。 CAR-M技术就不存在这样的问题。巨噬细胞本身就是肿瘤微环境中数量最多的一类免疫细胞,临床试验前期数据显示,大约30%改造过后的巨噬细胞打入了“敌人内部”,进入了肿瘤微环境。最坚固的堡垒往往是从内部攻破的,改造过的巨噬细胞进入肿瘤内部后,会对肿瘤细胞大肆杀伤,并且释放出一些细胞因子,将癌细胞的伪装统统撕破,甚至对HER2阴性的癌细胞也造成一定的杀伤。 天降奇兵,CAR-M这只更强大的免疫细胞“特种部队”能延续CAR-T技术带来的传奇,为实体瘤患者们带来更多的希望!同时我们也会密切关注着CAR-M技术的临床数据披露,期待这个更为强大的免疫治疗“继承者”能真正实现对癌症的绝杀! 咚咚将继续密切关注CAR-M技术的临床进展,争取为患者们提供更多的治愈机会!  

小D
肿瘤科医生实名质疑同行:开出“垃圾”处方,诱骗患者接受天价无效治疗?

肿瘤科医生实名质疑同行:开出“垃圾”处方,诱骗患者接受天价无效治疗?

最近几天,一则“肿瘤医生实名质疑同行诱骗治疗,肿瘤患者疑遭不规范治疗,治疗费用上涨10倍”的消息在社交媒体中不断发酵,引发了不少关注: 2021年4月2日,一位知乎ID为“张煜医生”的用户在知乎中发布动态,对上海某三甲医院的普外科医生进行“实名控诉”。据张煜医生的描述,一位胃癌肝转移的患者在上海某三甲医院就诊过程中,被该院普外科医生「蓄意诱骗治疗」,导致「患者生存期明显缩短,家属花费了常规治疗10倍以上」。 事涉肿瘤患者的切身利益,咚咚第一时间就对该事件进行了追踪:2021年4月,知乎用户“张煜医生”发布了这样的动态:   而在这之前,2020年10月20日知乎用户“张煜医生”就曾在知乎的另一条动态附上了一张上海某三甲医院医生的手写化疗方案,并详细对该方案进行了评价: 知乎用户张煜医生发布动态 动态中提到的治疗方案 为还原事实的真相,咚咚第一时间对该事件进行了溯源,我们在微博中找到了患者家属曾经发布的状态: 在患者家属发布的微博状态中,我们发现了知乎用户“张煜医生”评价的抗癌方案,同时也发现了患者家属晒出的药物照片,基本与该方案一致。 患者家属微博晒图 至此,该事件的前因后果可以说非常清楚了,所有争议都围绕在这份“上海某三甲医院医生开具的抗癌处方”上。真相到底如何?咚咚医学部通过上述问题中已知的情况,对这份方案进行了一份个人解读。 1 胃癌患者使用乳腺癌药物他莫昔芬,是否规范? 纵观这位医生为“胃癌肝转移”患者开出的处方,最有违和感的地方就是处方中他莫昔芬(每天口服)的方案了。临床上,他莫昔芬是一个内分泌药物,对乳腺组织有抗雌激素作用,从而减少上皮细胞增殖,降低乳腺癌的发生率,减少乳腺癌复发转移,降低乳腺癌死亡风险。 临床上,仅在一些报道中出现过他莫昔芬能够逆转雌激素受体阴性的胃癌细胞MDR,但缺乏足够的证据证实他莫昔芬能为胃癌患者带来治疗获益。 而看患者家属晒出的用药照片中,他莫昔芬的药盒赫然在列: 这不由得我打出一个大大问号,患者至少是买了这个药物,并且大概率吃了这个药物。这样的方案选择,真的规范吗? 2 培美曲塞,肺癌和胸膜间皮瘤的化疗药物,用于胃癌患者真的合理吗? 在这份为胃癌患者开出的处方中,除了他莫昔芬以外漏洞仍然不少。 培美曲塞,可能不少肺腺癌患者对这个药物并不陌生。培美曲塞是多靶点的抗叶酸药物,临床上用于局部晚期或转移性非鳞状细胞型非小细胞肺癌、不能切除或不能行根治性手术的恶性胸膜间皮瘤患者的治疗中,对蒽环类和紫杉类药物治疗失败的乳腺癌也有效。 而对培美曲塞对胃癌而言,虽说不上八竿子打不着(目前有一些培美曲塞用于胃癌的二期临床试验,但并没有非常明确的结论),但确实可以说疗效并不十分明确。除了这份处方中提到的卡培他滨+奥沙利铂的化疗方案是晚期胃癌的标准化疗方案外,氟尿嘧啶、紫杉醇(多西他赛)、伊立替康甚至表柔比星等等化疗药物都是在临床上已经有明确数据适用于胃癌的化疗药物。放弃这些疗效明确的药物而选择培美曲塞,这样的方案合理吗? 在患者家属晒出的照片中,虽然没有培美曲塞的药盒,但我们看到了叶酸及地塞米松等培美曲塞用药前的预处理药物,患者可能也进行了培美曲塞的治疗。 3 唯一一个胃癌标准的治疗方案,剂量还给少了 要说整张手写处方中最合理的方案,则是第一组药物卡培他滨和奥沙利铂。但是,这其中也有明显的漏洞。处方中卡培他滨的剂量为2000mg/天,奥沙利铂的剂量则为250mg。在用药剂量的问题上明显出现了矛盾。 在临床治疗中,化疗药的用量一般是根据患者的体表面积来计算的,例如卡培他滨通常是1250mg/平方米,一天两次,而奥沙利铂是130mg/平方米,一天一次。 一个正常的成年男性,通常体表面积在1.5-2平方米左右。这里我们不知道患者的身高体重,但该处方中卡培他滨与奥沙利铂的剂量是明显有矛盾的,而且有较大概率是卡培他滨的剂量给少了。当然,临床上也有因患者身体状况(ECOG评分情况)而降低化疗剂量的情况存在,但奥沙利铂的剂量却又相对正常,并且还加上了培美曲塞这个同样存在一定副作用药物,这样的方案就可以说错漏百出了。 4 花费天价的“细胞免疫治疗”,到底有没有问题 说完了这张手写处方中的问题,事实上知乎用户“张煜医生”还提出了一个大家非常关注的焦点问题:这位上海某三甲医院的医生,给患者推荐了PD-1抑制剂+NKT细胞治疗的方案,并且NKT细胞治疗收费为每次3万。 这个问题,就值得我们好好研究一下了,首先说PD-1抑制剂用于胃癌的治疗。PD-1抑制剂,相信大家或多或少都有了解。这个划时代的免疫治疗用于胃癌当然没有问题。而问题的关键,就在于该医生还推荐了“细胞免疫治疗NKT治疗”,并且一次高额收费3万元。这个治疗是否合理? 事实上,关于细胞免疫治疗,咚咚已经做过多次科普了。详情可以参考文章:抗癌秘籍: 天花乱坠的细胞治疗, 哪些是“骗局”, 哪些是靠谱黑科技? 从2016年的“魏则西事件”开始(一位滑膜肉瘤的少年,误信搜索引擎中的虚假医疗广告,赴北京接受了高价的“细胞免疫疗法DC-CIK”治疗,最终不幸离世),国家卫计委就三令五申的强调:肿瘤免疫细胞疗法属临床研究,不得收费!而在2017年4月10日,国家卫计委再次回复:细胞免疫疗法存在细胞制备质量参差不齐、特异性不强、个体疗效差异大等问题,同时存在器官损伤等副作用,还不具备进一步广泛临床应用的条件,需要进一步深入研究。 近些年来,随着我们对抗癌免疫学的进一步认知,在癌症细胞免疫方面我们也取得了很大的成绩,一些优秀的细胞免疫治疗应运而生。详情参考:乱拳打死大肿瘤,TIL技术临近上市 但一些良莠不齐的疗法仍然在抗癌领域出没,收取高价费用,但实际上并没有任何抗癌效果。据咚咚搜集的相关信息来看,目前医疗领域中通行的“NKT细胞疗法”就属于这类良莠不齐的“细胞免疫治疗”。咚咚已经接触到不少误信这类“细胞免疫疗法”的患友控诉。 收取高价不说,采用的可能还是这类良莠不齐的细胞免疫疗法。如果患者真的采用了这类治疗,那我们同样要对这个方案打出一个大大的问号:推荐这样的治疗方案,真的是为了患者吗?真的仅仅是治疗策略不当的问题吗? 患者微博截图 最后,咚咚将持续关注事态的动向。目前针对知乎用户“张煜医生”的言论,涉事医生并未做出任何回应,希望其能尽快回应,确定真相。仅凭一张手写的方案及一些患者家属的言论对这个事件做出定性,确实是有失偏颇的。 我们也期待能有相关部门能积极介入此事,开展调查工作,对两位医生的言论给出一个权威的答复。 目前,患者家属已经在微博中对该事件的报道做出了回应: 不管怎么样,对于知乎用户“张煜医生”这样的公开质疑,我们是非常支持的。癌症作为一类非常特殊的疾病,针对同样的病情并没有一个“标准答案”,任何治疗方案都存在“有效率”这个前提。而这,就为一些存在严重错误的,甚至是不怀好意的治疗方案提供了非常合理的“借口”。 为了规避这个问题,抗癌治疗的规范性是所有治疗方案必须遵循的基本,只有在尊重规范性的基础上,抗癌治疗的“个性化治疗”,“精准治疗”才能有发挥的空间,为患者带来更多帮助。而一些天马行空的治疗方案,则是对患者生命最大的不负责任。 文章的最后,我们也要积极呼吁各位患者朋友,抗癌是一个非常漫长的过程,我们在抗癌途中或多或少可能会遇到一些不怀好意的“陷阱”。这个时候,抗癌平台中患者之间的交流与掌握一些基本的抗癌知识就显得非常重要了,它能帮助你尽可能避免一些即将遇到的弯路与阻碍。而咚咚肿瘤科,也将持续陪伴在所有患友身边,帮助大家避开抗癌路上的陷阱。  

小D
乱拳打死大肿瘤,TIL技术临近上市

乱拳打死大肿瘤,TIL技术临近上市

2016年发生“魏则西事件”以来,肿瘤免疫细胞治疗在国内消沉了四五年。不过,近期这个领域又开始活跃起来,主要的原因是两个:   首先,是有消息称,某明星企业引进的CAR-T技术治疗血液系统癌症,或将在今年获得国家有关部门的批准,正式在国内上市,目前不少顶尖癌症中心和三甲医院的血液科正在为此专门筹建治疗团队和专用病房。咚咚的小伙伴们也非常乐见这样的消息尽早成真,让在国外已经经过前瞻性临床试验检验并且已经有5年随访数据的可靠的免疫细胞治疗技术,尽早在国内落地,造福国内的病友。   其次,最近一两年内针对实体瘤的免疫细胞治疗,尤其是肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)技术和TCR-T技术不断成熟,几乎每一次大型的国际肿瘤学大会上,都有相关的临床试验数据报道,捷报频传,鼓舞人心。更重要的是,TIL技术和TCR-T技术,不再停留于大学实验室和科研机构,已经有越来越多的肿瘤企业,甚至是专门的肿瘤免疫细胞治疗公司在国外成熟运作、主持相关的临床试验并且与各国的药物监督管理部门紧密配合,商业化、大规模推广的脚步已经越来越近。 今天,咚咚更新一下TIL技术治疗各大实体瘤的临床试验数据,相关的基础知识,请大家复习之前的老科普文章: ○ 更好的免疫治疗已经来临: 横扫癌症的TIL疗法, 翻越“治愈”路上“三座大山” ○ TIL疗法火了: 迎战难治实体瘤, 控制率89%,还能克服PD-1耐药! 1 PD-1和靶向药都失败的恶性黑色素瘤 有效率36.4%,疗效超长待机   恶性黑色素瘤,是TIL技术最初的试验田。早在上个世纪80年代末期,Steven Rosenberg教授就已经开始尝试用比较原始的TIL技术治疗中晚期恶性黑色素瘤,经过多年的不断优化,他和他的学生们治疗的数百例中晚期恶性黑色素瘤患者,给出的疗效数据是这样的:15%-20%的患者,可以被TIL技术临床治愈,长期生存。 不过,随着BRAF抑制剂、MEK抑制剂等靶向药,以及PD-1抗体、CTLA-4抗体等免疫治疗不断上市,其中一部分病情较轻、容易治疗的患者,已经被这些免疫检查点抑制剂和靶向药联合治疗所临床治愈,剩下来的病人是更难啃的骨头了。 IOVANCE公司研发的TIL技术,治疗这些经过PD-1抗体/CTLA-4抗体以及靶向药多重洗礼以后的难治性、中晚期恶性黑色瘤患者,近百人参与的前瞻性临床试验,给出的有效率是36.4%、控制率是80%,起效的患者,随访超过28.4个月,疗效维持的中位时间尚未达到,意味着其中部分患者可能超长待机、临床治愈。 截至目前,针对这些PD-1抗体/CTLA-4抗体以及靶向药均失败的难治性恶性黑色瘤患者,其他的诸如LAG-3单抗、TIM-3单抗、TLR9激动剂等新药,能产生的有效率均不足25%,且疗效维持时间也更逊色。 基于这样的数据,公司正在和美国FDA讨论提交上市申请的相关事宜,如果一切顺利,该产品或将在未来的1-2年内正式大规模推广。 2 晚期难治性宫颈癌 有效率44%,疗效维持时间远超6个月 宫颈癌绝大多数是由于HPV病毒感染导致的,因此其肿瘤微环境大概率是“热肿瘤”,因此从原来上讲,该癌种应该适合接受免疫治疗。目前PD-1抗体K药已经被批准用于PD-L1阳性的晚期宫颈癌。 那么,对于化疗、PD-1抗体、抗血管生成药物等目前现有手段治疗均失败的晚期宫颈癌,还有其他治疗手段么?TIL技术在2020年给出了令人眼前一亮的答案: 27名患者入组,3人肿瘤完全消失、12人客观有效,抗癌控制率85%,随访7.4个月,疗效维持的中位时间远未达到。 目前,其他正在研发的新型免疫治疗,对于晚期宫颈癌的有效率均徘徊在15%-25%之间,TIL技术给出的是44%的有效率,足以令人刮目相看。   3 头颈部鳞癌和肺癌:数据同样精彩 晚期头颈部鳞癌,西妥昔单抗联合化疗或者PD-1抗体为主的治疗,是目前标准的一线治疗。TIL技术治疗未经过PD-1抗体治疗的晚期头颈部鳞癌,有效率44%、控制率89%;而PD-1抗体治疗失败的晚期头颈部鳞癌,接受TIL治疗的临床试验正在国外如火如荼地进行中。   晚期非小细胞肺癌,有驱动基因突变的病人推荐接受靶向药为主的治疗,没有驱动基因突变的病人PD-1抗体联合化疗是目前最主流的治疗手段。靶向药、PD-1抗体联合化疗治疗失败的晚期非小细胞肺癌,接受TIL技术治疗,有效率为25%,疗效维持的中位时间已经超过1年。12名患者接受治疗,2名患者肿瘤完全消失: ○ 1名患者是EGFR突变的患者,已经尝试过阿法替尼、奥希替尼以及PD-1抗体O药治疗,失败后入组临床试验,接受TIL治疗后,实现肿瘤完全消失; ○ 另1名患者是PD-L1低表达、PD-1抗体O药治疗失败后入组临床试验,TIL治疗后肿瘤完全缓解。 目前,有三四项全新的TIL技术治疗各种各样的晚期非小细胞肺癌的临床试验,正在国外开展,其中一项甚至在探索利用穿刺活检的组织来培养TIL细胞——一般而言,TIL技术需要从手术标本中获得足够的原材料,来制备TIL细胞,但是不少晚期实体瘤患者,已经无法耐受手术和麻醉带来的创伤;那么,从穿刺活检的小标本中,获得原材料,用以制备TIL细胞,如果能成功,将极大地扩展未来可以从TIL技术中获益的病友人数。 最后,再解释一遍为何TIL技术相比于其他免疫治疗,用于实体瘤会有更大的前景和优势: ● 首先,TIL获取的是肿瘤组织中曾经和癌细胞战斗过的淋巴细胞,这些淋巴细胞是经过病人身体内自然存在的免疫反应机制激活并成功进入到肿瘤组织内的抗癌斗士。这些纯天然筛选出来、经过培训并且已经和癌细胞面对面战斗过的淋巴细胞,比人造的TCR-T和CAR-T具有更优化的安全性和亲和力。 ● 其次,相比于单靶点的TCR-T或者CAR-T,TIL是一个混合物,这里面可能包含了成千上万种不同的淋巴细胞,能识别并攻击癌细胞上几百上千种不同的癌症抗原,因此相当于是“乱拳打死老师傅”,多兵种协同作战,有更大的可能性可以将整个肿瘤都杀灭,并且诱导产生多种多样的免疫记忆细胞,从而让患者超长待机、临床治愈。  

小D
免疫细胞治疗实体瘤:曙光初露,有3大看点

免疫细胞治疗实体瘤:曙光初露,有3大看点

2017年8月,美国FDA批准历史上第一款免疫细胞治疗——靶向CD19的CAR-T(CTL019),用于治疗儿童和成人的急性淋巴细胞白血病。这一划时代的批文,正式揭开了免疫细胞治疗进入大规模临床应用的序幕。 然而,一直以来不管是CAR-T,TCR-T还是其他更复杂的免疫细胞治疗,其取得实打实惊人疗效的癌种,主要还是血液系统肿瘤:白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等。 免疫细胞治疗用于实体瘤,只有零星的成功案例,详情可复习如下的科普老文章: ○  中国首创, 世界首次! 针对GPC3靶点的CAR-T实体瘤数据出炉, 有患者活过四年 ○  CAR-T抗血癌再传佳绩!实体瘤依然任重道远? ○  抗癌秘籍: 天花乱坠的细胞治疗, 哪些是“骗局”,哪些是靠谱黑科技? 苦心人,天不负。近期,国内外都传出不少免疫细胞治疗实体瘤的好消息,尤其是集中呈现在2020年度的美国临床肿瘤学年会上——密集的好消息,似乎预示着免疫细胞治疗,距离真正能用于实体瘤的治疗,脚步已经越来越近了。 目前来看,最接近上市的是TIL疗法——将手术切除的肿瘤组织中的淋巴细胞分离纯化,挑选出其中能特异性抗癌的淋巴细胞,扩增活化后回输。 这类疗法拥有30多年的历史,最早用于恶性黑色素瘤,近年来在宫颈癌、肺癌等多种实体瘤中都给出了不俗的数据。 这一次大会上更新的是TIL治疗难治性晚期恶性黑色素瘤(PD-1抗体、CTLA-4抗体、BRAF靶向药治疗都失败的恶性黑色瘤)2期临床试验数据(摘要号:10006)。 一共治疗了66名晚期难治性恶性黑色素瘤患者,这些患者平均至少接受过3-4种其他标准治疗均告失败(全部病友都已经尝试过PD-1抗体、80%的病友还尝试过CTLA-4抗体、几乎全部BRAF突变的病友都已经尝试过BRAF靶向药),44%的患者有肝或脑转移。 这样一群难治且高度恶性的病友,接受TIL治疗后: 客观有效率为36.4%,疾病控制率为80.3%,随访满17个月,疗效维持的中位时间尚未达到。   事实上,既往的大规模回顾性研究显示,在PD-1抗体、CTLA-4抗体没有出现之前,初治的恶性黑色素瘤患者接受TIL治疗,有15%-20%的患者可以实现长期生存、临床治愈。 Iovance公司专注于将这类技术真正商业化,并严格按照临床试验的规范,目前已获得了FDA授予的突破性疗法认定。下图是TIL技术操作的流程图: 第二类比较有前景的免疫细胞治疗是那些靶点明确、原理清晰、客观疗效数据不错的TCR-T技术。 病毒感染相关的实体瘤,病毒自身携带的致癌蛋白、正常人体细胞是没有的,属于外来的蛋白,把这类蛋白作为攻击的靶点副作用较小,目前也有不俗的临床试验数据。 比如,这一次报道最新数据的靶向HPV病毒的TCR-T技术,用于治疗HPV感染相关的宫颈癌、头颈部鳞癌等(摘要号:101): 12例晚期HPV感染相关的实体瘤患者接受治疗,6例患者肿瘤明显缩小,有的巨大肿块出现完全缓解,其中包括4名对PD-1抗体治疗无效的患者,接受治疗后出现客观缓解。   事实上,靶向HPV致癌蛋白、EB病毒致癌蛋白的TCR-T技术,最近几年一直数据不俗,缺少的是稳定的商业平台对其进行严谨快速的推动。 除了靶向来源于病毒的致癌蛋白,其他少数几个久经考验的癌胚蛋白(NY-ESO-1、MAGE-A4等),也颇有前景。 这一次来自MD安德森癌症中心的DavidS.Hong教授展示了靶向MAGE-A4的TCR-T技术治疗该蛋白高表达的晚期实体瘤的I期临床试验数据(摘要号:102),跨癌种入组了25名患者,接受治疗后7名患者肿瘤明显缩小、11名患者肿瘤稳定。 出现疾病客观缓解的病人主要是滑膜肉瘤患者。而滑膜肉瘤对靶向NY-ESO-1的TCR-T疗效也不错。 下面是一例接受HPV致癌蛋白TCR-T技术后肿瘤大面积缩小、消失的肛管癌患者治疗前后的影像学片子对比图: 同TCR-T技术一样,CAR-T技术要获得重大突破,首先也是要选对一个合适的靶点。 本次年会上展示数据最多的是靶向间皮素的CAR-T技术。 北京301医院的专家展示了改良版的间皮素CAR-T技术(在原有基础上再敲除PD-1)(摘要号3038),治疗了9名“癌王级”的患者(6名胰腺癌、2名卵巢癌、1名结直肠癌):2名患者肿瘤明显缩小、4名患者肿瘤稳定。 同济医学院的专家展示了另一种改良版的间皮素CAR-T(在原有基础上还能同时分泌PD-1抗体)(摘要号:3039),治疗了10名间皮素阳性的晚期实体瘤患者(6名卵巢癌、2名直肠癌、2名胆囊癌):2名患者肿瘤明显缩小、4名患者肿瘤稳定。 综合来看,靶向间皮素的CAR-T,治疗晚期间皮素阳性的实体瘤,客观有效率大约在20%左右,疾病控制率在60%左右,未来还需要进一步优化,开展更大规模的临床试验。 除了TIL技术、TCR-T技术、CAR-T技术之外,还有其他一些免疫细胞治疗技术处于研发的早期。从最近一段时间,免疫细胞治疗实体瘤不断传出I期、II期不错的临床试验数据来看,未来可期。 参考文献: [1]. ChimericAntigen Receptor-Glypican-3 T-Cell Therapy for Advanced HepatocellularCarcinoma: Results of Phase 1 Trials.Clin Cancer […]

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