肝细胞癌

Ymmunobio是一家专注于癌症患者创新疗法开发的临床前生物技术公司，该公司在一份新闻稿中宣布其正在研究的CEACAM1/5抗体YB-200已被美国食品和药物管理局(FDA)授予孤儿药称号(ODD)，该抗体用于治疗肝细胞癌(HCC)。 Ymmunobio公司创始人兼首席执行官Katrin Rupalla博士在一份新闻稿中说:“这是我们开发CEACAM抗体作为抗癌治疗方法的一个重要里程碑。”“我们很高兴继续研究CEACAM抗体治疗肝细胞癌。” YB-200：针对CEACAM1/5的抗体 CEACAM1和CEACAM5是癌胚抗原(CEA)家族的成员。CEACAM1在多种免疫细胞上表达，并作为细胞间的通信分子，与免疫细胞的激活、凋亡、增殖和分化有关。 在病理生理阶段，CEACAM1和5在包括乳腺癌、肺癌和胃肠道癌在内的各种恶性肿瘤中表达异常。这似乎与免疫细胞和肿瘤细胞之间的同质性CEACAM1和异质性CEACAM1相互作用介导的一种新的检查点封锁机制有关。 CEACAM1/5表达通常与不良预后相关。YB-200是一类新的CEACAM1抗体的一部分，它提供检查点抑制以及对免疫细胞的直接免疫激动作用。具体来说，YB-200是一种针对CEACAM 1/5的新型IgG1抗体，除了可能抑制肿瘤细胞上CEACAM1和CEACAM1和CEACAM 5的亲同和异亲检查点封锁外，它还显示出保留CEACAM1对白细胞的免疫兴奋功能。 临床前研究 一项研究YB-200在体内HCC模型中抗肿瘤活性及其对免疫细胞影响的临床前数据已在第37届SITC年会上中发表。 YB-200的抗肿瘤活性是用经过验证的反动生物公司的SubQperior®实验性同基因肝脏Hepa-1-6肿瘤模型进行评估的。将肿瘤细胞注入C57BL/6小鼠乳腺脂肪垫。注射肿瘤细胞后第5天，动物随机分为两组。中位肿瘤大小约为50 mm。 小鼠每两周腹腔注射同型对照或YB-200 10mg /kg，共3个周期。第20天处死动物，取肿瘤进行流式细胞术分析。使用反动生物All-in-one染色板进行免疫细胞分析 结果在耐受良好的剂量下，与同型对照相比，YB-200治疗后肿瘤生长减少约80%，达到预定的统计学意义阈值。流式细胞仪分析显示，与同型对照相比，YB-200导致肿瘤微环境中的b细胞增加了10倍。此外，观察到CD3+和CD4+T细胞有统计学意义的增加，而粒细胞减少。 在安全性方面，YB-200在临床试验中显示出血小板减少、贫血和3/4级血液学毒性。正在进行多项试验来评估YB-200在胃肠道癌症中的疗效和安全性。 参考文献： 1.Janicot M, Rupalla K, Schmidt A, et al1384 Novel, immune agonistic CEACAM1/5 antibody (YB-200) demonstrates anti-tumor efficacy and significantly increases B-cell response in syngeneic liver Hepa1-6 tumor microenvironmentJournal for ImmunoTherapy of Cancer 2022;10:doi: 10.1136/jitc-2022-SITC2022.1384 2.FDA Grants Orphan […]

根据Genoscience Pharma的一份公告，FDA已授予ezurpimtrostat（GNS561）孤儿药物称号（ODD），这是一种PPT-1抑制剂，用于治疗肝细胞癌（HCC）患者。值得一提的是该药物已在去年9月被FDA授予用于治疗胆管癌的孤儿药称号。 GNS561是一种诱导溶酶体细胞死亡的新型自噬抑制剂，具有源自PPT-1抑制的抗癌活性。通过与PPT-1相互作用抑制晚期自噬和扩大溶酶体的剂量依赖性积聚。在HCC和人类癌症细胞系的体内模型中，该药物作为单一药物和与检查点抑制剂联合使用显示出高度的向肝性和有效的抗肿瘤活性。这与当前研究数据一致，在检查点抑制剂中添加自噬抑制剂可能会提高疗效，从而阻断癌细胞增殖。 晚期肝细胞癌（HCC）患者的预后非常差，治疗的有效性主要受到称为癌症干细胞（CSC）的高度致瘤性癌细胞亚群的阻碍。由于CSC对化疗和放疗有抵抗力，并且可以再生肿瘤组织。因此，对大量肿瘤细胞和CSC有效的创新药物可能会改善癌症治疗。GNS561作为一种诱导溶酶体细胞死亡的新型自噬抑制剂，已在临床前研究中证明了其对整个肿瘤群体，以及HCC和肝脏mCRC细胞系中显示CSC特征的亚群也表现出显著的活性。因此，GNS561通过消灭肿瘤和CSC亚群为癌症治疗提供了巨大的希望。 关于1b期试验 当前GNS561已完成了1b期试验（NCT03316222），该研究探索了GNS561的两种给药方案。对于晚期肝细胞癌、胆管癌和伴有肝转移的胰腺癌或结直肠腺癌患者，每周3次口服一次（Q3W），每日2次（BID）连续口服。主要目标是确定GNS561 II期推荐剂量（RP2D）和后续试验的时间表。次要目标包括评估GNS561的安全性/耐受性、药代动力学、药效学和抗肿瘤活性。 试验招募了26名患者，由于早期停止治疗，6名患者无法完全评估。结果，共有20名患者被认为可充分评估抗肿瘤活性。 剂量递增 在300mg BID的剂量下，没有观察到DLT，但轻至中度恶心和呕吐的频繁发生难以控制，这使得不推荐以该剂量进行II期试验。此外，GNS561在300mg BID剂量下的高血浆暴露被认为超出了预期，可能会危及对更高剂量水平的探索。虽然最大耐受剂量（MTD）没有达到，但出于安全性考虑将300mg BID作为接近MTD的剂量。并探索200mg BID作为潜在推荐剂量。因此，另外3名患者以200mg BID的剂量水平入组。 安全性 在试验中，剂量递增范围为每3周50 mg至400 mg，每天两次200 mg至300 mg。在26名可评估安全性的患者中，没有发生剂量限制性毒性。不良反应（AE）包括1/2级胃肠道事件，主要是恶心和呕吐，分别发生在13名（50%）和14名（54%）患者中，11名（42%）患者出现腹泻。报告了7例腹泻、食欲下降、疲劳、丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶升高的3级AE。 PK分析 每日两次服用200 mg的GNS561，血浆和肝脏浓度与动物模型的活性剂量相似。肝脏最低浓度显著高于血浆，中位给药时间为28天，平均肝浆比为9559（范围，149-25759）。 PPT1表达 其中研究人员注意到，在使用GNS561治疗后，肝脏癌症组织中PPT1的表达降低。 抗肿瘤活性 在20例可评估抗肿瘤活性的患者中，未观察到客观缓解，5例稳定疾病，15例进展疾病。5例病情稳定的患者中，3例患者接受索拉非尼预处理治疗晚期HCC，并经历5-16个月的肿瘤稳定。其余2例患者曾接受过吉西他滨-顺铂（GEMCIS）化疗。1例患者在GEMCIS治疗12个月期间病情稳定，1例患者在GEMCIS治疗5个月期间部分缓解。根据RECIST1.1，最后一位患者病情稳定，肿瘤缩小了23%，被认为是“轻微反应”。 正在进行的研究 该药物目前正在ABE肝脏2b期试验（NCT05448677）中与抗PD-L1和抗血管生成剂联合作为一线治疗药物进行测试。研究人员计划招募多达196名患者。 “FDA孤儿药指定是基因科学和我们的产品ezurpimtrostat的一个重要里程碑。它认识到我们的治疗有可能改善肝癌患者的生活，”基因科学制药首席执行官Philippe Halfon，医学博士，博士在新闻稿中说。“我们最近启动了我们的2b期临床试验，使用ezurpimtrostat联合标准atezolizumab/bevacizumab治疗。我们期待在2024年分享中间结果。”

肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌，肝切除和肝移植都被认为是潜在的治愈选择。然而，高复发率会影响预后，这取决于主要的HCC病理特征或复发的类型和时间。虽然人们通常非常关注第一次的治疗流程，但缺乏对复发性HCC（rHCC）治疗流程的认识。 在这些情况下，手术仍然是重做肝切除术和挽救性肝移植的治愈选择。此外手术治愈并非总是可行的，在当前个性化医疗时代，新兴全身靶向免疫化疗也应被优先考虑。 NO.01 复发模式及预后意义 第一次治疗后，HCC的5年复发率高达70%，复发与几个不同的因素有关。就病理学外观而言，世界卫生组织第五分类根据组织病理形态学定义了八种HCC亚型：脂肪性肝炎、透明细胞、大梁肉瘤、硬肿性、嫌色症、纤维板层癌、中性粒细胞丰富型和淋巴细胞丰富型。根据基因表达谱，已经区分了六个不同的亚类（G1–G6）。结合这些特征，可以描绘出与肿瘤侵袭性相关的特定风险概况，这在很大程度上是详细的。在这些危险因素中，血管侵袭性（如大骨小梁亚型）、TP53富集（G1–G3亚类）、肉瘤改变（如粘膜炎样肉瘤亚型）与预后不良相关。另一方面，染色体稳定性（G4–G6亚型）和淋巴细胞过度中性粒细胞浸润（如脂肪性肝炎）与良好预后相关。 此外，考虑到复发时间（早期与晚期）或接受的治疗类型（PLR与PLT），复发可能以不同的复发模式为特征。HCC可能在肝内复发（IHR）或肝外部位复发（EHR）。肝内复发通常是PLR之后的主要挑战。相反，肝外复发主要由肺结节组成，虽然不那么频繁，但与肝内复发相比预后较差。 在过去十年中，越来越多的人关注肝内复发模式的两种不同事件。第一种是肝内转移（IM）事件，而第二种是多中心发生（MO）事件。Sakon等人进一步将IM事件分类为局部IM，其中rHCC沿着肿瘤血流（TBF）或静脉引流发展；以及全身IM，其考虑了残余肝脏再生过程中循环肿瘤细胞（CTC）引起的复发。 IM肝内转移 相比之下，MO似乎更可能与新发肿瘤形成有关，并通常包括多发性结节性疾病。 MO多中心发生 就复发时间而言，早期复发与IM事件相关，而晚期复发与MO事件相关。Imamura等人确定了PLR后复发的两个高峰：早期1年（基本遵循IM机制）和晚期4年（归类为MO病因）。值得注意的是，目前没有指南将组织病理学、遗传和IM/MO模式作为rHCC治疗模式的一部分。 NO.02 复发性肝细胞癌的治疗选择 再次肝切除术 肝切除术被认为是肝细胞癌患者的主要治疗方法，是非肝硬化患者的首选选择。另一方面，肝硬化的HCC切除术需要仔细选择患者和足够的手术技能，需要通过对Child-Pugh或MELD评分等对肝功能状态进行评估。此外，可通过测量肝静脉压力梯度或肝硬度间接排除临床相关门静脉高压的存在，以降低术后失代偿的风险。 目前，尚无关于rHCC最佳治疗方案的指南或临床流程。在可行的情况下，多数专家同意再切除术是rHCC的最佳治疗选择。在过去的20年中，已经发表了大量相关研究，再切除术5年总生存率（OS）从30%到60%不等。 肝移植 许多移植中心推荐将肝移植（LT）作为rHCC的挽救方法。补救性肝移植（SLT）被提议作为满足米兰标准的患者的理想治疗方法，同时治疗癌症和潜在的肝硬化。然而，许多专家质疑是否可以用RH代替LT。一项Meta分析将SLT与RH进行比较，结果显示SLT在手术和术后短期结果方面不如RH，但在总体OS和PFS方面有更好的结果。事实上，在SLT中，必须考虑更复杂的手术，特别是对于被认为患有更晚期肝硬化的患者。Lim等人最近的一项研究。特别是表明，与RH组相比，SLT组的90天死亡率显着更高。然而，尽管围手术期风险较高，但与 RH 相比，SLT 仍可能实现更好的DFS。 采取任何一种策略的决定显然受到机构实践的偏见，因此，SLT和RH之间的任何比较可能都不完全可靠。目前一些专家认为，如果患者因为肝功能恶化或任何其他疾病影响不耐受第二次肝切除术，应将患者列入肝移植名单。 局部区域治疗 射频消融术（RFA）在直径达3 cm的小原发性肝癌患者中，与手术切除术一样有效，可实现长期生存。与手术治疗相比，其发病率较低，出血量可忽略不计，且邻近正常肝实质不受损伤。此外，对于因肝功能不全、多灶结节、肿瘤位置或术后粘连而无法接受手术切除的患者，RFA是一种潜在的治疗选择。 rHCC的另一种治疗方法是经动脉化疗栓塞（TACE），尽管其并非出于治愈目的。据报道，TACE治疗原发性肝癌的中位OS为30个月，3年生存率为29%；rHCC报告的结果可能较差。该介入治疗应提供给不适合手术切除、SLT或RFA的患者。尽管一项研究报告，TACE在微血管受累的情况下优于RH和RFA，但大多数文献认为TACE是姑息性的，因此它被广泛用于治疗无法用RH或RFA治疗的结节较大或数量较多的肿瘤。 全身性治疗 当复发出现在移植标准的范围之外并且不适合局部治疗时，存活率很低，但在某些情况下仍可以考虑全身治疗。近年来，针对HCC的有效全身治疗才得以实现——自从索拉非尼问世，全身治疗已成为晚期HCC的治疗标准。此后，已有数种药物在这一环境中进行了试验均显示出对晚期HCC的治疗效果，瑞戈非尼被批准作为索拉非尼治疗肝癌疾病进展患者的二线治疗；而仑伐替尼作为一线治疗表现出非劣效性；之后多纳非尼在与索拉非尼的一线治疗治疗中优于索拉非尼而被批准。 虽然纳武利尤单抗和帕博利珠单克隆抗体应用于不可切除HCC，对比索拉非尼未能显著改善主要研究终点，但PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合贝伐珠单克隆抗体的RCT获得阳性结果，该联合治疗方案已获得FDA批准用于晚期HCC的一线治疗。目前，较多有关PD-1抗体单药或联合其他治疗方法用于肝切除术后复发性HCC治疗的研究也正在开展。

在中国，大多数患者最初被诊断为中晚期，失去了接受根治性手术的机会，即所谓的“不可切除”肝细胞癌（u-HCC）。肝细胞癌缩小或降期后切除是患者实现根治和长期生存的重要途径之一。相关研究表明，对于这些患者，如果通过治疗获得手术切除的机会，术后生存率也优于非手术治疗。 近年来，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和免疫检查点抑制剂（ICIs）联合治疗晚期或u-HCCs可达到约30%的ORR。同时，随着药物和技术的进步，局部区域治疗，如TACE、肝动脉输液化疗（HAIC）、放疗等都显示出比以前更好的抗肿瘤效果。另一方面，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和免疫检查点抑制剂（ICIs）联合治疗晚期或u-HCCs可达到约30%的ORR。在过去两年中，已经尝试了TACE/HAIC、TKI和ICI的三联疗法，并取得了令人鼓舞的结果。越来越多的无法切除的肝细胞癌患者在三联疗法转化治疗后成功接受了根治性手术。 但不可否认，转化疗法有一定的副作用，不仅包括对肝功能的影响，还包括对全身的影响。因此，这些不利因素是否会影响肝切除的安全性？转化治疗后的肝切除术与未经治疗的直接肝切除术有何不同？在这项研究中，研究者报告了一组41例最初为u-HCC的患者，他们在三联转换疗法后接受了肝切除术，以探讨转化疗法对肝切除术的影响以及它与未经治疗的直接肝切除术有何不同。 研究方法 该研究纳入2018年1月至2022年4月期间，共纳入612例接受肝切除术的肝癌患者。其中，571例患者术前未接受任何治疗，41例患者最初为不可切除的HCC，经三联转换治疗后成功切除。研究者收集了这些患者在转化治疗和手术期间的每次住院记录。倾向评分匹配（PSM）方法用于创建人口统计学和临床上可比的患者队列。转换治疗组肝切除术后患者与直接肝切除术后患者以1：1的比例匹配。 转化治疗方案使用三联转换疗法，包括区域治疗（HAIC 或 TACE）加 TKI 和程序性细胞死亡蛋白-1 （PD-1） 抑制剂。HAIC 和 TACE 每 3-6 周给药一次。本研究中的TKI为索拉非尼、阿帕替尼和仑伐替尼，PD-1抑制剂为卡瑞利珠单抗、信迪利单抗和替雷利珠单抗。 结果 手术前，研究者分析了纳入患者的生化指标结果。研究者还比较了转换组。结果显示，41例转化成功患者中，转化治疗对肝功能影响不大，差异无统计学意义（均p>0.05）。然而，转化疗法对血液系统有一定的影响。研究者观察到转化治疗后患者的白细胞（p<0.001）和血小板（p<0.001）显着减少。这些效应也导致两组患者术前白蛋白、血红蛋白、白细胞和血小板存在统计学意义差异（均p<0.05）。 术前检查 PSM后，两组患者的年龄、性别、肝切除程度、肝功能、最大肿瘤直径、肝硬化存在情况及美国麻醉医师学会（ASA）分级基本平衡，临床可比。 两组腹腔局灶性坏死、腹水、肝切除术入路（解剖学或非解剖学）、肝肺门淋巴结清扫、术后ICU转移发生率差异无统计学意义。与直接组相比，转化组手术时间（270 min vs 240 min，p=0.02）和失血量（600 mL vs 400 mL，p=0.015）显著更高。两组术后输血率方面，转化组为26.8%，直接组为0，差异有统计学意义（p<0.001）。差异也反映在术后住院时间上，与转换组相比，直接组的住院时间明显短（8天 vs 11天，p<0.001）。除转换组1例因术后出血行第二次手术外，两组住院期间及术后90 d均无死亡。 围手术期指数 与直接组相比，转换组术后并发症发生率明显增高(82.9% vs 51.2%， p=0.002)，尤其是III-IV级并发症(26.8% vs 4.9%， p=0.013)。转换组最常见的并发症为肺部感染、发热、高胆红素血症和凝血功能障碍。与之相对应的直接组为肺部感染、发热和高胆红素血症。然而，转换组肝切除术后肝功能衰竭(PHLF) (14.6% vs 0, p=0.026)、凝血功能障碍(19.5% vs 0, p=0.005)、肺部并发症(41.5% vs 14.6%， p=0.007)，尤其是大量胸腔积液更容易发生。虽然没有统计学差异，但转换组患者也有更多的短暂性肝功能障碍，腹部感染，高胆红素血症，手术后使用血管活性药物。两组术后出血、胆漏发生率均较低。 术后并发症 小结 良好的肝功能是肝癌治疗的前提，三联转换疗法意味着对肝功能的要求更高。研究发现，转化治疗后患者的Child-Pugh分类保持不变，部分患者甚至提高了Child-Pugh评分，相应的生化指标也表明转换治疗对肝功能的影响较小。至于手术时机，本中心倾向于在患者达到客观反应或下期后继续使用TKIs和PD-1抑制剂一段时间，并在保持病变稳定（1-2个月）后进行根治性手术。转换组的手术时间明显更长，失血量更多。这也间接导致术中输血率更高，术后住院恢复时间更长。才外，转换组中有6例患者发生PHLF，其中3例为B级PHLF，需要警惕。 总体来说，转化治疗后的肝切除术比直接肝切除术更困难，但准确的术前评估可以保证手术的安全性。转化治疗后肝功能损害比预期更严重，应预防和治疗PHLF。肝切除术有效且必要，术后病理检查可为辅助治疗提供指导。 […]

CheckMate 040试验第6队列的结果，纳武利尤单抗加卡博替尼联合或不联合伊匹木单抗显示出令人鼓舞的初步抗肿瘤活性，并且与晚期肝细胞癌患者为单个药物建立的安全性一致。 在多队列、开放标签、I/II期CheckMate 040研究的第6队列中初治、索拉非尼不耐受或索拉非尼进展的患者被随机分配1：1至纳武利尤单抗加卡博替尼的双联组;或纳武利尤单抗加卡博替尼以及伊匹木单抗的三联组。主要目标是安全性和耐受性、客观缓解率以及根据RECISTv1.1通过研究者评估的反应持续时间。次要目标包括无进展生存期和总生存期。 双联组和三联组的ORR（95%CI）分别为17%（6至33）和29%（15至46）。双联组的中位（95%CI）缓解持续时间为8.3个月（6.9至不可估计），三联组未达到（0.0至不可估计）。双联组和三联组的中位PFS分别为5.1个月和4.3个月，中位OS分别为20.2个月和22.1个月。50%和74%的患者发生3-4级治疗相关不良事件，双联组和三联组分别有11%和23%的患者发生导致停药的治疗相关不良事件。两组均未发生与治疗相关的死亡。 纳武利尤单抗加伊匹木单抗是FDA批准的晚期肝细胞癌的二线治疗选择。这是基于CheckMate 040试验第4队列的结果，其中纳武利尤单抗1mg/kg加伊匹木单抗3mg/kg每3周一次，中位OS为22.8个月，ORR为32%，在该适应症的联合治疗中没有发现新的安全信号。已知纳武利尤单抗和伊匹木单抗通过互补机制促进抗肿瘤免疫应答，进一步将这些药物与多激酶抑制剂联合使用可以增加抗肿瘤活性并延长生存期。 根据CELESTIAL试验的结果，卡博替尼（VEGFR和TAM激酶抑制剂）被批准作为索拉非尼治疗后的晚期肝细胞癌的二线治疗选择。卡博替尼还具有免疫调节特性，可以减少肿瘤诱导的免疫抑制并增强肿瘤细胞对T细胞介导的细胞死亡的敏感性。纳武利尤单抗加卡博替尼也显示出对其他肿瘤类型的益处。与舒尼替尼相比，联合用药在既往未经治疗的晚期肾细胞癌患者中改善了OS、PFS和ORR。在一项针对晚期尿路上皮癌和其他泌尿生殖系统癌症患者的I期剂量递增试验中，双联疗法（卡博替尼加纳武利尤单抗）和三联疗法（卡博替尼加纳武利尤单抗加伊匹木单抗）均显示出临床活性和可控的安全性;卡博替尼40mg/天是该联合用药的推荐II期剂量。25总之，这些发现为卡博替尼与纳武利尤单抗和/或伊匹木单抗联合使用提供了基本原理。 研究方法 CheckMate 040是一项多队列、开放标签、I/II期研究，单独使用纳武利尤单抗并与其他药物联合用于晚期肝癌患者。在第6队列中，患者来自亚洲，欧洲和美国五个国家的16个中心。入组合格标准包括年龄≥18岁，不适合手术或局部区域治疗的晚期肝细胞癌，Child-Pugh A5或A6，ECOG为0或1且初次治疗或经索拉非尼治疗后出现进展的患者。患者以1：1的比例随机分配到双联或三联治疗组。在双联组中，患者每2周接受纳武利尤单抗240mg一次，加卡博替尼40mg，每日一次;在三联组中，患者每2周静脉输注纳武利尤单抗3mg/kg一次，伊匹木单抗1mg/kg每6周一次，口服卡博替尼40mg，每日一次。 结果 研究者评估的ORR在双联组的6名患者（17%，95%CI=6%-33%）和三联组的10名（29%，95%CI=15%-46%）中观察到，每组1名患者观察到完全缓解。在另外23例患者（64%）和19例患者（54%）中观察到疾病稳定;疾病控制率分别为81%和83%。中位缓解持续时间为8.3个月（95%CI=6.9个月至不可估计）和未达到（95%CI=0.0个月至不可估计）。 在双联组和三联组，盲法独立中心评价的中位无进展生存期为5.1个月（95%CI=2.8-10.9个月）和4.3个月（95%CI=3.6-11.9个月）;12个月和24个月的比率分别为29%和32%以及11%和29%。中位总生存期为20.2个月（95%CI=13.1–32.2个月）和22.1个月（95%CI=15.2个月至不可估计）;12个月和24个月的比率分别为70%和70%以及39%和45%。 3级或4级治疗相关不良事件发生在双联组50%和三联组74%的患者中。双联组最常见的是腹泻（11%）、高血压（11%）和丙氨酸氨基转移酶（AST;8%）升高，三联组AST增加（23%）、高血压（17%）和脂肪酶增加（17%）。治疗相关的严重不良事件发生在11%和34%的患者中。治疗相关不良事件导致11%和23%的患者停止治疗。没有与治疗有关的死亡报告。 小结 研究者称，这是晚期肝癌患者双重ICI加酪氨酸激酶抑制剂（三联疗法）的首例报道。在CheckMate040的队列6中，双联（纳武利尤单抗和卡博替尼）和三联（纳武利尤单抗、伊匹木单抗和卡博替尼）组合在索拉非尼初治或索拉非尼预处理的晚期肝细胞癌患者中均表现出持久的反应，三联疗法观察到更频繁、更深入和更持久的反应。 ORR方面观察到的双联和三联组的ORR与先前IMBRAVE150中一线ICI组合（阿替利珠单抗加贝伐珠单抗）相当的数据（ORR，RECIST v1.1为30%）。此外该研究中的中位OS（20.2-22.1个月）与一线阿替利珠单抗加贝伐珠单抗（19.2个月）报告的OS一致。不良事件方面尽管三联组的TRAES发生率高于双联组，但总体安全性与之前报道的一致，没有发现新的安全信号。与阿替利珠单抗加贝伐珠单抗相比，研究期间没有报告与治疗相关的出血事件。 总体来说，这项II期显示出了二联和三联疗法的临床活性和可控的安全性。但同时研究者也指出这项受限于II期实验设计和样本量，因此需要更大规模的研究来进一步表征这些联合疗法的益处/风险特征，尤其是三联疗法。 参考文献：Yau T, Zagonel V, Santoro A, et al. Nivolumab Plus Cabozantinib With or Without Ipilimumab for Advanced Hepatocellular Carcinoma: Results From Cohort 6 of the CheckMate 040 Trial [published online ahead of print, 2022 […]

  一篇发表在American Journal of Roentgenology杂志上的研究发现，比起使用率最高的TACE，患者肝移植（LT）前接受热消融或TARE（经动脉放射性栓塞）与CPN（完全病理坏死）的可能性更高相关。   对于接受肝移植患者TACE使用率更高 肝细胞癌（HCC）是LT的第三大常见适应症。多种局部治疗（LRTs）用于等待移植的HCC患者。LRT治疗HCC疗效的一个标志是CPN，被美国国家癌症研究所定义为“在放疗或化疗治疗后的手术或活检中切除的组织样本中缺乏所有癌症迹象”。一项研究发现，与无CPN患者相比，HCC放疗后的CPN患者，5年复发风险较低（2% vs 18%），5年无复发（73% vs 56%）和疾病特异性（99% vs 86%）生存率[3]更好。 历史证据表明，热消融治疗可实现早期HCC的高CPN率。然而，多中心研究表明，比起消融术HCC治疗更倾向于TACE，TACE的中心特异性使用率为53-80%，消融为13-21%。TACE比消融的更高利用率可能导致不同中心CPN的不同发生率。该研究的目的是确定患者、HCC和移植中心特征与CPN率相关，基于一个大样本的肝移植后HCC测量≤3cm的患者。 患者和HCC特征与CPN的关系 在研究期间，6265例小于3 cm的HCC行LRT后再行LT的患者中，69.5%(4352例)行TACE, 19.4%(1217例)行热消融，11.1%(696例)行TARE。在外植体评估中，23.5%(1475/6265)的hcc达到了CPN。 与无CPN患者相比，CPN患者更常见为女性(27.1% vs 23.1%， p=.001)，在LT等待名单上花费更多时间(9.4个月vs 8.7个月，p=.002)， AFP中位数较低(6.0 ng/mL vs 7.0 ng/L, p<.001)， LRT时MELD评分中位数较低(10.0vs 11.0, p<.001)。与无CPN的患者相比，CPN患者发生单个HCC的可能性也更大(80.0% vs 68.2%， p<.001)，最大HCC的中位尺寸更小(1.0cm vs 1.3 cm, p<.001)，总体HCC尺寸更小(1.0cm vs 1.3 cm, p<.001)。CPN患者经TACE行LRT占54.6%，热消融占29.6%，TARE占15.9%，而无CPN患者经TACE行LRT占74.1%，热消融占16.3%，TARE占9.6% (p<.001)。TACE患者的CPN率为18.5%(805/4352)，热消融患者为35.8% (436/1217)，TARE患者为33.6%(234/696)。 当将单个移植中心作为随机因素时，预测CPN的多变量回归模型的结果如下表所示。外植体评估中较低CPN可能性的显著独立预测因素包括LRT中较高的MELD评分(OR: 0.97, 95% CI: 0.96-0.98;p<.001)， AFP水平较高(OR: 0.82, 95% CI: […]

MAIA Biotechnology是一家开发癌症靶向免疫疗法的生物制药公司，该公司于11月15日宣布了旗下主要候选药物THIO在肝细胞癌（HCC）体外和体内模型中的临床前研究结果。MAIA在11月8日至12日在波士顿举行的第37届癌症免疫治疗学会（SITC）年会上展示了这些数据。 “除了观察THIO治疗后没有复发的完全反应外，我们还确认了免疫记忆，这意味着当受到更多癌细胞涌入的挑战时，身体能够自主地靶向癌细胞。”研究者称。 THIO是一种首创的端粒靶向药物，可以增强目前基于免疫检查点抑制剂的HCC治疗的整体疗效。4月，MAIA获得了美国食品和药物管理局（FDA）的孤儿药认定，用于治疗HCC。在研究之前，研究人员假设端粒靶向剂可能对HCC有效。该研究使用端粒酶阳性HCC细胞在体外评估了THIO和第二代类似物的活性，并使用侵袭性HCC的同系小鼠模型在体内评估了活性。 研究发现，THIO能够接杀死癌细胞，途径是通过诱导复制应激，然后在端粒酶重新激活的HCC细胞中细胞周期停滞和凋亡。 此外，还能刺激抗肿瘤免疫反应，通过激活与先天性和适应性免疫相关的途径，并改变了侵袭性HCC同系小鼠模型中的免疫抑制肿瘤微环境。增强对免疫治疗检查点抑制剂的反应，在一些HCC模型系统中产生完全反应，没有剂量限制性毒性。 “除了观察THIO治疗后没有复发的完全反应外，我们还确定了免疫记忆，这意味着当受到更多癌细胞涌入的挑战时，身体能够自主靶向癌细胞，”MAIA董事长兼首席执行官Vlad Vitoc博士说，“我们对这组最新数据感到兴奋，因为所有用THIO治疗的模型都表现出疗效。肝癌病例的预计增长表明，全球对有效HCC疗法的医疗需求日益未得到满足，这一最新数据重申了我们对THIO解决这一问题的潜力的信念。我们还坚信，美国FDA对HCC的THIO孤儿药认定进一步验证了我们的数据质量，我们期待继续其临床开发。 关于第37届SITC年会 SITC 37届提供了一个多学科的教育和互动环境，通过结合基础研究与应用癌症免疫疗法的策略来改善当前和未来癌症患者的预后。年会包括各领域专家的前沿研究报告、口头和海报摘要报告以及结构化和非正式讨论的大量机会，包含重要的交流机会。 关于THIO 6-THIO-2′-脱氧鸟苷（THIO）是一种端粒酶底物前体核苷类似物，容易通过端粒酶掺入新合成的端粒中。作为一种端粒靶向剂THIO的功效不依赖于端粒长度的逐渐缩短。与其他直接端粒酶抑制剂相比，THIO导致DNA损伤优先定位在端粒中，从而迅速导致端粒酶阳性肿瘤细胞中的细胞死亡，但不会导致端粒酶无活性的正常细胞死亡。目前正在临床开发中，用于评估其在非小细胞肺癌(NSCLC)中的活性，与cemiplimab (Libtayo®)连续给药，cemiplimab是一种由Regeneron开发的PD-1抑制剂。端粒在癌细胞的存活和对当前疗法的抵抗中起着至关重要的作用。THIO正被开发为非小细胞肺癌的二线或更后现的治疗，用于进展超过现有检查点抑制剂的标准治疗方案的患者。

  根据AASLD会议期间两篇关于肝细胞癌的LBA报告显示，y90放射栓塞联合免疫疗法局部晚期患者中表现出令人鼓舞的疗效和良好的耐受性；然而，对于治愈性肝切除术后肝癌复发高危患者，ICIs疗法的有效性有待证实。 2022年美国肝病研究学会年会于11月4日至8日在美国华盛顿特区举行。本次会议的使命是推进和传播肝脏病学的科学和实践，并促进肝脏健康和高质量的患者护理。LBA即Late Breaking Abstract，为延迟公布的摘要，因被冠以LBA编号的摘要均为较为重磅的研究，所以事先要进行保密，具体内容直到会议前夕才正式公布。 1 y90放射栓塞+度伐利尤单治疗晚期HCC显示益处 这是一项1/2a期研究，旨在评估钇-90玻璃微球放射栓塞(y90放射栓塞)+ 度伐利尤单抗联合治疗局部晚期不可切除肝癌的安全性和初步疗效(NCT04124991)。主要终点为mRECIST评估的进展时间(TTP)。次要终点包括mRECIST评估的OS和客观缓解率ORR，以及意向治疗人群中的安全性。 在入选的24例患者中，所有患者均接受y90放射栓塞治疗，23例患者接受至少一剂度伐利尤单抗治疗。中位随访时间为19.0个月(IQR为5.8-22.5个月)。TTP中位数为15.2个月。未达到中位OS, 12个月OS率为60.9% (95% CI, 38.3-77.4)。7例(30.4%)患者完全缓解，13例(56.5%)患者部分缓解;ORR为87.0% (95% CI为66.4 ~ 97.2)。11例(47.8%)患者所有靶病变动脉强化消失。24例患者中有8例(33%)发生了不同级别的治疗相关不良事件。最常见的任何级别治疗相关不良事件是高钾血症(8%)。1例(4%)患者出现3级治疗相关不良事件(中性粒细胞减少)。无患者发生与治疗相关的严重不良事件。 本研究入组患者需要符合Child-Pugh A的局部晚期HCC患者，且BCLC B期或无肝外转移的BCLC C期。患者接受y90放射栓塞后，在y90放射栓塞后7-14天静脉注射度伐利尤单抗 1500 mg，此后每4周静脉注射一次。在入选的24例患者中，所有患者均接受y90放射栓塞治疗，23例患者接受至少一剂度伐利尤单抗治疗。中位随访时间为19.0个月(IQR为5.8-22.5个月)。 2 切除术后ICIs辅助治疗效果有待证实 这项前瞻性队列研究旨在评估辅助免疫检查点抑制剂(ICIs)联合或不联合酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)对术后复发高危HCC患者的安全性和有效性（NCT05221398）。主要终点为无复发生存期(RFS)。 在可评估的患者中，接受辅助治疗的患者的中位RFS比未接受辅助治疗的患者长(21.2个月 vs. 14.5个月)。辅助ICIs患者的RFS趋势高于对照组患者，但无统计学意义，PSM前(P=0.135)和PSM后(P=0.054)。亚组分析显示，有或无TKIs的辅助ICIs患者有相似的RFS。 该研究纳入肝切除术后肝癌复发高危患者。通过影像学检查，确定治愈性肝切除术两个月后无复发。 2019年3月至2022年3月，82例(15.8%)患者接受了辅助ICIs (n= 32)或不接受TKIs (n= 50)，而其他436例(84.2%)患者未接受辅助治疗。中位年龄分别为50岁(29 – 74岁)和54岁(23 – 82岁)。ICIs包括卡瑞利珠单抗 (n= 20)，替雷利珠单抗(n= 24)， 特瑞普利单抗 (n= 17)和信迪利单抗 (n= 21)。TKIs包括仑伐替尼 (n= 13)， 索拉非尼(n= 7)和阿帕替尼 (n= 12)。中位随访24.2个月(范围2.78至43.46个月)，281例(54.2%)复发事件发生(ICIs单药治疗组21例(42.0%)，ICIs + […]

最近一篇公开发表的研究报道了一例罕见病例，一晚期肝细胞癌患者，其一线仑伐替尼（LEN）和二线阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（Atezo-Bev）治疗均失败，之后却成功地通过LEN再次治疗和TACE实现了完全缓解。   研究者称：“据我们所知，尚无关于同一患者在Atezo-Bev失败后进行LEN治疗并且再次产生反应的报告。该患者在免疫治疗和引入分子靶向药物之前对TACE的反应较差，但在LEN再激发后对选择性TACE表现出良好的反应。我们的研究结果表明，随着免疫治疗的进步，有必要重新考虑分子靶向药物和TACE的使用。” 患者治疗经过 治疗进度表   患者为68岁女性，有HCC肝切除术史，对干扰素治疗丙型肝炎病毒有持续的病毒学应答。术后观察到HCC复发，患者对重复TACE难治。因此，开始给与LEN 8 mg。开始给药后1个月后，由于包括手足综合征和蛋白尿在内的副作用，LEN被停用随后由于这些症状随后得到改善，LEN在大约1个月后重新开始使用，并且剂量减少到4mg。减少剂量后，患者病情进展，无任何不良症状。 在随访开始的16个月后，动态计算机断层扫描（CT）显示HCC增加，并通过mRECIST确定治疗反应为进展性疾病（PD）。因此，停止了LEN的给药(图。1b).在本病例中，肿瘤在对比增强磁共振成像（MRI）上显示为肝胆期的低信号。一个月后，给与Atezo-Bev治疗，共进行6个周期。但CT显示HCC持续增长，根据mRECIST诊断为PD，Atezo-Bev被停用。 在随访开始后的21个月时，再次挑战LEN 8 mg。在其开始后，与以前一样，观察到的不良反应是蛋白尿和手足综合征的；因此，剂量减少到4mg克。再给药LEN4周后，CT显示HCC收缩，mRECIST评估对治疗部分反应。 随访23个月后，腹部血管造影显示双肝叶均有HCC。考虑到肾功能和肝储备，采用顺铂（CDDP）进行TACE治疗。在随访开始后的27个月时，患者再次接受了腹部血管造影术。在进行TACE的部位有良好的碘油积累和肿瘤减少；然而，在S5处有复发。在既往腹部血管造影中发现的肝左叶HCC的大小保持不变。对S5复发处和未治疗的左叶HCC进行TACE治疗。 根据mTRECIST，第二次TACE手术后2个月和随访开始后29个月，CT显示肝脏中有良好的碘油积累，没有新的病变和完全缓解（CR）继续进行LEN治疗，她的肝脏储备保持在Child Pugh A级。我们停用了LEN，因为患者在29个月后6个月CT上保持CR。之后一直对患者进行定期CT检查，停药后CR持续了10个月。 CT进展： a. 患者对TACE和LEN是难治性的。治疗开始时的动态CT显示5例hcc，最大直径为8 mm。 b.LEN治疗16个月后动态CT显示hcc扩大。 c.6个疗程阿替立珠单抗加贝伐单抗联合治疗后的动态CT显示hcc持续增加。 d.LEN再次治疗一个月后的动态CT显示，与之前的CT图像相比，hcc体积缩小，对比效果减弱，根据mRECIST评估提示有部分反应。 e.LEN再次治疗后8个月和第二次TACE术后的动态CT显示肝脏无存活病变，mRECIST评估提示完全缓解。 病例分析 这是一例晚期HCC患者，在LEN和Atezo-Bev无效后，尽管之前对LEN再次治疗和TACE序贯治疗后成功达到CR。Atezo-Bev治疗后LEN的疗效在过去曾有报道(4)。这一作用的机制涉及到在一段时间内，PD-L1在肿瘤细胞上持续与PD-L1结合。LEN给药后，虽然这种效应在停用Atezo-Bev后仍然有效，并诱导协同反应，改善肿瘤微环境。这意味着，即使晚期HCC患者使用Atezo-Bev免疫治疗失败，这种机制可能允许在停止免疫治疗后的早期引入LEN，对HCC有较高的疗效。因此，该患者对LEN再次治疗产生良好的反应。 参考文献： Kosaka Y, Kawaoka T, Kosaka M, et al. A Case of Successful Lenvatinib Re-challenge following Atezolizumab Plus Bevacizumab Combination Therapy Failure for Unresectable Hepatocellular Carcinoma [published online […]

2022年11月2日，Omega Therapeutics宣布FDA授予旗下OTX-2002孤儿药称号，OTX-2002是一类首个表观基因组控制药物，用于治疗肝细胞癌(HCC)患者。   OTX-2002是一种通过脂质纳米颗粒给予患者的mRNA治疗。该因子通过表观遗传调节在转录前下调MYC表达，同时克服MYC的自动调节。MYC是调节细胞增殖、分化和凋亡的主要转录因子。此外，MYC在超过50%的人类癌症中发挥着重要作用。   目前，OTX-2002正在进行1/2期MYCHELANGELO I试验(NCT05497453)中作为单一药物和与TKI或PD-(L)1抑制剂联合使用的评估，该试验针对复发或难治性HCC和其他已知与MYC癌基因相关的实体肿瘤类型。   “目前对肝细胞癌的标准护理疗法产生容易产生耐药性。FDA批准OTX-2002孤儿药命名的决定强调了对治疗HCC的新疗法的需求，以及表观遗传规划改变治疗前景的潜力，”Omega Therapeutics总裁兼首席执行官Mahesh Karande在一份新闻稿中说。   最近，该公司宣布在试验中首例患者给药成功。在这项研究中，筛选转移性、晚期或复发性的成年实体瘤患者。在进展、复发后复发、对标准护理治疗变得难治性或产生不耐受的患者将纳入研究。患者还必须有0或1的ECOG表现状态，BCLC B期或C期，Child-Pugh A型HCC，不适应局部区域治疗，局部区域治疗难治性，或不适应根治性治疗方法，进展，复发，对至少一种先前全身治疗难治性或不耐受，并无可用的后续护理治疗标准，才能纳入试验。此外，慢性乙型肝炎患者需要接受乙型肝炎病毒(HBV)抗病毒治疗12周或以上。这些患者也必须在第一剂研究药物前HBV病毒载量低于500iu /mL。   入选的患者将在4个队列中的1个接受治疗，OTX-2002将每2周通过静脉输注80 – 120分钟进行治疗。试验的第一部分将包括OTX-2002单药治疗，第二部分将评估OTX-2002联合HCC患者的护理标准。   试验第1部分的设计是剂量增加和扩大，第2部分的设计是安全磨合和扩大。本研究调查的主要终点是确定治疗的最大耐受剂量、剂量限制毒性、治疗-紧急不良事件发生率、总有效率和反应持续时间。   Karande总结道:“我们期待继续与临床研究人员、患者和FDA合作，推进我们的MYCHELANGELO临床项目，并评估OTX-2002为肝癌患者社区带来新的治疗选择的潜力。” 关于MYC基因 原癌基因MYC家族成员是所有人类癌症中最常见的失调基因。MYC蛋白驱动细胞增殖的增加，促进肿瘤发生和进展的多个方面，从而控制癌症的所有特征。MYC驱动肿瘤细胞代谢重编程导致生物量积累和细胞增殖的能力是这些癌基因研究最多的功能。MYC还调节肿瘤进展，并且通常与化疗耐药和转移有关。MYC的大多数致癌功能归因于其作为转录因子的作用，MYC不仅可以促进细胞转化和癌症的发生，还可以促进迁移和转移。MYC的表达通过两种机制驱动迁移：1.full-length MYC引起E-cadherin的抑制并诱导EMT；2.MYC缺口驱动Cdc42的激活和筋膜蛋白的表达，促进丝状体的形成和集体侵袭。因此，针对MYC的疗法有可能成为肝癌的高效治疗方法。然而，现有的疗法缺少直接灭活MYC癌基因的能力，确定对MYC维持肿瘤状态至关重要的关键下游基因产物可以帮助我们间接靶向MYC。因此在源头上对MYC失调进行转录前作用是一类有希望的肿瘤治疗方法。 -END-

  临床试验中最常见的严重免疫相关不良事件之一是由于胃肠道毒性;胃肠道不良事件也是停止免疫治疗的最常见原因。在IMbrave150试验中，阿替利珠单抗加贝伐珠单抗组的中位OS与中位PFS明显长于索拉非尼组，无疑成为肝细胞癌免疫治疗的组合。然而，免疫检查点抑制剂（ICIs）可能导致免疫系统失衡，导致免疫相关不良事件（irAEs），其中ICI介导的结肠炎（IMC）是停止ICI治疗的最常见原因。尽管所有学会都同意，一旦发现改善，可考虑在II级腹泻中恢复ICI。然而，对于III级不良反应，建议各不相同，ESMO没有就3级腹泻/结肠炎恢复ICI提出明确的建议。 近期，一篇发表在Onco Targets Ther上的病例报告了一例罕见的肝细胞癌患者发生阿替利珠单抗相关的3级腹泻和2级结肠炎。这些不良事件用泼尼松龙（prednisolone）成功治疗，并重新开始阿替利珠单抗加贝伐珠单抗治疗，没有复发性IMC。 病例报告 2018年，一名无相关既往病史的89岁男性因CT检查意外发现肝内结节而转诊。CECT显示动脉期有直径140mm的肝内血管增生结节。后来，在门静脉阶段也检测到造影剂的冲洗。根据CT影像学检查的血管模式，肝内结节被诊断为肝细胞癌，无远处转移。 血液检查显示血小板计数低（11.8×104/μL），AST水平略有升高（54IU/L），维生素K缺乏或拮抗剂-II（PIVKA-II）（1057.2mAU/mL）引起的蛋白质升高，加他蛋白正常。HbA1c水平为5.7%，HBV表面抗原和抗HCV抗体阴性。由于ALBI分级为2a，没有任何远处转移，因此根据AASLD指南将其归类为早期肝细胞癌。 TACE+仑伐替尼未能阻止癌症进展 对肝细胞癌进行了4个周期的TACE，无明显不良事件，根据mRECIST标准。PIVKA-II水平降至低于正常上限，在第4-TACE术后的随访中，CECT显示双叶出现多个肝内高血管结节。当时，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗尚未获批，HCC被归类为中期，ALBI分级不变。 考虑到患者年龄给与每天仑伐替尼4mg治疗。未发生显著不良事件，根据mRECIST标准评估的完全缓解在2个月内达到。然而，在开始使用仑伐替尼后1年零4个月，检测到多个高血管结节。TACE进行了两次未能阻止肝细胞癌进展。 免疫治疗出现不良反应 由于ALBI分级为1，因此每3周开始第二轮治疗，使用阿替利珠单抗1200mg和贝伐珠单抗15mg/kg体重。虽然实现了完全响应，胆在第六个周期后，患者抱怨大便频率增加到每天十次以上。粪便中有粘液，但没有血液或腹痛。由于3级腹泻和2级结肠炎而停止治疗。根据粪便培养、CECT和结肠镜检查结果，诊断为阿替利珠单抗和贝伐珠单抗相关性结肠炎。粪便培养未发现致病菌，艰难梭菌毒素阴性。没有提示腹膜炎的发现，例如腹水、结肠壁肿胀或结肠周围的脏脂肪征。血清抗巨细胞病毒IgM抗体阴性，未检出巨细胞病毒抗原。结肠镜检查显示从直肠到盲肠的血管模式脆性丧失。此外，结肠标本病理结果显示轻度隐窝炎，但无弥漫性单核细胞浸润或基底浆细胞增多。 不良反应缓解，恢复免疫用药 口服泼尼松龙剂量为20mg/天（0.5mg/kg/天）后，腹泻得到及时控制。一周后，将其减少到10mg/天，再过2周，改为5mg/天，之后在获得患者的知情同意后，谨慎地重新开始阿替利珠单抗和贝伐珠单抗。他每天服用5mg泼尼松龙治疗6周，泼尼松龙剂量逐渐减少1mg，每3周一次至1mg/d。幸运的是，1200mg的阿替利珠单抗和15mg/kg体重的贝伐珠单抗持续到14个疗程，同时每天继续口服1mg泼尼松龙，没有腹泻或结肠炎复发。在治疗期间，使用ELISA试剂盒多次测量患者的IL-17水平。基线血清IL-17水平非常低，在全身治疗期间没有升高。 总结 ICI治疗作为一线治疗显著改变了肝细胞癌的预后，然而，包括IMC在内的频繁不良事通常会导致ICI治疗的停止。该例患者经历了阿替利珠单抗和贝伐珠单抗相关的3级腹泻和2级结肠炎，其中不良事件用皮质类固醇控制后，ICI可以恢复。出现2级或更高级持续性腹泻或腹痛的患者应接受检查以排除感染，并进行结肠镜活检。 通常，对于发生不太严重的 1 级结肠炎的患者，建议继续相同的 ICI。在大多数治疗方案中，发现 IMC 复发的风险接近 30%，但在从 PD-1/PD-L1 抑制剂切换到CTLA-4抑制剂的患者中，这种风险更高。在抗CTLA-4-相关3级毒性的情况下，建议立即永久停药。一旦 irAE 消退，可考虑对这些患者进行抗 PD-1/PD-L1 药物治疗。 随着ICI联合曲美木单抗加度伐利尤单抗的获准，对肝细胞癌患者进行更仔细的IMC监测。IL-17 是主要的炎性细胞因子之一，已知在炎症性肠病患者中上调。因此，IMC 患者对 IL-17 的评估是合理的。在本次案例中，基线血清IL-17水平非常低，并且在随访期间没有增加。但由于这是单例报告，患者未接受抗CTLA-4抗体，因此有必要进一步研究血清IL-17水平与IMC之间的相关性。 患者出现腹泻后，结肠镜检查结果显示轻度结肠炎，并且治疗猴完全缓解，因此恢复阿替利珠单抗和贝伐珠单抗。泼尼松龙的剂量逐渐减少至1mg/d，而阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的全身化疗仍安全地继续进行，没有胃肠道症状复发。2020年NCCN 指南建议，对于与 PD-1/PD-L1 抑制剂相关的 3 级腹泻或结肠炎患者，应暂停治疗，并在症状改善至 1 级以下后恢复治疗。 参考文献： Fuji T, Arai J, Otoyama Y, et al. A Case of […]

2022年10月，FDA批准了tremelimumab（Imjudo）和durvalumab（Imfinzi）联合治疗不可切除的肝细胞癌（HCC），以及teclistamab-cqyv（Tecvayli）治疗成人复发或难治性多发性骨髓瘤的2项批准。在包括淋巴瘤、头颈癌、肺癌、肝癌、白血病和骨髓瘤在内的多个癌种中，FDA 授予了 4 个快速通道指定、2 个生物许可申请以及对 quizartinib 新药申请的优先审评。10月，FDA 的肿瘤药物咨询委员会还开会讨论了 omburtamab 在患有中枢神经系统/软脑膜转移的神经母细胞瘤患者中的使用。他们最终决定，没有足够的证据证明药物可以提高该患者群体的总体生存率，因此需要进行更多的研究…… 1  用于持续性或复发性 CTCL 中的  Denileukin Diftitox提交生物制剂许可申请 2022 年 10 月 3 日，denileukin diftitox（前身为 E7777，Ontak）的生物制剂许可申请已提交给 FDA，这是一种用于持续性或复发性皮肤 T 细胞淋巴瘤(CTCL )患者的潜在治疗选择。 批准申请得到了关键阶段 3 研究 302 (NCT01871727) 的结果的支持。在 91 名患者中，denileukin diftitox 显示出抗肿瘤活性，ORR 为 42.3%（95% CI，30.6%-54.6%），符合研究的主要终点。在 CTCL 患者中，denileukin diftitox 的中位 DOR 为 5.7 个月（95% CI，0.7+，26.1+ 个月），中位 TTR 为 1.41 个月。总体而言，该研究中显示的denileukin […]

Rznomics公司旗下的RZ-001是一种基于核酶的RNA重编程疗法，最近美国FDA通过了其作为肝细胞癌(HCC)疗法的1/2a IND批准，从而实现了RNA编辑领域的一个重要里程碑。RZ-001是美国FDA批准的第一个用于患者评估的基于核酶的RNA重编程方法。今年6月，RZ-001还获得了韩国食品药品安全部(Food and Drug Safety)的IND批准，并已在韩国启动1/2a期临床试验。因此，美国FDA的批准允许Rznomics开始在HCC患者中使用RZ-001和治疗性RNA编辑进行国际临床研究。 基于核酶的RNA重编程疗法 RZ-001以反式剪接核酶技术为基础，通过选择性抑制人端粒酶逆转录酶（hTERT）在癌细胞中的表达和编辑hTERT mRNA编码并表达单纯疱疹病毒胸苷激酶（HSVtk）序列来治疗肝癌，从而在癌细胞中产生细胞毒性作用。 动物模型的临床前研究也表明，这种方法鼓励免疫细胞进入HCC肿瘤。该技术的其他潜在优势包括能够按比例调节基因表达以达到靶向内源性细胞RNA水平，能够编辑所有突变位点上游的大段靶RNA，消除对潜在抗原蛋白或辅因子的需求，以及避免DNA编辑带来的基因组毒性和永久性基因组变化的担忧。 “将第一个基于反式剪接的RNA编辑方法转化为FDA批准的1 / 2a期临床试验是一项令人兴奋的成就，也是RNA编辑领域的关键里程碑，”杜克大学外科教授、科学顾问委员会成员Bruce Sullenger博士一份关于这一消息的声明中表示。“我对Rznomics在核酶设计和基因递送优化方面的临床前进展感到非常兴奋。这些进步使他们能够创造一种有前途的疗法RZ-001并将其转化为临床。我和整个编辑领域都渴望了解RZ-001和mRNA重编程是否安全，是否能够对抗患者的HCC。Rznomics显然是为迫切需要创新突破性疗法的癌症患者带来新颖编辑策略的领导者。 本土1/2a期临床试验正在招募 计划的国际剂量增加扩大临床试验将招募没有肝外转移的HCC患者。Rznomics此前在今年6月获得了韩国食品药品安全部门对RZ-001的IND批准，并已在韩国进行1/2a期临床试验(NCT05595473)。这项在韩国进行的多中心、开放标签试验招募了18岁及以上，根据BCLC肝癌分期分类，诊断为肝癌B期或C期的患者。参与者需要hTERT阳性表达，ECOG评分为0或1,Child-Pugh评分为A到B7，预期寿命至少为3个月。有中度或重度腹水、肝癌以外的癌症、肝性脑病史或HIV阳性的患者被排除在研究之外。 在该研究的剂量增加部分，参与者将被分配到4个剂量水平中的1个，并通过瘤内注射和缬更昔洛韦（Valganciclovir）一起接受相应剂量的RZ-001。剂量扩展部分将根据剂量增加阶段选择固定剂量治疗患者。该研究的主要终点包括在研究的剂量增加部分中出现剂量限制毒性的参与者数量，以及在剂量增加和扩大部分中出现不良事件的参与者数量。其他终点包括总有效率、反应持续时间、无进展生存期和剂量扩大和剂量增加部分的总生存期的变化。预计将于2029年5月结束试验。 Rznomics的首席执行官兼创始人Seong－Wook Lee在声明中补充说：“RZ-001是Rznomics的一项重大成就，它是我们治疗管道前端的第一个反式剪接核酶疗法，在韩国和美国都成功地获得了IND的批准。”我真的很感激RZ-001赢得了有可能解决肝癌患者未满足需求的机会。” 除了肝癌，Rznomics还将寻求增加RZ-001对多形性胶质母细胞瘤的适应症。该公司打算在2022年年底前就提交该适应症的IND。另外，针对阿尔茨海默氏症(RZ-003)和遗传性视网膜营养不良症(RZ-004)的基于核酶的RNA编辑治疗也在开发中。

全身治疗是晚期肝细胞癌患者以及不符合局部治疗条件的中期肝细胞癌患者的首选治疗方式。自2017年以来，全身药物治疗发展迅速，接受全身治疗的患者的生存期显著改善，数种新疗法被欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药物管理局（FDA）批准上市，对于晚期肝细胞癌患者应考虑“序贯”治疗方案。 索拉非尼 索拉非尼 (Nexavar)是首个被批准用于肝癌患者的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，根据SHARP试验(NCT00105443)，与安慰剂相比，其总生存期分别为10.7个月和7.9个月。当时，这是晚期HCC患者的唯一治疗选择。 仑伐替尼 但10多年后，FDA批准仑伐替尼 (Lenvima)作为晚期HCC和Child-Pugh A级疾病患者的一线治疗方案。该批准是基于一项国际性、多中心、随机、开放标签、非劣效性REFLECT试验(NCT01761266)，该试验证实仑伐替尼非劣效性，中位生存期为13.6个月，而sorafenib的中位生存期为12.3个月(HR 0.92,95% CI 0.79-1.06) 与索拉非尼增加的手足综合征相比，仑伐替尼与更高的高血压风险相关。 纳武利尤单抗、帕博利珠单抗 单独使用免疫检查点抑制剂在晚期HCC患者一线治疗中的疗效是好坏参半的。单剂免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗(Opdivo) vs索拉非尼和帕博利珠单抗(Keytruda) vs安慰剂的临床试验没有达到预定的生存疗效终点，但证实了持久的反应和更好的不良事件(AE)情况。这些研究强调了肿瘤和微环境之间复杂的相互作用，以及在晚期HCC患者中联合治疗的作用。 阿替利珠单抗+贝伐珠单抗 2020年，FDA批准了阿替利珠单抗 (Tecentriq)与贝伐珠单抗(Avastin)联合应用于不能切除或转移性HCC的一线治疗该批准是基于IMbrave150随机三期试验(NCT03434379)，该试验对比了1200 mg 阿替利珠单抗和15 mg/kg贝伐珠单抗每3周静脉注射一次与索拉非尼每日口服两次的疗效。 该组合通过抑制VEGF和PD-1信号，对免疫调节产生双重作用，并证明与索拉非尼相比，贝伐珠单抗和阿替利珠单抗可改善OS。最近更新的分析报告称，阿替利珠单抗加贝伐珠单抗组的中位生存期为19.2个月(HR 0.66, 95% CI 17.0-23.7)，而索拉非尼组为13.4个月。最常见的合并不良事件是高血压、疲劳和蛋白尿。这种联合治疗目前已成为Child Pugh A晚期HCC患者的标准治疗方法，且无禁忌症。 度伐利尤单抗+tremelimumab 双重免疫疗法联合治疗不同的癌症，包括肝细胞癌，显示出良好的效果。最近，HIMALAYA 3期试验(NCT03298451)证明，单次启动剂量为300 mg的CTLA-4单克隆抗体tremelimumab和PD-L1抑制剂度伐利尤单抗 (Imfinzi)，每4周1500mg。单药度伐利尤单抗也不低于索拉非尼FDA于2022年10月21日批准tremelimumab(Imjudo)联合度伐利尤单抗用于无法切除的成人HCC患者。 临床试验评估TKIs和免疫检查点抑制剂联合使用的结果并非一帆风顺。例如，在LEAP-002 3期临床试验(NCT03713593)中，一线用于晚期HCC患者的仑伐替尼和帕博利珠单抗联合用药对比仑伐替尼单药，结果为阴性。 瑞戈非尼 目前有多种治疗方案可用于晚期肝癌的治疗。瑞戈非尼 (Stivarga)是一种有效的多激酶抑制剂，被批准用于肝癌和索拉非尼进展后的患者。该批准是基于RESOURCE试验(NCT01774344)，这是一项3期随机双盲、平行组试验，证明了该药物的有效性。瑞戈非尼改善了OS，风险比为0.63 (95% CI, 0.50-0.79:单侧P <0 .001)。高血压、手足综合征、疲劳和腹泻是最常见的3级或4级AEs。 卡博替尼 卡博替尼 (Cabometyx)是一种多激酶抑制剂，可抑制VEGFR、MET和AXL等多个靶点，被批准用于使用索拉非尼后进展的晚期HCC (CTA-A)患者。在一项随机双盲3期试验中，卡博替尼组的总生存期为10.2个月，安慰剂组为8个月，风险比为0.76 (95% CI, 0.63-0.92;P =0.005)。与卡博替尼相关的最常见的不良事件还包括手足综合征、高血压、疲劳和肝功能障碍。 雷莫西尤单抗 雷莫西尤单抗 (Cryamza)是一种单克隆抗体，可抑制VEGF受体2 […]

一文总结～ 说起贝伐珠单抗相信很多临床医生并不陌生，在临床上它常与许多化疗药物一起应用，是多种抗癌药物的「黄金搭档」。目前，有许多癌症正受益于贝伐珠单抗的治疗，今天肿瘤君就来为大家介绍一下贝伐珠单抗的临床适应症及具体用法用量，一起来看看吧~ 一、国内医保适应证：转移性结直肠癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌和复发性胶质母细胞瘤。 1、转移性结直肠癌（mCRC） 贝伐珠单抗联合以氟嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗； 用法用量：联合化疗方案时，5mg/kg体重，每两周给药一次（5 mg/kg/q2w）或7.5mg/kg体重，每3周给药一次（7.5mg/kg/q3w）； 备注：持续用药直至疾病进展或出现不能耐受的毒性。 2、非小细胞肺癌（NSCLC） 贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞NSCLC的一线治疗； 用法用量：贝伐珠单抗推荐剂量为15mg/kg体重，每3周给药一次（15 mg/kg/q3w）； 备注：贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗最多6个周期，随后给予贝伐珠单抗单药治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。 3、复发性胶质母细胞瘤（rGBM） 用法用量：贝伐珠单抗静脉输注推荐剂量为10mg/kg体重，每两周给药一次（10mg/kg/q2w）； 备注：持续用药直至疾病进展或出现不能耐受的毒性。 4、肝细胞癌一线治疗 用法用量：与阿替利珠单抗联合使用1200mg后，静脉输注贝伐珠单抗15 mg/kg，q3w；使用信迪利单抗200mg后，静脉输注贝伐珠单抗15mg/kg，q3w； 备注：持续用药直至疾病进展或出现不能耐受的毒性。 二、国内说明书适应证：包括四大医保适应证以及复发性卵巢上皮癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，难治性、复发性或转移性宫颈癌。 5、难治性、复发性或转移性宫颈癌 用法用量：与「紫杉醇+顺铂」或「紫杉醇+托泊替康」方案联用，推荐剂量为15 mg/kg，q3w； 备注：持续用药直至疾病进展或出现不能耐受的毒性。 6、复发性卵巢上皮癌、输卵管癌或原发性腹膜癌： 用法用量：初次手术切除后的III/IV期疾病：贝伐珠单抗推荐剂量为一次15 mg/kg，每3周1次（15mg/kg/q3w），与「紫杉醇+卡铂」化疗方案合用最多6周期，随后单独使用贝伐珠单抗15mg/kg/q3w； 本药的总用药时间最多22周期或持续用药直至疾病进展，以先发生者为准； 三、除上述说明书适应证外，贝伐珠单抗还可应用于转移性肾癌、晚期转移性乳腺癌、放射性脑损伤以及胸腔积液、腹腔积液。 7.转移性肾癌 联合α-干扰素，或PD-1单抗用于转移性肾癌； 用法用量：治疗双周方案：10mg/kg；3周方案：7.5mg/kg。 8.晚期转移性乳腺癌 联合紫杉醇或者卡培他滨用于转移性乳腺癌治疗； 用法用量：双周方案：10mg/kg；3周方案：15mg/kg。 9.放射性脑损伤 用法用量：贝伐珠单抗推荐剂量为5mg/kg，每2周1次（5mg/kg/q2w），共4个疗程；或贝伐珠单抗7.5mg/kg静脉滴注1次，每3周1次，根据病情使用2～4个疗程。 不适用于存在出血、囊变的放射性脑损伤病灶，有动脉血栓栓塞史或高风险患者应慎用。 10.胸腔积液、腹腔积液 在全身系统化疗的基础上加用贝伐珠单抗胸腔/腹腔灌注，可显著提高控制率 用法用量：推荐剂量为300mg固定剂量，每2周1次。 四、特殊剂量说明 儿童与青少年：对贝伐珠单抗在儿童和青少年中应用的安全性和有效性尚不明确。但是有18岁以下人群使用本药出现除颌骨坏死以外其他部位骨坏死的报道，本药未批准用于18岁以下人群； 老年人：在老年（65岁及以上）人中应用时不需要进行剂量调整。 五、贝伐珠单抗的常见不良反应管理 （一）高血压 1.在用药前，监测基线血压。对于那些在治疗前就有高血压的患者，开始贝伐珠单抗治疗前，应将血压控制在150/100mmHg以下；而对于已有高血压并发症的患者（如脑血管意外、肾病等），可能需要更严格的控制血压水平。 2.用药期间，加强血压监测。对于那些在治疗期间发生高血压或原有高血压加剧的患者，在治疗停止后，仍然应该规律性的监测血压。 3.处理方式：如果出现了高血压，则根据不同情况采取常规降压药物处理；若患者发生中度以上的高血压（收缩压高于160mmHg，舒张压高于100mmHg），应暂停抗血管生成药物，并给予降压治疗，直到血压恢复到治疗前水平或者低于150/100mmHg时，方可恢复抗肿瘤血管生成药物；若患者的高血压经治疗1个月，仍然未控制好或者发生高血压危象，应永久停用抗肿瘤血管生成药物。 具体到降压药物的选择上，除了维拉帕米、地尔硫卓、CYP3A4抑制剂是禁忌外，其他药物都可以常规使用。 （二）尿蛋白 1.在开始贝伐珠单抗治疗之前，尿常规检测； 2.尿蛋白水平在≥2g/24h，推迟抗血管生成药物治疗，直至尿蛋白水平恢复到＜2 g/24 […]

FDA于2022年10月21日批准STRIDE组合用于不可切除肝细胞癌(HCC)。在度伐利尤单抗的基础上添加单剂量tremelimumab治疗不可切除肝细胞癌这项适应症已在今年4月份被FDA许可优先审查。本次批准是基于HIMALAYA 3期试验的数据，其最新结果发表于2022ESMO大会上。结果显示，在不可切除的肝细胞癌患者的一线环境中，与索拉非尼(Nexavar)相比，无论基线白蛋白-胆红素(ALBI)等级如何，STRIDE方案均可显著提高总生存期(OS)。 关于HIMALAYA 3期试验 HIMALAYA是一项开放标签、多中心、全球3期试验，招募确诊不可切除HCC患者。患者要求ECOG表现为0或1，Child-Pugh A级，先前未接受任何全身治疗，同时没有门静脉血栓形成。 共纳入1324名患者，所有患者随机接受STRIDE方案、度伐利尤单抗单药以及索拉非尼。STRIDE方案每4周给予300 mg tremelimumab 1次剂量和1500 mg度伐利尤单抗（n＝393）、度伐利尤单抗单药组给予与STRIDE组相同剂量和周期单药治疗（n＝389）、索拉非尼组给予400 mg索拉非尼每日两次剂量（n＝389）。 该试验的主要目标是STRIDE方案与索拉非尼的OS，关键的次要目标是durvalumab单药治疗与索拉非尼单药治疗的OS。附加的次要目标包括无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)、每个研究者评估的缓解时间(DOR)和RECIST v1.1标准，以及安全性。 在1级ALBI患者中，STRIDE方案的中位生存期为23.43个月(95% CI, 19.19-28.75)，而索拉非尼的中位生存期为19.02个月(95% CI, 15.67-23.16) (HR, 0.79;95% CI,0.62 – 1.01)。在2/3级ALBI患者中，STRIDE方案的中位OS为11.30个月(95% CI, 9.33-14.19)，而索拉非尼的中位OS为9.72个月(95% CI, 7.23-11.76) (HR, 0.83;95% CI,0.65 – 1.05)。 此外，与索拉非尼相比，单药度伐利尤单抗产生了良好的OS结果，无论ALBI等级如何。在1级ALBI患者中，度伐利尤单抗的中位生存期为21.16个月(95% CI, 17.38-25.86)，而索拉非尼的中位生存期为19.02个月(95% CI, 15.67-23.16) (HR, 0.91;95% CI,0.71 -1.15)。在2/3级ALBI患者中，度伐利尤单抗的中位生存期为12.29个月(95% CI, 9.30-16.03)，索拉非尼的中位生存期为9.72个月(95% CI, 7.23-11.76) (HR, 0.87;95% CI,0.69 -1.09)。 关于安全性，STRIDE 方案和单药 durvalumab 的毒性特征被证明与之前报道的毒性特征一致。没有观察到新的安全信号。接受 STRIDE 方案的患者中有 […]

·就诊经历· 一名70多岁的女性没有潜在的肝病或肝硬化，因疲劳向医生就诊。血液检查显示转氨酶升高，CT扫描显示右下叶有13.6cm的软组织肿块。活检证实有中度分化的肝细胞癌。基线甲胎蛋白（AFP）高达108.9ng/mL。胸部、腹部和骨盆的分期CT未显示转移性扩散。患者接受腹腔镜切除5段和6段，最终病理学pT1bNxM0，切缘阴性。七个月后，她经历了腹膜转移的疾病复发。 ·因不良反应停用贝伐，后疾病发生进展· 她参加了一项3期研究，评估阿替利珠单抗和贝伐珠单抗与标准治疗索拉非尼在肝功能完整的患者中的比较。她被随机分配到实验组，每3周静脉注射1200mg阿替利珠单抗加15mg/kg贝伐珠单抗。在研究开始之前，AFP为1066.7ng/mL。周期1d1d后，她因腹痛加重到急诊科就诊，CT显示腹腔和盆腔出现两个大血肿分别为6.6×5.6×6.7cm和8.1×3.3×5.2cm，该不良反应归因于贝伐珠单抗。 三周后，在第2周期第1天，患者主观腹痛缓解，血红蛋白稳定。贝伐珠单抗永久停用，阿替利珠单药治疗继续进行，剂量没有减少。第3周期后的强化CT扫描显示现有腹膜转移增加，但由于体能状态较好并且AFP从1067下降到446ng/mL，她继续参与研究并接受治疗。然而，第5周期后的另一次CT扫描显示腹膜植入物和腹膜后淋巴结持续生长，AFP升高至1037ng/mL。由于疾病进展，患者被中止了研究。患者临床表现迅速恶化，伴有恶心、呕吐、厌食伴体重减轻、腹痛和严重疲劳，患者不得不乘坐轮椅。她接受了羟考酮和止吐治疗作为支持性治疗。 ·帕博利珠单抗二线治疗产生反应· 之后该患者要求进行二线治疗，经过广泛讨论后，考虑到其临床症状对TKI治疗不耐受，建议使用PD-1抑制剂帕博利珠单抗。末次阿替利珠单抗治疗10周后，她开始使用每3周200mg剂量的帕博利珠单抗治疗。在接受第一剂帕博利珠单抗三周后，患者报告有明显的临床改善，腹痛减轻，食欲改善。治疗8周后重新扫描CT显示肝脏和腹膜结节有反应，肿瘤负荷间隔下降，AFP下降到9.2ng/mL。 72个周期后，患者对帕博利珠单抗仍有显著应答，且最新成像显示病情稳定。目前AFP为5.5ng/mL。 尽管最近免疫治疗肝细胞癌取得了不少进展，但关于在抗PD-L1和抗VEGF联合治疗进展后使用后续ICI的数据很少。在使用一线PD-1/PD-L1抑制剂治疗中经历疾病进展的患者，缺乏二线ICI的数据，究其原因主要是二线及后线试验排除了既往接受过ICI的患者。来自美国国立综合癌症网络（NCCN）、美国临床肿瘤学会（ASCO）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）的指南推荐在一线ICI给药后进行TKI或VEGF-R抗体治疗。NCCN指出，“缺乏在以前接受过检查点抑制剂治疗的患者中随后使用免疫疗法的数据”。根据ASCO指南，“ICI帕博利珠单抗或纳武利尤单抗可能对有TKI禁忌证或不能耐受的患者特别有益”，但也指出，对于既往未接受过ICI治疗的患者，应将帕博利珠单抗视为二线治疗。 参考文献 Cerniglia M, Klepadlo M, Sheneman D, Kim SS. Response to PD-1 inhibitor after progression on PD-L1 inhibitor in advanced HCC. BMJ Case Rep. 2022 Aug 12;15(8):e250009. doi: 10.1136/bcr-2022-250009.      

一些由免疫检查点抑制剂（ICIs）引起的免疫相关不良事件（irAE）与患者的临床获益相关已在黑色素瘤中被证实。而肝细胞癌患者不良事件与药物疗效方面的研究也多次被报道，但大多数样本量较小且缺少统计学差异。 在本月马德里进行的第16届肝癌国际大会上，一篇回顾性研究调查了真实世界中使用阿替利珠单抗加贝伐珠单抗（A+B）治疗的肝细胞癌（HCC）患者，治疗相关不良事件（TRAEs）的发展是否与接受治疗的生存率改善相关。结果表明在真实世界中，接受A+B治疗的患者，发生高血压和蛋白尿与OS和PFS显著改善相关。 01 任何级别AE与OS和PFS改善相关 该实验选取2019年至2021年间来自欧洲（n=111，26%）、美国（n=86，20%）和亚洲（n=236，54%）的433例患者进行了多中心回顾性研究。收集根据CTCAE v5.0分级的治疗相关不良事件（TRAEs）的数据，并使用Cox比例风险回归模型将TRAEs与总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）相关联。 其中大多数患者为男性（n=368,85%），根据巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期系统，纳入的BCLC C期患者最多（n=308,71%）。最常见的病因是慢性病毒性肝炎（n=265,61%），其中HBV患者占大多数（n=155）。肝功能分级Child-Pugh（CP）A为335例（77%），B为90例（21%），C为8例（2%）。 307例患者报告有任何级别的TRAE（n=71%），而（G）3-5级的有85例（20%）。发生与阿替利珠单抗（atezo）相关的任何级别的AE和G3-5的患者分别有221例（51%）和30例（7%）；而与贝伐珠单抗（beva）相关的任何级别的AE和G3-5分别有210例（48%）和60例（14%）。 剔除55名一线以外治疗的患者和CP-C患者，整个队列的中位OS为14.7个月（95% CI，13.2-16.2），而CP-A和CP-B的中位OS分别为15.7个月（95% CI,13.8-17.6）和6.5个月（95% CI,5.7-7.3）。 整体中位PFS为5.8个月（95% CI,4.6-6.9），CP-A为6.7个月（95% CI,5.3-8.1），CP-B为3.2个月（95% CI,2.7-3.7）。 OS 根据基线临床特征进行调整后，与没有任何TRAE的患者相比，发生任何级别atezo相关AE的患者获得了更好的中位OS（HR=0.61[95% CI,0.39-0.95];p=0.028），与beva相关的任何级别AE的患者同样获得了更好中位OS（HR=0.63[95% CI,0.43-0.94];p=0.025）。OS与3-5级atezo相关的AEs和3-5级beva相关的AEs之间未见相互作用。 PFS 同样，发生任何级别atezo相关AE（HR=0.53[95% CI,0.38-0.75]，p<0.001）和任何级别beva相关AE（HR=0.61[95% CI,0.45-0.81]，p<0.001）的患者PFS均有所改善。 有趣的是，在与beva相关的AE中，高血压和蛋白尿与改善OS和PFS相关，但与血栓或出血事件无关。 任何级别的AE 接受贝伐珠单抗并有任何级别AE的患者PFS的HR如下： 高血压：0.64（95% CI，0.42-0.96；P=0.033） 蛋白尿：0.57（95% CI，0.35-0.91；P=0.02） 血栓形成和出血：1.17（95% CI，0.70-1.95；P=0.56） 有3至5级TRAE的患者与没有TRAE的患者的OS，HR分别为阿替利珠单抗组1.02（95% CI，0.43-2.41；P=0.97）和贝伐珠单抗组0.80（95% CI，0.46-1.40；P=0.44）。 3至5级的AE 接受贝伐珠单抗并有3至5级AE的患者的OS的HR如下： 高血压：0.56（95% CI，0.21-1.54；P=0.26） 蛋白尿：0.13（95% CI，0.02-1.04；P=0.055） 血栓形成和出血：1.67（95% CI，0.91-3.06；P=0.099） 结果显示在真实世界中，接受A+B治疗的患者，相关的高血压和蛋白尿与OS和PFS显著改善相关。在生物标志物缺失的情况下，TRAEs可以成为预后的潜在预测因素。 02 阿替利珠单抗加贝伐单抗获批回顾 FDA于2020年5月29日批准阿替利珠单抗加贝伐单抗用于治疗既往未接受过全身治疗的不可切除或转移性HCC患者。 这次获批是基于3期IMbrave150研究，试验中患者分别接受了阿替利珠单抗加贝伐单抗（n=336）或索拉非尼（n=165）。根据RECIST1.1标准，总缓解率（ORR）为阿替利珠单抗加贝伐单抗组28% vs索拉非尼组12%。估计的中位PFS分别为6.8个月（95% CI，5.8-8.3）和4.3个月（95% CI，4.0-5.6）（HR，0.59；95% CI，0.47-0.76；P<0.001）。 在初步分析后12个月进行的试验更新显示，与索拉非尼相比，阿替利珠单抗加贝伐单抗的中位OS延长了5.8个月。双联疗法的ORR为30%，中位缓解持续时间为18.1个月。中位随访15.6个月后，阿替利珠单抗加贝伐单抗的中位OS为19.2个月（95% […]

  “BAI    CHA    YOU    YUE” 白茶有约 #力量与传递 说出您的故事 # 《白茶有约》第18期 举家奋力抗疾，迎来惊喜疗效 抗癌这条路又长又难走，但是打死都不会放弃！我把我妈妈的治疗经历分享给各位病友，希望也能成为你们抗争路上的一缕光，希望我们都继续加油，永不放弃。 ——咚友@豆奶mama 平安   PART.01 担心失去妈妈 大家好，我是@豆奶mama 平安，是一位弥漫性肝细胞癌患者的女儿。我妈妈是2019年5月15日确诊的肝细胞癌。   记得非常清楚，当时我刚刚参加完研究生考试的复试，在外地上班，接到爸爸的电话说妈妈生病了，不是很好，当时我的心一下提到了嗓子眼，在电话间歇的几秒钟时间，我脑袋里面想出了几个不好的病情，但是怎么也想不到会是绝症。   当爸爸说出来“肝癌”这两个字的时候，我的大脑一片空白，慌张的问爸爸怎么办呀怎么办？后面爸爸说了什么我已经记不清楚了。   从来没有想过有一天癌症会发生在我的至亲身上。妈妈是个特别有主见且聪明的人，她比我想象的更加坚强。知道这件事之后我马上辞职，收拾东西回家，感觉好像我耽误一分钟就会少见妈妈一分钟的那种从来没有过的紧张感。   回家见到妈妈之后，我调整了一路的情绪也还是没有控制住。妈妈却反过来一直安慰我说：”没事儿，我没事儿“。是呀，虽然已经大学毕业，但是在她眼里我还是个没长大的孩子，是每次放假还要跟妈妈一起睡觉，聊到深夜的孩子。但是从今天开始，我必须要长大了，我开始时刻的担心着，我可能会失去妈妈。   PART.02 春 暖 花 开 SPRING FLOWER 开始为保住妈妈而努力 回家的当天晚上，我就开始在各种网络开始了解癌症，如何治疗癌症。   联系了在北京上学的同学，帮忙打听是否有更专业治这个病的医院。从这一刻开始，我开始为了保住我妈妈而努力。   第二天妈妈去医院，正式的从肝胆科转到了肿瘤病房，下电梯看到旁边大大的”肿瘤科“三个字的时候，妈妈哭了。看到病房里面都是满头白发的老年人的时候，妈妈问爸爸，你说这病为什么就找到我了呢？   家里的叔叔和姑姑都在医院上班，恰巧肿瘤科的主任大夫是姑姑关系很好的阿姨。住进肿瘤科的那天下午，叔叔姑姑就带着我去见了那个阿姨。说妈妈现在的情况是不能做手术了，因为是弥漫性的，介入的效果也不是特别理想。阿姨特别给我们推荐了靶向药和pd1，说两个联合起来能达到1+1大于2的效果。现在我也是感激，感激在我们的小城市里，还有一位医术比较前沿的医生，能让我们有机会尝试比较新的治疗方式。   住院的第二天，妈妈做了穿刺，好消息是高分化肝细胞癌，虽然是晚期，好在恶性程度不是很高。上午主任阿姨把我跟爸爸叫过去，给我们详细的介绍了靶向药仑伐替尼、多吉美、阿帕替尼和免疫药物k药、o药、信迪利单抗，还有当时马上要上市的卡瑞利珠单抗，让我们选择其中一种靶向药和一种免疫药进行搭配治疗。   对比过价格，翻完了咚咚上所有这几种关键词的说说，让我决定用仑伐+信迪利这个治疗方式。当时选择的原因也很简单，仑伐是当时效果最好的靶向药，时间紧任务重，必须在最关键的时候用上效果最好的药。   选择信迪利是因为pd1是个差异性比较大的药，因人而异，可能起效也可能不起效，因为当时仑伐替尼的价格是16800一盒，没有选择k药o药的原因也确实是因为价格需要平衡。当天中午的十一点，妈妈吃上了第一粒仑伐，次日中午，用上了第一针信迪利单抗。   PART.03 我们要坚定信心战胜它 在这个过程中，妈妈心态调整得非常快。回忆了一下妈妈的的发病过程，大概是在2019年5月初妈妈感觉到腹胀，每天下午的时间都是腹胀难忍。妈妈一直肠胃都不是很好，期间吃了很多天胃药都没有改善。刚好这个时候单位的体检报告出来显示妈妈有一个转氨酶偏高，姑姑就建议妈妈住院做一个全身的体检，还可以用医保进行报销。5月14日做了B超，当时就显示出来不是很好。下午做个核磁共振，5月15日出的结果。 […]

昨日，默克和卫材共同宣布抗PD-1疗法帕博利珠单抗联合口服多受体酪氨酸激酶抑制剂仑伐替尼与仑伐替尼单药对比的III期LEAP-002试验失利，作为不可切除肝细胞癌（uHCC）患者的一线治疗，尽管患者的OS和PFS有改善的趋势，然而，这些结果并不符合预先指定的统计计划的统计显著性，未达到总生存率（OS）和无进展生存率（PFS）的双重主要终点。消息一出，全场哗然，大热“CP”怎会折戟肝癌一线？ 在这之前，让我们先来了解一下这对“CP”的进击之路。在首次获批用于子宫内膜癌后，其在肿瘤领域的探索逐渐扩展至包括肝癌在内的10大癌种，一时间可谓是“风头无两”。为何这次折戟肝癌一线会让大众如此震惊呢？主要还是前期他俩在肝癌领域“撒糖”太过啦！ 基于前期Ib研究的积极数据，“可乐”组合登上JCO杂志，而且在2022 CSCO原发性肝瘤诊疗指南中,也将“可乐”组合作为晚期肝癌一线治疗的III级专家推荐(2B类证据)。根据mRECIST.1.1标准评估显示，所有患者的客观缓解率（ORR）高达46%，其中完全缓解（CR）占11%。中位总生存期（OS）甚至直接逼近2年（22个月），6个月生存率为81%，1年生存率为67.5%。这一结果也使得大家对这一组合抱有巨大期待！ LEAP-002研究中仑伐替尼单药治疗组的中位OS比先前报道的评估uHCC中仑伐替尼单药治疗的临床试验中观察到的要长，仑伐替尼单药一线用于晚期肝癌的疗效得到确证。但联合治疗双终点（OS、PFS）均未达到，是否提示着免疫联合在肝癌领域并非无往不利？目前，该研究暂未公布完整数据，预计在后续的医学会议上展示这些数据。 关于本研究中联合治疗的疗效，该联合治疗中所选用的帕博利珠单抗，此前已获批晚期肝癌二线治疗，但其在III期Keynote-240确证性研究中未能达到主要研究终点。但在今年公布的Keynote-394研究结果中，显示亚洲地区患者能从帕博利珠单抗治疗中显著获益。暂未知是否对该研究的人群亚组进行分析，或许可以期待该联合方案在亚洲患者中的临床数据。 其实，这也不是免疫联合在肝癌一线领域首个失利的III期研究，此前还有COSMIC-312研究，“阿替利珠单抗+卡博替尼”联合方案达到了其中一项主要终点，即无进展生存期（PFS）的显著改善，然而遗憾的是，在另一主要终点总生存期（OS）上，联合治疗组尽管显示出了改善趋势，但未达到统计学意义的改善。 研究共筛选1283例患者，432例被纳入卡博替尼+阿替利珠单抗组；217例纳入索拉非尼单药组；188例被纳入卡博替尼单药组。双药联合组（n=432）的mOS为15.4个月（96%CI：13.7~17.7），索拉非尼单药组的mOS为15.5个月（96%CI：12.1~未评估）。HR 0.90；96%CI：0.69~1.18；P=0.438）。 值得注意的是，在这项研究中，对患者进行了亚组分析，亚洲地区患者和HBV感染者能从联合治疗中获益，尤其是在HBV亚组（n=191），卡博替尼+阿替利珠单抗组和索拉非尼单药组的mOS分别为18.2个月和14.9个月（HR 0.53；95%CI：0.33~0.87）。这对亚太地区尤为重要，这部分的肝癌比世界其他地区更为常见，而且与HCV和非病毒原因相比，也主要由HBV引起。 当然成功的研究也有，比如IMbrave150研究，奠定了免疫联合治疗晚期肝癌的基础。而且，在这项研究中同样发现，针对中国亚组患者，OS获益比全球人群获益更多！综合这些研究的数据，在肝癌免疫治疗盛行的当下，不难想到，想要做到精准治疗肝癌，相关研究的病因学基线及亚组分析数据非常值得深入研究，不同亚组得到的数据明显不同，或可为特定人群带来新的治疗选择。 参考资料： Merck and Eisai provide update on phase 3 LEAP-002 trial evaluating Keytruda (pembrolizumab) plus Lenvima (lenvatinib) versus Lenvima monotherapy in patients with unresectable hepatocellular carcinoma. News release. Merck. August 3, 2022. Accessed August 3, 2022. https://bit.ly/3OWOtOu

随着新药的出现和临床试验结果的公布，晚期肝细胞癌的一线和二线治疗选择已经变得丰富。此外，HCC管理没有特异性标志物，这降低了药物选择的难度。因此，一线和二线药物或不同组合的选择在很大程度上取决于个人经验或遵循指南的推荐。肝细胞癌（HCC）的头皮和颅骨转移极为罕见。这种疾病的治疗方式包括开颅手术，放疗和化疗，这些方法不能令人满意。此次报告了一例伴有头皮和颅骨转移的肝细胞癌病例，并从文献中回顾了类似的病例，以积累经验，以更好地管理这种类型的肝细胞癌转移。 患者整体情况和入院经过 一名54岁的女性患者因肝细胞癌伴门静脉肿瘤血栓，巴塞罗那诊所肝癌（BCLC）C期，于2018年7月入院。值得注意的是，患者于2年前即被确诊为肝细胞癌伴HBV诱发的肝硬化，并接受了10个疗程的经肝动脉化疗和栓塞术，同时接受了恩替卡韦抗病毒治疗。 入院时，患者表现出良好的体力状态。体格检查未发现任何明显的阳性体征。患者未报告任何高血压、糖尿病、药物过敏或结核病病史，但HBV感染史超过10年。 实验室检查 AFP水平为46502 ng/mL，包括天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、总胆红素（TB）和白蛋白在内的肝功能指标均在正常范围内。肝功能被归类为Child-Pugh A级。乙型肝炎感染标志物HBsAg，HBeAg和HBcAb呈阳性。HBV-DNA载量小于100 IU/mL。 影像学检查 入院后肝磁共振显示右叶多发病灶，最大位于第6段，直径约50mm，右侧门后支可见肿瘤血栓。超声检查证实上述结果。磁共振成像(MRI)和超声检查发现肝硬化和门静脉高压表现为门静脉肿大、脾肿大和食管胃静脉曲张。胸部计算机断层扫描(CT)显示无转移迹象。胃镜检查发现重度食管胃底静脉曲张及多发胃溃疡。 临床诊断 肝多发性HCC伴门静脉肿瘤血栓(PVTT)及疑似肺转移(BCLC C)、HBV所致肝硬化、门脉高压。 抗肿瘤治疗经过 推荐患者服用索拉非尼，400mg，每天2次。为减轻肿瘤负荷，患者在肝右叶第6段接受了腹腔镜肿瘤微波治疗。3个月后，AFP水平下降至1453 ng/mL。然而，病人由于结肠的肝曲部穿孔而出现并发症，不得不接受回肠造口术。病人手术后恢复得很好。 2019年4月，接受索拉非尼治疗1年后，AFP值降至29.42 ng/mL；然而第6段病变开始扩大。者在使用索拉非尼2个月后出现高血压、蛋白尿、腹泻及手足综合征，表现为手掌和脚底红斑、肿胀、疼痛，但经过适当的对症治疗，患者能够忍受所有的副作用。 2019年6月，AFP水平上升至95 ng/mL，第6段病变继续增大。3个月后随访时，AFP水平超过60500 ng/mL；PVTT延伸至门静脉主脉，发现额部肿块及颅骨、左骶髂关节等骨病变，出现肺转移及头皮转移，出现跛行。 考虑到索拉非尼治疗后肿瘤进展情况，推荐使用瑞戈非尼，同时引入信迪利单抗(200mg/3周)进行抗PD-1治疗。经三轮信迪利单抗与瑞戈非尼 (160 mg/d)联合治疗后，AFP水平下降至2005 ng/mL；同时，颅骨和肺转移病灶缩小。此外，肿块和跛行都消失了。联合治疗时患者出现高烧(超过39°C)，对症治疗后得以控制。 由于2019冠状病毒病(COVID-19)的爆发，患者无法去医院；因此，靶向和免疫治疗被暂停。大约7个月后，患者于2020年8月再次来到我们的医疗中心。令人惊讶的是，AFP已恢复到正常水平，为0.89 ng/mL，颅骨、肺转移及PVTT消失。右肝叶的肿瘤大小也明显减小，而且不活跃。住院期间，关闭回肠造口，患者继续接受瑞戈非尼和信迪利单抗治疗。 患者返回当地转诊医院，用药8个月，至2021年4月时，因肝功能严重受损，不良反应等级为3~4级。在当地医院使用地塞米松和护肝剂后肝功能恢复。随访结果显示，AFP值正常；超声检查仅提示肝硬化结节，骨和肺转移均未见。经综合治疗，患者已长期存活5年7个月。 肝癌的远处转移是生活质量和生存质量较差的一个指标，其发生率高达72%。肺是HCC最常见的转移部位，其次是腹腔内淋巴结和骨肝细胞癌易转移至椎骨、脊柱、骨盆、肋骨及长骨，但极少转移至颅骨。本例患者的经历证实瑞戈非尼联合信迪利单抗用于治疗HCC颅骨转移是安全有效的，是一种值得高水平临床试验评价的治疗策略。 参考资料： Response of Scalp and Skull Metastasis to Anti-PD-1 Antibody Combined with Regorafenib Treatment in a Sorafenib-Resistant Hepatocellular Carcinoma Patient and a Literature Review

贝伐珠单抗是一种重组人源化单克隆抗体，通过特异性靶向结合人血管内皮生长因子（VEGF），抑制VEGF与其受体结合，抑制了肿瘤的血管形成，减少了肿瘤的血供、氧供和其他营养物质的供应，从而抑制肿瘤细胞生长。贝伐珠单抗于2004年获美国食品药品监督管理局批准上市，并于2010年获准进入中国市场。作为抗肿瘤血管生成的重要药物之一，贝伐珠单抗目前已经被应用于多种恶性肿瘤的治疗。 1、适用疾病   国内医保适应证：转移性结直肠癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌和复发性胶质母细胞瘤。 国内说明书适应证：包括四大医保适应证以及复发性卵巢上皮癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，难治性、复发性或转移性宫颈癌。 除上述六大说明书适应证外，贝伐珠单抗还可应用于转移性肾癌、晚期转移性乳腺癌、放射性脑损伤以及胸腔积液、腹腔积液。 2、用法用量 3、不良反应及处理方法 4、毒理研究 5、药物相互作用 与舒尼替尼联用可能会发生微血管溶血性贫血的风险。 6、常见问题 （1）关于贝伐珠单抗用药期间出现高血压问题处理。 高血压是贝伐珠单抗用药期间最常见的不良反应，在用药期间可以参照以下管理流程处理（图1）。如果血压>160/100mmHg，应暂停贝伐珠单抗使用，建议进行药物干预，按下列管理步骤进行干预治疗（图2），每增加一种药物需至少2周后应重新测量血压进行评估。（注意：维拉帕米、地尔硫卓等CYP3A4抑制剂可能与贝伐珠单抗产生药物相互作用，影响疗效，不建议使用。） 图1 贝伐珠单抗治疗期间的血压(mmHg)管理流程（图源 参考文献[1]） 图2 初次服用降压药患者的治疗步骤（图源参考文献[1]） （2）关于贝伐珠单抗是否可以用于癌症维持治疗的问题。 临床研究显示，贝伐珠单抗单药或联合其他化疗药物维持治疗可以有效改善晚期非小细胞肺癌、晚期卵巢癌、转移性结直肠癌、晚期乳腺癌等的PFS和OS，建议临床医生充分权衡患者的临床获益、不良反应、生活质量及经济情况，根据个体化原则及时调整治疗方案。 （3）关于贝伐珠单抗用药期间施行小手术的安全问题。 国外研究显示，在贝伐珠单抗用药期间，如果需要施行小手术（包括中央静脉置管/导管移除、胸腔引流、口腔手术、活检等），术前可能需要16-17天的停药过渡，术后如果继续贝伐珠单抗治疗，则需要9-14天的手术恢复期。 参考文献： [1] 唐欣颖, 匡泽民. 接受贝伐珠单抗治疗的卵巢癌和宫颈癌患者血压管理专家共识》:2019英国专家建议解读. 中国合理用药探索, 2020; 1: 11-15.

▎临床问题： 肝癌发展过程中增殖型Prom1+肿瘤繁殖细胞及其动态转变情况如何？ 肝细胞癌（HCC）高度的肿瘤内异质性致使治疗困难和肿瘤易复发。先前研究发现Prominin-1（PROM1）/CD133是人类HCC中一个重要的肝癌干细胞（CSC）标志物。目前尚不清楚肝癌发展过程中增殖型Prom1+肿瘤繁殖细胞及其动态转变情况。来自Gut的一项研究在完整的小鼠模型上探索了HCC中Prom1+细胞的异质性和特征。 研究发表截图 ▎研究方案： 该研究建立了慢性纤维化HCC和快速脂肪变性相关HCC的两种小鼠模型，使用Prom1C-L/+；Rosa26tdTomato/+开展HCC诱导后的谱系示踪，并对Prom1C-L/+；Rosa26DTA/+小鼠进行定向耗竭。使用单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析被追踪Prom1+细胞的转录组特征。 ▎主要发现： HCC中的Prom1为具有类似CSC特性的增殖性肿瘤繁殖细胞的标志，谱系示踪结果表明此类细胞在原发肿瘤中克隆性增殖。 Prom1+细胞在3D培养和异体移植中成瘤性越来越强，并可能在移植中形成不同谱系的肿瘤。   耗竭Prom1+细胞可阻碍两种HCC模型肿瘤的生长并减少恶性表征。   scRNA-seq分析凸显了Prom1+ HCC细胞的异质性，其遵循着具有高增殖活性和干细胞特征的去分化轨迹。   Prom1谱系的保守基因特征成功预测了人类HCC的不良预后。激活的氧化解毒作用是去分化过渡和谱系繁殖保护机制的基础。 ▎不足与展望： 总的来说，本研究结合体内谱系示踪和scRNA-seq技术，揭示了Prom1+ HCC细胞的异质性和动态变化，为恶性CSC细胞在HCC进展中的作用提供了新的视角。 参考资料： https://gut.bmj.com/content/early/2022/04/27/gutjnl-2021-324321    

昨日，阿斯利康（AstraZeneca）宣布，该公司为在研CTLA-4抗体tremelimumab递交的生物制品许可申请（BLA）被美国FDA接受并将通过优先审评渠道接受审评，与抗PD-L1抗体Imfinzi（度伐利尤单抗）联用，治疗不可切除的肝细胞癌患者。阿斯利康使用了优先审评券递交这一BLA，预计在今年第四季度获得FDA的回复。 其实早在2020年1月20日，度伐利尤单抗+Tremelimumab（D+T）已被美国食品药品监督管理局（FDA）授予“孤儿药”资格，用于治疗晚期肝癌。当然，这一双免联合方案采用的给药方式也与既往不同，这一创新给药方案被称为STRIDE（T300+D），即患者首先接受一次Tremelimumab（300mg）和度伐利尤单抗（1500mg）的联合给药，然后每隔4周仅仅接受度伐利尤单抗（1500mg）单药治疗。 本次的适应症申请也是基于一项III期临床研究结果。HIMALAYA是一项开放、多中心、III期研究，研究对象为未接受过全身治疗的uHCC患者。总共有1171名患者被随机分为STRIDE方案组(N=393)，度伐利尤单抗(D，N=389)或索拉非尼(S，N=389)。 在数据截止时，达到了主要研究终点：相比索拉非尼治疗，STRIDE方案的OS显著改善(mOS分别为16.4 vs 13.8个月；p=0.0035)。 相比索拉非尼单药治疗，度伐利尤单抗单药治疗也取得了不错的总生存期（16.6 vs 13.8个月，HR=0.86）。 在安全性方面，没有发现新的不良反应，3/4级治疗相关不良事件(TRAEs)发生在25.8% (STRIDE)、12.9% (D)和36.9% (S)的患者中；3/4级肝脏TRAE发生在5.9% (STRIDE)、5.2% (D)和4.5% (S)的患者中。 毫无疑问，这是一个达到了预设统计学终点的阳性的临床试验，D+T方案也可成为晚期肝癌新的一线治疗方案。目前，根据2022 V1版NCCN指南推荐，基于HIMALAYA研究结果，新增度伐利尤单抗（2A类证据）作为晚期肝癌的一线治疗选择。 此外，在刚刚结束的CSCO指南会上，更新的2022 CSCO原发性肝癌诊疗指南也将度伐利尤单抗+Tremelimumab（I级专家推荐，1A类证据）以及度伐利尤单抗单药（II级专家推荐，1A类证据）写入。 国际上，目前晚期肝癌的标准一线治疗是T+A方案（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗），在国内还有双达方案（信迪利单抗+贝伐珠单抗类似物）。但值得注意的是，虽然D+T方案使得OS显著获益，但延长的幅度相对最小。且这一双免方案不同于免疫联合靶向的联合方案，通过抗血管生存和抗PD-1的协调作用来发挥疗效，若患者对免疫治疗无相应的话则无法获益。因此，未来肝癌一线治疗的首选还需要再进行相应的研究和分析。 当然，基于这一研究的积极结果，关于双免联合在肝癌一线中的应用开始提上日程，除了进口方案外，国产组合也不甘示弱，奋起直追！重组全人源抗细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）单克隆抗体注射液（研发代号：IBI310）是信达生物制药有限公司自主研发的一种全人源单克隆抗体。IBI310能特异性结合CTLA-4，从而阻断CTLA-4介导的T细胞抑制，促进T细胞的激活和增殖，提高肿瘤免疫反应，达到抗肿瘤的效果。目前，信达生物正在开展一项“IBI310联合信迪利单抗对比索拉非尼用于晚期肝细胞癌一线治疗有效性和安全性的随机、开放、对照、多中心III期研究”。此前该方案已在多个癌种中证实了其安全性和有效性！我们也期待能有更多的方案面世，给患者带来更多治疗选择，尽可能长地延长患者总生存。    

众所周知，肝细胞癌的最佳治疗方法是根治性手术切除。不幸的是，大多数HCC患者确诊时已是晚期。近年来，据报道，一种名为”转化手术疗法”的新疗法将不可切除的肝癌转化为可切除的肝癌，进而改善了患者的预后。但是，既往研究和病例都显示，转化治疗的时间多在半年左右，但本例肝癌患者在接受治疗长达1年后才实现了转化。 患者入院经过及基本情况 患者男性，58岁，主诉腹部不适2个月。于2020年3月前往当地医院，确诊为HCC，BCLC C期。随后，患者接受经导管动脉化学栓塞（TACE）治疗。 为了寻求进一步的诊断和治疗，患者于2020年4月转院。病人有乙型肝炎病史。入院时，体格检查显示右上区有压痛，下颌突下方有 5 cm 可触及的腹部肿块。 实验室检查： 丙氨酸氨基转移酶（ALT）：36 IU / L，天冬氨酸转氨酶（AST）：81 IU / L，白蛋白（ALB）：22.7 g / L，总胆红素（TBIL）：9.7μmol/ L，凝血酶原时间（PT）：11.5 s，HBV-DNA：6.83×102IU/ml。肿瘤标志物中，甲胎蛋白（AFP）显著升高（1，649.0 μg/L），碳水化合物抗原125（CA125）明显升高（113.0 kU/L），癌胚抗原（CEA）和碳水化合物抗原199（CA199）正常。肝硬化Child-Pugh 7级，ALBI 3级 影像学检查： 增强CT示肺中下叶小结节，考虑肺转移，肝左叶肿瘤考虑HCC，肝右叶多发转移，左门静脉肿瘤血栓形成；磁共振成像(MRI)显示肝左叶肿瘤，肝右叶多发转移灶，左门静脉肿瘤血栓形成。 抗肿瘤治疗经过 经MDT讨论，HCC伴BCLC C期及门静脉瘤栓(PVTT)分级为VP3，残肝体积小，肺转移，不可能根治性手术切除。患者最终接受了转化治疗：患者接受了两个周期的经导管动脉栓塞(TAE)治疗和肝动脉灌注化疗(HAIC-FOLFOX) ，每3周一次。在HAIC治疗结束时，根据mRECIST标准评估，肿瘤进展迅速。 2020年7月，患者接受1次药物洗脱TACE (dTACE)、索拉非尼联合卡瑞利珠单抗治疗。1个月后，患者肝功能恶化(ALT: 33 IU/L, AST: 329 IU/L, ALB: 24.9 g/L, TBIL: 16.6 μmol/L, PT: 13.4 s，大量腹水)，肝硬化Child-Pugh评分为9，ALBI 3级。因此中断TACE治疗，只接受索拉非尼和卡瑞利珠单抗。尽管如此，肿瘤仍迅速发展，考虑了肿瘤耐药的可能性。肿瘤标志物中AFP明显升高(12,913.0 μg/L)。 2020年9月，患者接受了1次常规TACE、瑞戈非尼和卡瑞利珠单抗治疗。患者接受了半年的转换治疗后，治疗效果并不理想。但仍每天接受瑞戈非尼治疗，每3周接受一次卡瑞利珠单抗治疗。 直到确诊一年后，肿瘤和肺转移明显缩小。入院时，体格检查无阳性征象。实验室检查结果显示：ALT: 19 IU/L, AST: 27 IU/L, […]

肝细胞癌（HCC）是世界上发病率和死亡率都很高的疾病之一，仅中国每年就报告39.3万例新发肝癌病例和36.9万例肝癌相关死亡病例，占所有病例的50%以上根据世界卫生组织。经导管动脉化疗栓塞术 (TACE) 是治疗中晚期 HCC 常用的治疗方法 。然而，晚期 HCC 患者的肝功能和肿瘤负荷以及 TACE 治疗的效果存在很大差异。因此，对于晚期HCC，由于血管侵犯和远处转移等问题，单独TACE不足以达到令人满意的疗效，因此需要建立联合治疗。 随著CheckMate 040、KEYnote-240、Keynote-224、SHR-1210 等研究进展，PD- 1抑制剂已被国内外多个指南纳入并推荐为晚期HCC的二线治疗. 对于晚期 HCC 的一线治疗，虽然 Checkmate 459 未能达到其终点，但与索拉非尼相比，它表现出更好的耐受性、更高的反应率和临床显著的 OS 改善。尽管 ICI 单药治疗的 ORR 较低，但其与 TACE 的联合使用具有坚实的理论基础。 近日，一篇关于比较单药治疗与序贯免疫检查点抑制剂（ICI）程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）及其联合多靶点药物索拉非尼在经导管动脉化疗栓塞术后的疗效和安全性的研究论文，就引起了大家广泛关注！ 研究主要观察其缓解率（ORR）、总缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和不良事件。 试验共筛选了 66 名在 TACE 作为晚期 HCC 初始治疗后接受 PD-1-索拉非尼 (n = 25) 或 PD-1 单药治疗 (n = 41) 的患者。所有 66 例患者在 TACE 后均接受序贯 PD1 单抗治疗，即卡瑞利珠单抗（n = 42）、信迪利单抗（n = […]

索拉非尼是第一个用于全身治疗不可切除的肝细胞癌（HCC）的疗法。尽管联合治疗在肝癌领域的应用范围逐渐扩大，但靶向单药仍是大多数的患者的选择。此前，为了确定索拉非尼治疗反应的预测因素，在SHARP和AP试验中进行了预先计划的亚组分析。在这些研究中观察到亚组之间（基于ECOG评分，肿瘤负荷，年龄和乙型肝炎病毒感染）的相似结果，索拉非尼在所有亚组中提供治疗生存获益（尽管在SHARP试验中，该益处在肝外扩散患者中不那么突出）。 本研究旨在评估索拉非尼治疗后的生存期和进展时间(TTP)，以及确定自2008年索拉非尼国内获批上市以来，单个中心的连续队列患者更好的生存期和TTP的相关因素。 索拉非尼一线治疗晚期肝癌 不论Child-Pugh状态均可获益 这是一项回顾性队列研究，包括2008年1月至2018年12月期间接受索拉非尼治疗HCC的所有成年患者。对长期幸存者进行了亚组分析，在开始使用索拉非尼后存活超过12个月的患者被认为是长期幸存者，接受索拉非尼治疗的患者的预计总生存期（OS）约为10个月。 研究共入组68例患者，9名患者因治疗持续时间低于31天而被排除在外。44.1%的患者接受索拉非尼作为一线治疗。39名患者（57.4%）被归类为Child-Pugh A，29名（42.6%）被归类为Child-Pugh B。微血管侵犯（MVI）存在于25%的患者中，25%的患者者有其他肝外转移。 存活患者的中位治疗时间为15个月。研究结果显示，所有患者的中位生存期为10个月（IQR 6.0-14.8）。Child-Pugh A患者的中位生存期为11个月（IQR 6.0-18.0），而Child-Pugh B患者的中位生存期为9个月（IQR 5.0-14.0）。 总体TTP中位数为5个月（IQR 2-7）。Child-Pugh A患者的中位TTP为4.5个月（IQR 4.5-6.8），Child-Pugh B患者的中位TTP为5.0（IQR 2.5-10.0）。在单变量分析中，MVI和病灶大小（LS）与TTP大于5个月有统计学相关性（HR 2.80，95%CI 1.47-5.35；HR 2.10，95% CI 1.08–4.11）；根据年龄、性别、糖尿病、Child-Pugh 和 BCLC 评分进行调整的多变量分析证实，MVI与TTP 短于5个月独立相关（MVI：HR 3.42，95% CI 1.72–6.81）。 在接受索拉非尼治疗的患者中，52名患者（76.5%）报告了至少一种副作用（任何等级）。最常见的不良反应是腹泻（38.2%），厌食（30.9%），疲劳（29.4%），皮肤反应包括手足综合征（17.6%），恶心（13.2%），呕吐（11.8%），动脉高血压（2.9%）和发音障碍（1.5%）。在发生不良事件的患者中，57.7%是Child-Pugh A患者，42.3%是Child-Pugh B（p = 0.087）。 索拉非尼已被证明对晚期肝细胞癌患者有益。然而，关于索拉非尼在Child-Pugh B患者中使用的数据很少。既往的一项前瞻性地评估了用索拉非尼治疗的晚期HCC患者，并观察到Child-Pugh A患者（11.1个月）的生存率高于Child-Pugh B患者（4.5个月）。另一项研究也报道了接受索拉非尼治疗的Child-Pugh A患者的生存期为10个月，而Child-Pugh B患者的生存期为3.8个月，两组患者的不良事件相似。Child-Pugh B患者的不良结局也在其他研究中得到证实，大多因为肝功能不全或肿瘤扩散的临床特征的发展。 在本研究中，Child-Pugh组之间的生存率没有统计学差异，与先前描述的研究结果相反。TTP在Child-Pugh小组之间也相似。此外，一些真实世界研究分享了类似的结果，显示接受索拉非尼治疗的Child-Pugh A和B患者在生存率方面没有差异，但在人群和OS中具有显着的异质性。此外，在本研究分析中，原发性LS大于5 cm，AFP高于50 ng / mL，并且没有局部区域治疗（LRT）病史与较高的死亡率显著相关。然而，只有LS和AFP是死亡率的独立预测因子。   ❖

晚期肝细胞癌(HCC)是一种侵袭性肝癌，治疗选择有限，预后差。电场治疗（Tumor Treating Fields），简称TTFields，是一种基于生物电作用的物理疗法。，已被批准用于治疗胶质母细胞瘤和间皮瘤，已于2020年在国内获批。关于其在肝癌治疗领域的应用，TTFields早已获得欧洲监管部门的批准，作为IIa类低风险医疗器械，适用于一线和二线治疗失败或不耐受晚期肝细胞癌患者。 而随着联合治疗的不断盛行，这种抗癌黑科技也在寻求与抗癌药物相结合的方式。但是，并不是所有的联合治疗都能使患者获益。在TTFields与索拉非尼联合应用于晚期肝癌的临床研究中，尽管在主要研究终点客观缓解率（ORR）上相比对照组有数值上的优势，但结果并没有统计学差异。 HEPANOVA是一项前瞻性、开放标签的II期单臂历史对照研究，旨在测试TTFields与索拉非尼同时使用在晚期HCC成人患者中的初步疗效和安全性。TTFields治疗在入组7天内开始，索拉非尼的剂量为400mg，每日两次。主要终点是与历史对照组相比的总体缓解率（ORR）。 在接受筛选的35名合格患者中，有27名HCC患者入组并接受TTFields（150 kHz）治疗（ITT人群）。ITT 人群中的一名患者未同时接受索拉非尼治疗。最终，仅21名患者有影像学数据的应答分析。51.8% 的患者被归类为 Child Pugh B 级，22.2% 的患者在基线时 ECOG评分为2；共有14名（51.9%）患者在基线时有肝外扩散。 ORR（主要终点）在数值上高出约两倍，但对于索拉非尼伴随的TTFields与索拉非尼单药治疗的历史对照组没有显著差异：分别为9.5%和4.5%，所有响应都是部分缓解。在接受≥12周TTFields伴索拉非尼治疗的患者亚组中，ORR几乎是历史对照组的四倍，分别为18.0%和4.5%。因此，在按照研究方案规定接受足够持续时间的TTFields治疗的患者中，ORR均未达到预期数值（20%）。 ITT人群的1年场内控制率为9.5%，1年OS和PFS率分别为30% (95% CI, 11-52)和23% (95% CI, 7-45)。对于接受治疗≥12周的患者，1年的场内控制率为9.1%，1年的OS和PFS率分别为64% (95% CI, 30-85)和28% (95% CI, 5-58)。 基于Kaplan-Meier曲线估计，ITT人群1年无远处转移生存率为26% (95% CI, 8-49)。对于接受治疗≥12周的患者，这一比例上升至30.5% (95% CI, 5-62)。 探索性分析报告可评估患者的DCR为76% (n = 21)，ITT人群的中位TTP为8.9个月(95% CI, 3.1 -未达到)。接受≥12周治疗的患者的DCR为91%。 CP A类患者ORR为9.1%，CP B类患者ORR为10.0%。A级和B级的1年OS率分别为29%和27% ，而1年PFS率和1年无远处转移生存率分别为29%和20%、38%和20% 。 在安全性方面，有9例(33%)患者报告了≥1种轻-中度(1 – 2级)不良反应，最常见的不良反应是腹泻(48%)和乏力(33%)。16例(59%)患者有严重的(3-4级)AEs。最常见的是食欲下降，有3名患者报告(11%)。 尽管晚期HCC的系统治疗取得了进展，但改善患者预后的需求仍未得到满足。总的来说，这项II期研究调查了TTFields联合索拉非尼治疗晚期HCC患者的有效性和安全性。数据显示，与历史对照组相比，TTFields (150khz)联合索拉非尼可使晚期HCC患者的预后得到数值上(但无统计学意义)的改善，且未增加全身毒性。 尽管接受TTFields联合治疗患者的9.5% ORR低于20%的预期数字，因此结果没有统计学意义，但观察结果在数值上优于历史对照，代表了显著的临床改善。当然本研究也存在局限性，包括患者群体少、单臂设计和缺乏随机化，虽然这是II期研究的标准，但限制了研究结果的可推广性。因此，未来 III 期研究的临床研究将旨在进一步探索 TTFields 与 SOC 全身治疗在更多晚期 […]

众所周知，肝细胞癌的最佳治疗方法是根治性手术切除。不幸的是，大多数HCC患者确诊时已是晚期。近年来，据报道，一种名为”转化手术疗法”的新疗法将不可切除的肝癌转化为可切除的肝癌，进而改善了患者的预后。但是，既往研究和病例都显示，转化治疗的时间多在半年左右，但本例肝癌患者在接受治疗长达1年后才实现了转化。 患者入院经过及基本情况 患者男性，58岁，主诉腹部不适2个月。于2020年3月前往当地医院，确诊为HCC，BCLC C期。随后，患者接受经导管动脉化学栓塞（TACE）治疗。 为了寻求进一步的诊断和治疗，患者于2020年4月转院。病人有乙型肝炎病史。入院时，体格检查显示右上区有压痛，下颌突下方有 5 cm 可触及的腹部肿块。 实验室检查： 丙氨酸氨基转移酶（ALT）：36 IU / L，天冬氨酸转氨酶（AST）：81 IU / L，白蛋白（ALB）：22.7 g / L，总胆红素（TBIL）：9.7μmol/ L，凝血酶原时间（PT）：11.5 s，HBV-DNA：6.83×102IU/ml。肿瘤标志物中，甲胎蛋白（AFP）显著升高（1，649.0 μg/L），碳水化合物抗原125（CA125）明显升高（113.0 kU/L），癌胚抗原（CEA）和碳水化合物抗原199（CA199）正常。肝硬化Child-Pugh 7级，ALBI 3级 影像学检查： 增强CT示肺中下叶小结节，考虑肺转移，肝左叶肿瘤考虑HCC，肝右叶多发转移，左门静脉肿瘤血栓形成；磁共振成像(MRI)显示肝左叶肿瘤，肝右叶多发转移灶，左门静脉肿瘤血栓形成。 抗肿瘤治疗经过 经MDT讨论，HCC伴BCLC C期及门静脉瘤栓(PVTT)分级为VP3，残肝体积小，肺转移，不可能根治性手术切除。患者最终接受了转化治疗：患者接受了两个周期的经导管动脉栓塞(TAE)治疗和肝动脉灌注化疗(HAIC-FOLFOX) ，每3周一次。在HAIC治疗结束时，根据mRECIST标准评估，肿瘤进展迅速。 2020年7月，患者接受1次药物洗脱TACE (dTACE)、索拉非尼联合卡瑞利珠单抗治疗。1个月后，患者肝功能恶化(ALT: 33 IU/L, AST: 329 IU/L, ALB: 24.9 g/L, TBIL: 16.6 μmol/L, PT: 13.4 s，大量腹水)，肝硬化Child-Pugh评分为9，ALBI 3级。因此中断TACE治疗，只接受索拉非尼和卡瑞利珠单抗。尽管如此，肿瘤仍迅速发展，考虑了肿瘤耐药的可能性。肿瘤标志物中AFP明显升高(12,913.0 μg/L)。 2020年9月，患者接受了1次常规TACE、瑞戈非尼和卡瑞利珠单抗治疗。患者接受了半年的转换治疗后，治疗效果并不理想。但仍每天接受瑞戈非尼治疗，每3周接受一次卡瑞利珠单抗治疗。 直到确诊一年后，肿瘤和肺转移明显缩小。入院时，体格检查无阳性征象。实验室检查结果显示：ALT: 19 IU/L, AST: 27 IU/L, […]

肝细胞癌(HCC)常转移到淋巴结、骨和肺。肝细胞癌合并门静脉、肝静脉、甚至下腔静脉(IVC)等主要血管系统有肿瘤血栓的患者预后尤其差；如果不治疗，下腔静脉侵犯患者的中位总生存期(OS)只有2-3个月。尤其HCC延伸至下腔静脉的患者可能会出现继发性布加综合征、肺梗死和肺转移。 放疗(RT)是一种可能的治疗方案，患者的大血管侵犯。聚焦于宏观血管浸润的RT可降低血管浸润程度，使血流恢复到非肿瘤肝组织。部分回顾性研究显示，放疗是一种可行且安全的治疗伴下腔静脉浸润的HCC的选择，1年OS率为53.6%，有效率为59.2%，可能出现的严重并发症率为1.2%。放疗可延长肝癌大血管浸润患者的生存期。在这里，我们报告了一个极其罕见的病例，最初不可切除的晚期HCC伴癌栓延伸至下腔静脉，在联合索拉非尼和RT多学科治疗后获得完全缓解(CR)。 患者入院经过及整体情况 患者男性，48岁，超声检查发现肝脏大肿块，并伴有上腹疼痛。既往患有慢性乙型肝炎但没有定期检查。肝功能Child-Pugh评分为5分，ECOG评分为1分。 最初的肝脏动态CT扫描显示约9厘米的浸润性HCC几乎占据了整个左叶，并有肿瘤血栓延伸至肝静脉、下腔静脉和左门静脉。 血检显示白细胞计数为4870 /mm3，血红蛋白水平为14.2 g/dL，血小板计数为12.3万/µL，天冬氨酸转氨酶浓度为72 IU/L，丙氨酸转氨酶浓度为64 IU/L，总蛋白水平为6.7 g/dL，总白蛋白水平为3.6 g/dL，总胆红素浓度0.8 mg/ dL。 甲胎蛋白(AFP)的初始水平为10.2 ng/mL，异常凝血酶原(PIVKA-II)为2000 mAU/mL。患者血清乙型肝炎病毒DNA 545,671 IU/ mL，乙型肝炎e抗原阳性，每日服用恩替卡韦0.5 mg。 2010年12月，患者被诊断为晚期HCC(BCLC C期；T4N0M0，IVa期)，根据典型的影像学表现，无需肝活检。 抗肿瘤治疗经过 从2010年12月开始，患者接受索拉非尼400 mg治疗，每日两次。索拉非尼使用一年后，左叶外侧部分的主要肿块减少，动脉强化减弱。左侧门静脉肿瘤血栓也较初始CT减少，延伸至下腔静脉的肿瘤血栓的质量同样减少。 然后，以5,500 cGy 22份计划靶体积(PTV)-1和4,400 cGy 22份计划靶体积(PTV -2)同时强化的调强放疗治疗活跃的肝癌和肿瘤血栓。 索拉非尼开始使用27个月后，所有靶区病灶均未见瘤内动脉增强，左肝PET-CT未见热摄取。根据RECIST 1.1疗效评价标准，提示完全缓解（CR）。 2013年8月，总胆红素水平增加到5.1 mg/dL。随后，索拉非尼被停用。在随访期间，从索拉非尼开始治疗的10.6年内，肿瘤内动脉仍未出现增强。 2021年5月，AFP水平为2.0 ng/mL, PIVKAII水平为276 mAU/mL。在2021年7月的最后一次随访中，肝脏MRI成像没有发现肿瘤动脉期强化。在萎缩的左侧切面可见RT诱导的实质改变，左门静脉和左肝静脉闭塞，形成收缩的血栓。 病例讨论 下腔静脉癌栓的存在是HCC患者预后不良的最重要因素之一。在本例中，抗病毒治疗后患者最初的肝功能保持良好，索拉非尼治疗一年后缓解。当时患者接受了放疗，肿瘤负荷减轻，肿瘤范围相对局限。经过大约3年的长期索拉非尼治疗，患者肝功能下降，表现为高胆红素血症和腹水增加。在出现不良反应后，索拉非尼被停用，但自那时起，疗效评估一直维持在完全缓解（CR）。该病例提示，索拉非尼联合放疗可能为大血管浸润的晚期HCC患者提供临床益处。 索拉非尼联合放疗的基本原理是靶向RAS-RAF-MAPK和VEGFR信号通路，这些信号通路在暴露于辐射后被特异性激活，与放射抵抗现象有关。索拉非尼和RT起协同作用。索拉非尼的抗血管生成作用可能导致肿瘤的血流相对正常化，更有效地向靶肝癌细胞输送氧气和治疗药物，放疗还可以通过减轻肿瘤负担来改善整体疗效。因此，索拉非尼联合放疗可能是一种有效的、具有较好抗肿瘤效果的新治疗策略。至于放射治疗的时机，尚不清楚同步或连续放射治疗是否有较好的疗效。 在既往研究中，也报道了索拉非尼联合局部放疗治疗大血管浸润或远处转移的晚期HCC患者的可行性。一项研究分析了31名接受每日剂量800 mg索拉非尼和放疗的患者，根据mRECIST标准，整体反应率为100%。中位OS为7.8个月，没有一例放射引起的肝毒性。3例(17%)患者出现手足综合征，分级3~4级。此外，在一项索拉非尼联合RT治疗晚期HCC的II期研究中，40例患者中，22例(55.0%)在初始评估时达到CR或部分缓解（PR），18例(45%)病情稳定或进展。2年OS率和放射视野内无进展生存率分别为32%和39%。 总的来说，为了改善晚期HCC的预后，全身治疗和放疗的结合是一种有吸引力的策略。基于本病例，全身治疗联合放疗可能延长下腔静脉癌栓患者的OS，进一步阐明索拉非尼和RT之间相互作用的机制和大血管侵袭的临床意义也是必要的。