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GPC3研发火热,有望突破CAR-T治疗实体瘤禁区

作者:半夏|2021年10月21日| 浏览:1440

GPC3作为肝细胞癌治疗最有前景的靶点之一,有望为晚期肝细胞癌患者提供新的治疗手段。

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肝细胞癌


肝细胞癌(HCC,Hepatocellular Carcinoma)约占所有肝癌的90%。据弗若斯特沙利文的统计,2019年全球肝细胞癌患者人数达77.6万人,预计于2024年将增加至87.66万人,于2030年增加至100万人,2024年至2030年的复合年增长率为2.3%。我国是肝癌的高发国家,超过45%的HCC病例来自中国。我国的HCC患者人数于2019年达36.94万人,预计于2024年增长至41.65万人并于2030年增长至47.34万人,2024年至2030年复合增长率为2.2%。

目前针对HCC的治疗水平已大幅提升,从传统的化疗发展为多激酶抑制剂和检查点抑制剂治疗。但是,HCC患者的总体治疗选择仍然十分有限,尤其是对于晚期肝癌患者,仅有少量的二线和后续治疗选择。瑞戈非尼已获美国FDA批准作为晚期HCC的二线治疗药物,但临床疗效有限,仅实现了11%的ORR和2.8个月的OS。因此,晚期HCC患者仍存在巨大未满足的临床需求。

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GPC3靶点介绍


GPC3全称Glypican-3,是硫酸乙酰肝素蛋白聚糖家族的成员,并通过细胞膜上的糖基磷脂酰肌醇锚定连接于细胞表面。GPC3基因于1988年首次在大鼠上皮细胞系中被检测。在人体中,GPC3基因表达的GPC3蛋白在不同的发育时期和不同的组织中表达存在显著差异,如在胃癌、乳腺癌、卵巢癌等癌症中低表达或不表达,而在肝细胞癌中常处于过度表达。因此,许多研究认为GPC3在肝癌免疫治疗中潜力巨大。

从作用机制的角度,目前GPC3蛋白和肝细胞癌的关系尚不明确。有研究认为GPC3蛋白与Wnt蛋白结合,促进Wnt与卷曲蛋白受体(Frizzled)的结合形成复合物,稳定了下游β-连环蛋白(β-catenin)在胞质内聚集,增强信号强度,进一步上调细胞核内相关转录因子,促进C-myc或其他癌基因表达,使其与GPC3启动子结合;也有研究发现当GPC3表达提高后,促进C-myc的表达,两者形成正反馈信号回路,最终导致HCC的发生与发展。

图1:GPC3与HCC发展的作用机制

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靶向GPC3药物一览   

考虑到肝细胞癌巨大的患者人群且目前治疗手段有限,作为肝细胞癌的潜在靶点,GPC3潜力巨大。目前,针对GPC3靶点的研发涉及单抗、双抗及CAR-T疗法。

(1)单抗疗法:作为一个创新靶点,GPC3的研发管线并不拥挤,绝大多数单抗仍处于临床前阶段。罗氏旗下中外制药(Chugai Pharmaceutical)的codrituzumab(GC33)是首个靶向GPC3的抗体,目前处于临床Ⅱ期。GC33是一款人源化靶向GPC3的单克隆抗体,靶向GPC3的C端524~563位的氨基酸之间的肽段,主要通过ADCC发挥抗肿瘤作用,临床前试验表明可明显抑制肝癌裸鼠肿瘤的生长。

但GC33的临床之路并不顺利,屡次遭遇滑铁卢。2016年,《Journal of Hepatology》杂志发表了GC33的二期临床结果,结果显示,GC33与安慰剂相比,并未明显提升晚期HCC患者治疗的PFS和OS,试验失败。祸不单行,2017年,《Cancer Chemother Pharmacol》发表GC33联合索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的Ⅱ期试验结果,结果显示联用方案较单药并不会导致更优异的结果,试验失败。今年6月,中外制药重启了GC33的Ⅰ期临床研究,适应症为实体瘤,在此次的试验设计中,通过更高的药物剂量、更精确患者群体的筛选,GC33临床结果有望改善。

(2)双抗疗法:ERY974是一款CD3×GPC3的双抗药物,同样由罗氏旗下中外制药研发,2017年进入临床Ⅰ期,近年来并无临床数据的更新。ERY974一端靶向肿瘤细胞表面的GPC3靶点,另一端靶向T细胞表面的CD3靶点,重新定位T细胞实现对肿瘤细胞的杀伤。

结构设计:

优势:(1)ERY974具有Fc结构,Fc端可通过与FcRn结合进入胞饮再循环过程避免被溶酶体降解,半衰期较长;(2)Fc区域保留了ADCC、CDC、ADCP作用,进一步提升治疗潜力。

劣势:Fc区域的保留导致药物免疫原性可能较大,T细胞CD3的激活可能诱导“细胞因子风暴”的风险。此外,Fc端的保留导致药物的分子量较大,可能削弱药物对实体瘤的潜在穿透力。


图2:ERY974结构图

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(3)CAR-T细胞疗法:实体瘤适应症向来被认为是CAR-T疗法的难点,但目前国内针对GPC3 CAR-T细胞疗法的研发可谓方兴未艾,诸多企业布局了这一靶点,包括科济药业、药明巨诺、艺妙神州等,其中科济药业的CT011临床进展居前,目前处于临床Ⅰ期,其余的产品均处于临床前阶段。

CT011是一款靶向GPC3的自体人源化CAR-T产品,基于科济药业的CycloCAR平台构建,是国内首个获批IND的实体瘤CAR-T细胞候选产品,也是全球首个获得IND许可的靶向GPC3的CAR-T候选产品。截至2019年7月,共13名两年内至少复发两次的HCC患者接受了CT011治疗,ORR达20%,治疗3年、1年和6个月患者的总生存率分别为10.5%、42%和50.3%,中位总生存期(OS)为278天。不良事件方面,出现一例5级CRS(7.7%,1/13),无3级及以上神经毒性(NT)。

除了单药疗法外,公司正通过联合方案拓展CT011的临床应用,如探索CT011/索拉非尼、瑞戈非尼联合用于实体瘤的治疗。2021 ASCO披露了CT011联用方案的Ⅰ期临床结果,截至2021年1月30日,试验纳入6名HCC患者,均先前接受过至少两种前线治疗,其中一名患者接受CT011和索拉非尼的联用方案,3名患者接受CT011和瑞戈非尼的联用方案。结果显示,ORR达16.7%(1/6),DCR达50%,mPFS达4.2m,安全性方面,无DLT出现,未观察到神经毒性,3级及以上CRS发生率达50%。

图3:CT011作用机制
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(4)CAR-NK细胞疗法:2017年底,科济药业在Molecular Therapy上发表了靶向GPC3的CAR-NK治疗肝细胞癌的研究论文。临床前结果显示,靶向GPC3的CAR-NK细胞株在体外可特异性地杀伤表达GPC3的肝癌细胞,且不受血清可溶性GPC3、实体瘤低氧环境的影响。与CAR-T细胞治疗相比,CAR-NK方案有望显著降低治疗成本。
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总结


我国是肝细胞癌的高发国家,全球报告的HCC病例中超过45%来自中国,2019年,我国HCC发病人数达36.94万人,预计到2024年增加至41.65万人,复合增长率为2.4%。而目前针对晚期肝细胞癌的二线治疗,尽管瑞戈非尼已经获批上市,但ORR仅11%,临床获益十分有限。GPC3作为肝细胞癌治疗最有前景的靶点之一,有望为晚期肝细胞癌患者提供新的治疗手段,希望针对这一靶点的研究不断取得实质性突破,凸显靶点治疗价值。

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