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带你认识T细胞和B细胞

|2022年03月22日| 浏览:1704
骨髓中的造血干细胞,一部分在胸腺中发育成T淋巴细胞,一部分在骨髓中发育成B淋巴细胞。
T细胞在体液免疫和细胞免疫均发挥作用,且可分泌淋巴因子;
B细胞只在体液免疫发挥作用。人体大多数免疫反应都是由细胞免疫和体液免疫共同完成的。

B细胞和T细胞的发现,被认为是现代免疫学的起点。然而,其发现者 Cooper 和 Miller 却在半个世纪里备受诺贝尔奖的冷落,即便2018年的诺贝尔生理学或医学奖正是建立在其基础之上。
01
T细胞和B细胞
提到免疫系统,相信大家都不陌生,它负责抵御外来病原体的攻击以及肃清人体内变异细胞的反叛,维护我们身体的正常运转。

实际上,人类对于免疫系统的认识经历了漫长的过程.

直到半个世纪前,免疫才真正发展为一门学科,而其中的起始点便是T细胞和B细胞的发现。

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图:B细胞3D透视图和人类T细胞扫描电镜图
T细胞和B细胞的作用之重要以及用途之广泛,让它们被发现之后的免疫学研究产生了翻天覆地的变化。

2018年诺贝尔生理学或医学奖就颁给了肿瘤免疫治疗方向,而这种治疗的原理正是通过释放被癌细胞抑制的T细胞功能,来达到治疗癌症的目的。
然而,令所有人不解的是,T细胞和B细胞的发现者,Max D. Cooper和Jacques Miller,竟然一直与诺奖无缘。

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图:Max D. Cooper(左)和Jacques Mille(右)
免疫系统的发育过程受到精确的调控,它的运转机制也毫不亚于一本情节错综复杂的长篇小说。

由于篇幅限制,今天的文章中我们只详细介绍其中的两种非常重要的细胞,T细胞和B细胞。
02
B细胞和T细胞的发现:伟大的巧合
T细胞和B细胞都是通过精确制导对病原进行打击的细胞类型,但是由于工作机制的不同,它们并不是经常一起出现。

讲一个故事让大家感受一下它们的实力,其中先让B细胞客串一下反派:

一个叫Emily的小姑娘在她5岁的时候得了急性淋巴细胞白血病,她体内肆虐的是一种恶性B细胞。这种病在儿童中比较多见,也有85%的病人在经过两轮化疗之后就可以痊愈,甚至都不需要去做骨髓移植。

 

可惜Emily不是那幸运的85%之一,她体内的恶性B细胞,甚至躲过了高强度化疗的剿灭。

 

走投无路的医生和科学家尝试了一种实验性的方法,取出她的T细胞进行改造,然后派它们去她身体里清除了恶性B细胞并守护她至今。

 

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2021年,康复第9年的艾米莉

 

这便是CAR-T疗法最经典的故事。

这里需要先为B细胞正个名。健康人体内的B细胞并不是坏人,反而是我们免疫系统当中非常重要的组成部分。

B细胞的“B”来源于它第一次被发现的动物器官——鸟类的法氏囊Bursa of Fabricius(并不是”笨蛋”的B,在此要特别提醒看过《工作细胞》的童鞋们),它负责的部分被称为体液免疫,其最重要的功能就是制造抗体
而T细胞的T来源于它们的主要发育场所——胸腺thymus,在免疫系统中负责的工作被称为细胞免疫。T细胞基本分为两种类型:一种携带CD4分子,被称为辅助性T细胞(Th),也叫做CD4+T细胞,负责帮助其他免疫细胞的工作另一种携带CD8分子,被称为杀伤性T细胞(CTL),也叫做CD8+T细胞,负责杀死不正常的人体自身细胞。
最早发现B细胞在鸟类的法氏囊中产生的人就是Max D. Cooper。他用鸡做实验,发现切除掉法氏囊并接受X射线照射的雏鸡体内完全没有抗体产生。之后通过切除鸡的胸腺,他又发现了胸腺是T细胞的发生场所
Jacques Miller的实验动物则是现在都被广泛使用的小鼠。他发现小鼠被切除胸腺之后丧失了对异体器官的排异反应,也由此鉴定出人类最后一个未被认识的器官——胸腺的功能。此后,他鉴定出淋巴细胞分为T细胞和B细胞两个类群,分别源自小鼠胸腺和骨髓
03
B细胞和T细胞如何在人体内发挥效用?

作为哺乳动物的一员,人类B细胞的祖先在我们的骨髓里发育分化,经过基因重排等等过程,让成熟的每一个B细胞都带一种能识别不同物质结构的蛋白分子,称为B细胞受体(BCR)。

当有病原入侵我们,遇上带着能识别它的受体的B细胞,这个B细胞就会复制自己,并且制造更多受体(此时被称为抗体)分泌出去,如同拿着匕首的忍者扔出飞刀。

 

抗体飞出去结合在病原上,可以直接杀死或者帮助其他免疫细胞杀死这些病原。当病原被清除,失去了目标的B细胞大多数会自然灭亡,留下少部分分泌抗体在体内巡逻一段时间。

 

我们注射的大部分疫苗也是利用了体内的B细胞,让它们识别与病原体有相同结构的疫苗,然后制造出在体内巡逻的B细胞和抗体,保护我们不受真正病原的侵害。

图片图:B细胞执行功能的过程,复制受体识别和消灭病原

 

T细胞的成长过程跟B细胞非常相似:T细胞的祖先从骨髓移动到胸腺,然后发育分化,每一个成熟的T细胞也是带着不同的T细胞受体(TCR)在体内巡逻。

 

T细胞不会自己去识别病原体,它需要抗原呈递细胞将处理好的病原碎片交给它。Th细胞在识别病原之后,会迅速增殖成熟并制造大量细胞因子,辅助其他类型的免疫细胞,例如B细胞和杀伤性T细胞。

 

刚才我们的故事中Emily被改造的T细胞就是杀伤性T细胞,它们被激活之后可以杀死人体内被感染的细胞和癌变的细胞。

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杀伤性 T 细胞

被病原体感染的细胞非常好办,只要它们表面上带了不属于人体的物质,杀伤性T细胞就会识别它们并将其杀死。而癌变的细胞就要狡猾得多,他们携带的物质绝大部分都是人体内本身存在的物质,只是跟正常细胞有数量上的差别,而正常的免疫细胞不会识别或杀死自体的细胞,这就是癌细胞常常得以逃脱免疫监控的原因。
在我们之前提到的案例中,科学家通过改造Emily的杀伤性T细胞,赋予它们识别一个只在B细胞表面出现的分子——CD19的能力。

被改造过的细胞叫做CAR-T细胞(chimeric antigen receptor T-cell,嵌合抗原受体T细胞),它们将Emily体内的B细胞全部清除掉之后,还留有一少部分一直巡逻,以防恶性B细胞卷土重来。
虽然正常的B细胞也同样牺牲了,但是免疫力被削弱总比死于白血病要好得多。
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图:CAR-T治疗过程,改造杀伤性T细胞来识别和消灭B细胞
可以说,是T细胞和B细胞的发现让免疫治疗成为可能。在维持免疫系统的众多细胞中,T细胞和B细胞是非常合适的利剑,因为它们易于分离和培养,能在体外大量增殖,并且作为获得性免疫的一部分在体内拥有非常强大的力量。
至于Max D. Cooper和Jacques Miller最终会不会获得诺奖,我觉得已经根本不重要了,他们的名字将永远地被记录在教科书上,接受世世代代生物医学学生的顶礼膜拜。

 

参考资料:

1. https://www.chop.edu/stories/relapsed-leukemia-emilys-story

2. CD19-targeted chimeric antigen receptor T-cell therapy for acute lymphoblastic leukemia.Shannon L. Maude et al, Blood Jun 2015, 125 (26) 4017-4023

3. Alexander D. Gitlin& Michel C. Nussenzweig, Immunology: Fifty years of B lymphocytes, Nature 517, 139–141 (08 January 2015)

4. Geoff Watts, Jacques Miller: immunologist who discovered role of the thymus, The Lancet VOLUME 378, ISSUE 9799, P1290, OCTOBER 08, 2011 

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