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肿瘤免疫治疗为什么需要基因检测?

作者:小D|2020年11月30日| 浏览:3429

PART1

知己:免疫治疗部队

01.护卫军
T细胞:
特种兵,擅长单挑。
它们是单兵武器,战斗力强,每个T细胞只锁定一类坏蛋;因此人体有很多的T细胞,足以识别各式各样的肿瘤细胞或外来病毒。

B细胞:
集团军,擅长群殴。
T细胞作为特种侦察兵发现了恐怖分子,会通过无线电通知集团军,然后B细胞就开始集结。

 

NK细胞:
自然杀伤细胞,巡逻队。
主要任务就是亡羊补牢——消灭那些已经被病毒感染的细胞,从而把病毒消灭在“摇篮”中。另外,身体里面的肿瘤细胞也是它们追杀的对象。

02.情报侦查员

  • 树突状细胞——战场上的情报侦查员。树突状细胞外形独特,就像一个个张牙舞爪的树妖。平时,在身体各处到处转悠 

  • 一旦发现肿瘤的碎片线索,它们就会猛扑上去,将其迅速吞食,之后在体内对这个肿瘤进行加工,提取肿瘤的特征“碎片”

  • 然后把这个碎片扛在自己肩上,然后,它们开始长途跋涉,去寻找并联络可以对付这种肿瘤的特种部队T细胞。
  • 特种部队T细胞拿到信息后即刻出征,大举灭杀肿瘤细胞。

03.治安部
粒细胞:
白细胞中数量最庞大的一支,类似于社会中的警察。维持常规的保卫工作,分为中性粒细胞,嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞。

03.清扫队
巨噬细胞:
是人体的清道夫。
一直在为我们的身体做清洁工作,它们会吞掉那些进入肺里面的细小尘埃。正是因为巨噬细胞的辛勤劳动,我们的肺才不至于被无数的尘埃污染。它还会吞掉那些死去的细胞,比如死去的红细胞等。如果忙不过来,巨噬细胞还会召唤它的很多同伴,一起来战斗。

PART2

知彼:肿瘤“免疫逃逸”

免疫清除及免疫平衡

在我们的社会中,经常会出现一些坏蛋,有从外面来的外星品种(细菌病毒),有我们内部的不良分子(瘤细胞)。

不过我们的社会制度完善,免疫系统大军维持着社会和平,它们会扫黑除恶,我们称之为“免疫清除”。

绝大部分的时间里,尽管有不法细胞,但是它们也掀不起什么风浪,人体太平盛世,我们称之“免疫平衡”

免疫逃逸机制

假如我们是肿瘤细胞,会想方设法逃避免疫系统的追杀,甚至是反杀。

“免疫刹车” PD-1/PD-L1

为保护正常机体细胞不被免疫系统误伤,Treg会及时发挥免疫抑制作用。这就是“免疫刹车”PD-1/PD-L1(程序性死亡-1/程序性死亡配体-1)通路:正常生理状态下,随着T细胞活化,其表面一种称为PD-1的分子便会增加;与此同时,“情报侦察员”APC上的PD-L1在细胞因子刺激下也会明显增加。

PD-1是T细胞上的刹车,PD-L1则是APC上按刹车的触角,使得激活的T细胞重新回到“冷静”状态。也称为“免疫检查点”。

一些狡猾的肿瘤细胞有样学样,长出较多类似APC上的PD-L1,按下免疫“刹车”,使得T细胞处于休眠状态。从而逃脱T细胞的识别与查杀,并以此获得喘息机会,肆意繁衍、增殖。

免疫治疗的靶点是免疫细胞而不是肿瘤细胞

 

T细胞被肿瘤细胞上的PD-L1蒙蔽后,要想重新唤醒T细胞,就需要免疫药物(IO)出马了。

免疫药物能够“锁死” T细胞的“刹车系统”,插足肿瘤细胞和T细胞,抢先跟T细胞上的PD-1对上暗号,这样肿瘤细胞就无法迷惑T细胞,撕开肿瘤细胞的伪装,从而使T细胞能够准确的识别肿瘤细胞,对其进行剿灭。

PART3

百战:免疫系统“七步杀”

步骤1:抗原释放

周期开始于抗原释放——这是癌细胞死亡并随后释放抗原的过程,这些抗原记录了癌细胞独有的特征,类似于癌细胞的“身份证”。

步骤2:抗原呈递

这一步,巡逻兵——抗原呈递细胞(比如树突细胞)会捡取癌细胞留下的“身份证”(抗原),并将它们送至局部引流淋巴结。

步骤3:致敏和激活

然后,抗原呈递细胞将癌细胞的“身份证”(抗原)交给T细胞军团。T细胞军团是嫉“癌”如仇的,看到“身份证”恨不得立马将它们碎尸万段。

步骤4:T细胞迁移

周期开始于抗原释放——这是癌细胞死亡并随后释放抗原的过程,这些抗原记录了癌细胞独有的特征,类似于癌细胞的“身份证”。

步骤5:T细胞入侵

这一步,巡逻兵——抗原呈递细胞(比如树突细胞)会捡取癌细胞留下的“身份证”(抗原),并将它们送至局部引流淋巴结。

步骤6:T细胞识别

然后,抗原呈递细胞将癌细胞的“身份证”(抗原)交给T细胞军团。T细胞军团是嫉“癌”如仇的,看到“身份证”恨不得立马将它们碎尸万段。

T细胞杀伤

周期开始于抗原释放——这是癌细胞死亡并随后释放抗原的过程,这些抗原记录了癌细胞独有的特征,类似于癌细胞的“身份证”。

免疫治疗假性进展

但免疫治疗的现实总不是那么完美,患者本来满怀期待的接受了免疫治疗,坐等肿瘤缩小、消失。可治疗后肿瘤体积不小反大,其实,这是一种假象,称为假性进展。
出现这种情况是因为注射PD-1/L1药物后,人体免疫系统被激活,免疫细胞大量聚集到肿瘤病灶。
这其实是个好现象,越多的免疫细胞涌入就意味着肿瘤会更大概率的被消灭

PART4

不殆:基因检测是治疗获胜的法宝

01.检测与治疗

化疗是轰炸机、大炮的覆盖性轰炸,对着肿瘤狂轰滥炸,虽然有效的杀敌,但不可避免的杀伤人体的正常细胞,属于杀敌一千自损八百,因此化疗的毒副作用比较强。不仅如此,有些肿瘤细胞也会从化疗的攻击中逃脱并存活下来。

靶向治疗针对与癌症相关的特定分子进行精准击杀,就像战场上的狙击手,但靶药必须有靶点才能起作用,就像一把钥匙开一把锁,所有的靶向药物都有特定的适用患者,只有携带了特定基因变异的患者才有更好的治疗效果,如果错用靶向药物,可能疗效不显著,甚至会延误治疗、加速病程恶化。 

因此,靶向治疗前必须做基因检测,以确定靶点,来对应使用靶向药。

02.肿瘤免疫治疗分子标志物(Biomarker)

靶向药跟靶点是一一对应的关系,像一把钥匙只能开一把锁。

免疫治疗的正相关指标是多元化的,而且还在不断的开发中,有如何一个指标阳性,都可以使用免疫治疗。

 

 

03.基因检测是制胜法宝

PD-L1:
FAD获批的生物标志物有PD-L1、 TMB 、MSI-H/dMMR,是证据等级最高,研究最透彻,临床专家最认可的。
PD-L1表达检测的金标准是免疫组化,但没有组织样本的时候,也可以通过基因检测来筛查。
当检测到PD-L1高表达时,说明肿瘤细胞伪造了大量的PD-L1来蒙蔽了大批量的T细胞,所以当免疫治疗药物解除伪装时,大批量的T细胞能够高效的杀伤肿瘤细胞。
因此PD-L1表达越高,免疫治疗效果越好。

 

TMB:

TMB 的定义是:肿瘤基因组编码区平均每百万碱基中被检测出的,体细胞基因编码错误、碱基替换、基因插入或缺失错误的总数。

TMB可以通俗理解为基因突变的个数 。

TMB必须使用二代测序的大panel才能进行分析。

MSI/MMR:
MMR(错配修复):在含有错配碱基的DNA分子中,使正常核苷酸序列恢复的修复方式;主要用来纠正DNA双螺旋上错配的碱基对。
MMR相当于盖房子的瓦匠,如果有砖头放错了,需要进行修理。
如果MMR发生突变,则失去了修复的功能,基因错配积累过多后,会导致基因破碎,这就是微卫星不稳定(MSI)
dMMR(MMR 表达缺失)=MSI-H(微卫星高度不稳定)=4 种MMR 蛋白任一表达缺失。

MMR 表达缺失)=MSI-H(微卫星高度不稳定)=4 种MMR 蛋白任一表达缺失。

 
正负相关因子(必须通过基因检测实现):

04.基于分子标志物的肿瘤个体化治疗已成为肿瘤的必然发展趋势

05.精准医疗有望显著提高肿瘤患者生存获益

进入精准医疗时代,靶向治疗/免疫治疗显著提高患者生存期,将恶性肿瘤变为慢性病及追求根治不再是梦想

 

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