免疫治疗相关毒性管理指南-风湿性及肌肉骨骼毒性
肿瘤患者诊断为风湿性和肌肉骨骼不良反应非常具有挑战性，原因在于大部分肿瘤患者本身都存在肌肉骨骼相关的症状和主诉。
尽管风湿性和肌肉骨骼不良反应流行病学数据缺乏，这类不良反应的真实发生率不得而知，但临床上这类不良反应的上报率在逐渐增加。
由于风湿性和肌肉骨骼不良反应诊断和治疗的延迟可能导致患者长期生活障碍，而且这类不良反应的表现常常是慢性的，需要免疫抑制/免疫调节剂持续的治疗，因此识别此类不良反应的典型表现并给予合适治疗显得至关重要。
维持患者的生活质量和保存日常生活（ADL）的能力是治疗的首要任务。最常报道的风湿性不良反应是单发或多发关节炎。风湿性不良反应引起的关节损伤在停止免疫治疗后症状仍会持续。
在接受ICIs治疗的患者中，关节痛发生率约15%，但炎症性关节炎的发生率，特别是2级或以下关节炎的发生率未见系统性的报道。关节炎通常不单独发生，大部分患者会合并有其他器官的不良反应。
小样本研究结果显示，风湿性不良反应中位发生时间为ICIs治疗后的第5个月。临床上，风湿性不良反应有三种表型：
1)大关节反应性关节炎，可能伴有结膜炎和葡萄膜炎；
2)多关节类风湿病样关节炎，常累及手部小关节（掌指关节[MCP]，近侧指尖关节[PIP]或手腕）；这类关节炎很少伴有类风湿因子（RF）或抗环瓜氨酸肽抗体（ACPA）的升高，但仍具有侵蚀性；
3)血清学阴性、单发和多关节炎；其典型起病部位为中或大关节；特征性病变为滑膜炎，累及肌腱和附着点，伴或不伴有关节侵蚀。按目前的CTCAE分级，肌肉骨骼症状（如关节炎和肌炎引起的）很难描述。
临床上合适的评估标准会导致不良反应表现被误读，因此不能反映真实的流行病学数据。例如，肿瘤科医生会用不同的术语来记录关节肿胀（如关节积液、关节痛、关节功能改变和关节炎）或肌无力（肌痛、肌无力、下肢功能改变）。因此，对风湿性不良反应表现进行统一编码有助于反映真实的肌肉骨骼不良反应发生率。
诊断评估
1级：关节检查（肿胀/触痛），功能评估，建议转诊风湿病科（特别是症状持续的状态下）；
2/3级：关节检查，功能评估，建议实验室检查（抗核抗体[ANA]，类风湿因子[RF]，抗环瓜氨酸肽抗体[抗CCP]，红细胞沉降率[ESR]），C反应蛋白[CRP]；建议影像学检查（受累关节X线平片，关节MRI和/或肌肉骨骼超声）。
风湿性及肌肉骨骼毒性炎性关节炎
1级CTCAE描述：轻度疼痛伴炎症症状（在睡眠或静止后出现的关节僵直，通过运动或加温改善症状），红斑，关节肿胀（关节肿胀在临床检查时发现，可以混有软组织肿胀、关节渗出和滑膜炎）。
治疗建议：l继续ICIsl止痛药：非甾体抗炎药（NSAIDs）：口服4–6周的萘普生500mg，一天两次；或美洛昔康7.5-15mg，每日一次l如果NSAIDs无效，考虑使用2-4周强的松，10–20mg/日l如果只有≤2个关节受累，考虑关节腔内注射糖皮质激素和小剂量强的松(10mg/天)。使用NSAIDs可能疗效不佳l如果2-4周内症状没有改善，升级为2级进行管理l行风湿性疾病相关检查（开始每2周、每4周，随后每4-6周1次），并进行功能评估。
2级CTCAE描述：中度疼痛伴炎症改变，红斑，关节肿胀；影响使用工具性日常生活活动。
治疗建议：l酌情推迟使用ICIsl风湿病评估是否有炎症性关节炎，是否需要关节腔内注射治疗和检查早期骨损伤情况l强的松20mg/天，治疗2–4周；如果2-4周内没有反应，逐步增量至1mg/kg/天，或者等量其他激素药物，并升级为3级管理l如果症状改善，糖皮质激素在4-8周内减量，或毒性级别降至1级。
3级CTCAE描述：伴有炎症表现的剧痛，皮肤红疹，或关节肿胀；不可逆的关节损伤（如侵蚀）；残疾；自理ADL受限。
治疗建议：l推迟使用ICIsl风湿科会诊l强的松1mg/kg/天，或等量其他激素药物，使用2–4周，或直至症状下降至1级l考虑其它免疫抑制药物（注释4）（如甲氨蝶呤，柳氮磺胺嘧啶，来氟米特）。考虑抗细胞因子治疗（如TNF抑制剂），在使用抗细胞因子治疗前，应评估有无潜在性/活动性TB。
风湿性及肌肉骨骼毒性肌痛
肌痛是一种以肌肉或肌肉群引起的明显不适感为特征的病症或肌炎/肌无力（肌炎是一种以骨骼肌炎症和/或无力为特征的疾病）。
评估：生化大组套（大生化），检查肌酸激酶/醛缩酶水平。
治疗：
1.轻度疼痛，继续免疫治疗，连续监测醛缩酶/肌酸激酶，有指征时处理疼痛。
2.中度（中度疼痛伴有无力或肌酸激酶或醛缩酶升高；ADLs中自我照顾受限）或重度（对于肌痛，中度疼痛伴有无力；疼痛限制iADL。
肌炎疼痛伴有重度无力；ADLs中自我照顾受限）或危及生命（仅适用于肌炎；如有指征，紧急干预），如果程度增加，暂停免疫治疗，肌肉MRI和EMG，泼尼松1-2mg/kg/天，治疗直至症状改善至≤1级，然后在4-6周以上的时间逐渐减量。
考虑肌肉活检，特别是在严重或难治性病例中。考虑合并重症肌无力。，连续监测醛缩酶/肌酸激酶，直至症状消失或类固醇停止，有指征时处理疼痛，请风湿科会诊或请神经科会诊处理肌炎。
X