如果说肿瘤的发生是一场自身细胞的大乱斗，那么KRAS基因则更像是摁下这一场腥风血雨的开关。
在我们分享最新的科研成果前，不如来看看这个“臭名昭著”的KRAS基因到底是何方神圣：
在肺癌中，非小细胞肺癌占了绝大多数，其中表皮因子信号通路是非小细胞肺癌从形成到发展中极为重要的一环，当它和受体结合，激活后阻止了肿瘤细胞的死亡。“不死”的肿瘤细胞疯狂生长，繁殖，肿瘤中的血管生成，供肿瘤生长和转移。
当KRAS基因突变后，启动了表皮因子信号通路下游的KRAS途径并间接启动其他途径，它的结果就像是摁下了癌细胞疯狂的开关，不仅加速了非小细胞肺癌的进展速度，更让针对表皮因子信号通路上游的药物失效。
可以说KRAS基因的突变与否和非小细胞肺癌的治疗、进展还有患者的预后息息相关。遗憾的是，尽管科学家经历了十几年的研究也没能发现药物或疫苗靶向阻止人类KRAS G12D的蛋白。
KRAS基因的突变常常出现在密码子12、13或61处发生的，其中12是常见的位点（以下称为KRAS G12D），它也是人胃肠道癌症中最常见的KRAS突变体，会出现在大约45％的胰腺癌中和13%的结直肠癌中。
肿瘤免疫治疗作为一种创新的癌症治疗方式，它并不直接攻击癌细胞，而是通过激活人体自身免疫系统来抗击肿瘤。
按照其作用机制和设计方法，主要分为两大类：
一种是把肿瘤的特征“告诉”免疫细胞，让它们去定位，并造成杀伤，这种疗法就是细胞免疫疗法。
另一种是解除肿瘤对免疫的耐受/屏蔽作用，让免疫细胞重新认识肿瘤细胞，对肿瘤产生攻击，这种疗法就是免疫检查点抑制剂疗法。
以PD-1免疫检查点抑制剂为代表的免疫肿瘤治疗方案，正掀起一场前所未有的肿瘤治疗革命，引领癌症治疗的变革，为患者带来新希望！不过，今天我们换个话题，谈论一种细胞免疫疗法。
在免疫大军里，有一种淋巴细胞叫做T细胞，它的分类和主要作用各不相同，其中的CD8+T细胞犹如英勇善战的将军，能够对恶性肿瘤进行识别、攻击和杀伤，并且动作迅速还可以持续长期发挥作用。有些狡猾的肿瘤细胞由于人体内某些分子的缺失可以完美躲避人体免疫的反抗，肆无忌惮生长，这时候利用在体外培养出的从人体自身肿瘤淋巴细胞中提取出的可以特异性CD8+T细胞专门识别和攻击这一类逃避免疫的肿瘤细胞，就能起到作用。
很多研究都是理论上很美好，现实里很骨感，那么这种利用自身免疫大将军歼灭肿瘤的方法是否可行？
好的消息是一名患者已经在此项研究中受益。在2016年12月，国际顶级医学杂志《新英格兰医学杂志》就报道了一名患有转移性结直肠癌的50岁女性在进行的2期临床试验中，回输了从自体分离培养的对突变KRAS基因有特异作用的CD8+T细胞后，肿瘤细胞被“打败”的案例。
该名患者是由结肠癌发展转移至肺癌的，在肺部有10个病灶，在手术切除肺部3个病灶后从中分离培养特异性识别突变体KRAS G12D的CD8+T细胞，筛选出最英勇善战的将军后再进行体外培养，扩充军队力量。
患者在进行化疗后接受了这些自身免疫细胞的回输，之后出现了让人惊喜的变化。40天之后的第一次随访中，患者另外存在的7个转移性肺癌病灶都开始有了消失或消退的现象，9个月后其中6个都有持续性消退，切除剩下的病变组织后，直到术后4个月患者仍处于临床无病状态。
图1 T细胞免疫治疗过程中患者CT影像变化情况
（配图引自Tran E, Robbins PF, Lu YC, et al. T-Cell Transfer Therapy Targeting Mutant KRAS in Cancer. N Eng J Med, 2016, 375(23): 2255-2262.）
本次试验属于针对实体瘤有效的TIL（肿瘤浸润淋巴）试验，使用的是从患者自身体内切除的肿瘤中的淋巴细胞，经过体外培养后再次进入患者体内，识别本来逃避人体免疫的肿瘤细胞，对于该名患者的实体瘤展现出了不凡的表现，可以说对于KRAS基因突变的患者是一个好消息。
这一案例给我们以下三点启示：
第一，谈到有效的肿瘤免疫治疗，一般指的都是PD-1为代表的免疫检查点抑制剂，而除了CAR-T等少数类型，细胞免疫疗法大多被认为是无效的。本案例患者采用的TIL技术处于临床试验阶段，还有待成熟和完善。
第二，癌症治疗，一方面要遵循指南共识，另一方面也要根据个体情况制定个性化的治疗方案，做到共性与个性的结合，才能最大限度的延长患者生存期，提高生存质量。
第三，在本次研究中并不是所有患者都能对TIL治疗有反应。然而，目前成功的这一案例对于广大KRAS突变的患者无疑意味着希望，因为仅仅在美国，每年将会有数千名患者可能从中受益。
癌症只是疾病的诊断，并不是对于生命的判决。在胰岛素尚未被发现的时代，糖尿病尚且还是绝症，得了糖尿病只有绝望的等待生命走向尽头。而随着胰岛素被发现不断试验，进入临床，直到今天普遍应用后，糖尿病也结束了无药可医的时代，数以亿计的糖尿病人可以像正常人一样带病生存，愉快得学习、生活、工作。相信终有一天，癌症也会迎来这样美好的时代！
参考文献
1．El-Rayes BF, Lo Russo PM. Targeting the epidermal growth factor receptor. Br J Cancer, 2004, 91(3): 418-424.
2. Rossi A, Galetta D, Gridelli C. Biological prognostic and predictive factor in lung cancer. Oncology, 2009, 77(suppl 1): 90-96.
3. Tran E, Robbins PF, Lu YC, et al. T-Cell Transfer Therapy Targeting Mutant KRAS in Cancer. N Eng J Med, 2016, 375(23): 2255-2262.
本文仅供医学药学专业人士阅读
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