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老年人免疫治疗效果不佳?这个问题得这样看

作者:小D|2020年12月25日| 浏览:2.02万

文章来源:肿瘤时间

免疫治疗革新了非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗模式。晚期 NSCLC 诊断的中位年龄是 70 岁,而老年患者由于「免疫老化」等机制,理论上说使用免疫治疗效果较差。事实如何呢?我们来梳理一下免疫治疗在老年患者中的疗效和安全性。

65~75 岁患者

先来捋一下几个肺癌免疫治疗关键试验老年患者(≥ 65 岁)亚组的数据:
KEYNOTE-010 研究中,≥ 65 岁的患者使用帕博利珠单抗比多西他赛具有生存获益,但是不显著。
KEYNOTE-189 研究中,≥ 65 岁患者使用免疫+化疗死亡风险比对照组降低 36%。
OAK 研究中,≥ 65 岁,<75 岁的患者使用阿替利珠单抗对比多西他赛具有显著的生存获益,死亡风险降低 37%。
一项 meta 分析纳入 9 个研究(包括 5 个纳武单抗,2 个帕博利珠单抗,2 个阿替利珠单抗),共 5458 名患者,发现<65 岁和 ≥ 65 岁患者的生存 HR 分别是 0.68 和 0.64,且不良反应发生率在各个年龄亚组没有显著差异。老年患者使用免疫治疗疗效不劣于年轻患者。
汇总 CheckMate 057,KEYNOTE-024,OAK,JAVELIN Lung 200 等涉及 5 个免疫药物的 8 项研究,4994 名患者的数据,发现免疫治疗后,65 岁以下(HR 0.73)和 65 岁以上(HR 0.74)患者的 OS 都有延长。但是 75 岁以上患者则并非如此。
综合以上数据可以得出结论,免疫治疗在 65~75 岁的老年患者中和年轻患者一样安全而有效。

75~80 岁以上患者

几个 NSCLC 免疫治疗关键试验中 75 岁以上患者的数据结论不一:

CheckMate 017 和 057 研究中,72 名 ≥ 75 岁的患者使用纳武单抗对比多西他赛没有表现出生存获益(HR 1.19)。
OAK 研究中,75 岁以上患者中,阿替利珠单抗和多西他赛的疗效近似。
汇总 KEYNOTE-010,024 和 042 结果,≥ 75 岁的患者使用免疫治疗的获益程度和总人群一致。
一项意大利研究分析了老年鳞癌患者使用纳武单抗的数据,发现年龄 ≥ 75 岁患者的 OS 降低,<65 岁,65~75 岁和 ≥ 75 岁患者的 OS 分别是 8.6 月,8.0 月和 5.8 月,而不良反应发生率类似。
一项研究回顾了 254 名患者,<60 岁,60~69 岁,70~79 岁和 80 岁以上患者的中位 OS 分别是 13.01 个月,14.56 个月,12.92 个月和 3.62 个月(p = 0.011)。80 岁以上患者具有显著升高的死亡风险(HR 2.74),而不良反应类似和其他年龄组没有区别
前文提到的 2020 年的 meta 分析同样发现和对照药物相比,75 岁以上患者使用免疫治疗没有生存获益
一项法国的真实世界研究中,514 名(4.9%)为 80 岁以上,这些 80 岁以上老年患者的 OS 和年轻患者类似,都是 11.5 个月。但是这组老年患者的一般状况较好,合并症非常少见
因此对于 75~80 岁以上的患者来说,从免疫治疗中的获益减小,究其原因,可能是高龄患者中一般状况不佳(ECOG PS 2)患者的比例更高,因此合并症和一般状况可能是影响 75~80 岁以上患者免疫获益的重要参考因素。
PS 2 分患者

晚期肺癌患者中 20%~40% 的 PS 评分为 2 分,而老年患者状况不佳的比例更高,因此除了年龄外,PS 评分是决定老年患者治疗时必须考虑的因素。

一项研究中,290 名患者按年龄分层,<70 岁(n = 180),70~79 岁(n = 94),≥ 80 岁组(n = 16)的 OS 分别是 9.1 月,11.3 月和 9.6 月,没有显著差异。唯一影响结局的变量是 PS,转移灶数目和 IO 线数
CheckMate 153 是一项 3B/4 期研究,入组患者中 556 名(39%)为 70 岁以上,128 名(9%)为 ECOG PS 2 分。总人群的 OS 是 9.1 月,70 岁以上患者是 10.3 个月,而 PS 2 分患者的 OS 显著降低,仅为 4.0 个月。各亚组的不良反应类似。
CheckMate 171 研究也类似,≥ 70 岁和总人群的 OS 分别是 9.9 个月和 11.2 个月,PS 0~1 和 2 分的 OS 分别是 9.9 月和 5.4 月。CM 171/153 证实 PS2 患者使用免疫治疗耐受性较好,是更高的死亡率和停止治疗率导致 PS 2 的患者治疗持续时间更短。免疫治疗在此类患者中具有一定的疗效,但是生存依旧不良。
PePS2 研究是最近公布的一项单臂 2 期研究,60 名 PS 2 患者接受帕博利珠单抗治疗,中位年龄 72 岁,18 周疾病控制率为 36%~38%,中位 OS 为 9.8 个月。因此,部分 PS 不良患者似乎也能从免疫治疗中获益。
虽然免疫治疗在 PS 2 分患者中安全性和耐受性良好,但是生存依旧不佳,表明免疫治疗对于其自然病程的影响较为有限。
敲黑板划重点

免疫治疗对于老年患者安全性良好,但是疗效要区分来看:75 岁以下患者使用免疫治疗和总体人群疗效类似,而 75 岁以上则获益有限,特别是 PS 2 分老年患者。

因此,使用免疫治疗需要和患者充分讨论,并结合 PD-L1 等免疫指标综合判断获益程度。

参考文献

1 Passaro A. Immunotherapy in Non–Small-Cell Lung Cancer Patients With Performance Status 2: Clinical Decision Making With Scant Evidence. J Clin Oncol 2019

 

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