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查不出基因突变、也用不了免疫治疗?别慌,化疗也有全新进展!

作者:半夏|2021年07月02日| 浏览:1029

文章来源:基因药物汇

 

在癌症精准治疗飞速发展的今天,靶向治疗、免疫治疗以及新兴的细胞免疫治疗,已经凭借其更加出色的疗效与更少的不良反应,逐步成为了许多癌症患者心目中的新“救星”。

但这些“救星”的疗效虽好,使用过程中却有些“挑人”。靶向治疗需要患者具备特定的驱动基因突变,免疫治疗则是有一些标志物表达水平方面的要求。

能够满足要求的患者拉住了“救星”的手,没能满足要求的患者,以及相当一部分因为耐药等原因陷入了无靶向药可用的境地的患者——又该怎么办呢?

 

化疗:容易被忽视的“保底”治疗手段

在癌症精准治疗备受关注的今天,很多患者都会忽略化疗的重要性。在临床试验招募的过程中,小汇不止一次地遇到患者尚未完成标准方案治疗,就开始跨线寻找靶向药物的临床试验。

的确,在临床研究中,同线治疗的前提下,许多靶向药物和免疫药物的效果都可以超越化疗。但靶向及免疫方案并非万能,对于相当一部分癌症患者来说,化疗仍然是标准治疗方案,或有着“保底”意义的重要意义,仍然不可忽视。

基因检测未发现可用于治疗的突变、临床上没有针对相应靶点的靶向药物、靶向药物耐药、靶向治疗病情进展、或身体条件不符合使用靶向药物的标准,在这些情况下,患者仍然需要考虑化疗。

化疗是化学药物治疗的简称,通过细胞毒性药物杀灭癌细胞,达到治疗的目的。化疗被誉为癌症治疗的第一次革命,也是癌症治疗的“三驾马车”之一,是全身治疗方案的代表。尽管副作用通常较大,但是化疗“不挑人”的特点,让它有了更大的应用空间。

当然,与新兴的靶向治疗和免疫治疗相比,化疗还有非常重要的一项优势——价格便宜。最传统的化疗药物已经纳入医保,有些药的患者实际支付价格低至几元一支,经济负担更小,更多患者有接受治疗的希望。

而在化疗药物的研发方面,如何在提升疗效的同时减少化疗药物的不良反应,一直是研究者们进行研究与新药开发的重点。

 

新类型:钌基化疗,开启全新化疗“黄金时代”

目前,最常用的化疗药物类型主要包括有机铂化合物(如顺铂、卡铂等)、蒽环类(如多柔比星等)、紫杉烷类(如紫杉醇等)、长春花属生物碱(如长春新碱等)、喜树生物碱(如伊立替康、拓扑替康等)等。

不同类型的化疗药物抗癌原理不同,因此适应症也不完全相同;且不同的化疗药物间存在交叉耐药的可能,新类型药物的研发,以及不同药物间联合应用方案的研究,一直是提升化疗抗癌能力的重要方向。

与铂类化疗相似,钌基化疗同样也是一类基于过渡金属配合物的抗肿瘤及抗转移药物治疗方案。钌(Ruthenium)本身是一种铂族金属,与铂的性质类似,其配合物在癌症治疗中同样有着出色的效果。

临床研究显示,钌基化疗有望成为铂类化疗的替代物,或在铂类耐药的肿瘤治疗中发挥效果。部分研究结果还指出,某些钌类化疗药对于转移病灶疗效显著,但对原发病灶的影响比较小。

目前,已经达到或完成了人体临床试验的钌类化疗药种类较多,包括NAMI-A和KP1019等。早在一篇发表于2010年的论文中,作者就曾经用“黄金时代”这个词来形容钌类药物蓬勃发展的时代。

2021年5月11日,FDA再次授予钌基小分子化疗药物BOLD-100孤儿药称号,用于胃癌的治疗。此前,这款药物已经在胰腺癌的适应症上获得了孤儿药称号。目前这款药物的Ⅱ期临床试验将在加拿大、美国及日本等多中心进行。

包括钌基化疗在内的各类新化疗药物,必将成为癌症患者化疗的全新希望。

 

新结构:ADC,为化疗药装上“导弹头”

ADC的全称是抗体-药物偶联物,又被誉为“生物导弹”,通常基于靶向药物或化疗药物而研发,在原有药物的基础上进一步提升治疗的精准性。

这类药物一般包括3个结构:单克隆抗体、连接物和细胞毒性药物。抗体用于识别一些特定的、只在或更多地在癌细胞及肿瘤病灶中存在的标志物,作为“导弹”的定位装置;而在定位装置识别到病灶部位之后,连接物断裂,将细胞毒性药物释放出来,对癌细胞实施“精确打击”。

与作用于患者全身的化疗药及靶向药物相比,ADC药物的靶向性更进一步,能够更大限度地将“攻击力”击中到病灶部位

目前,已经上市的基于靶向药物的ADC药物靶点包括HER2、TROP-2及CD19等,继承其靶向治疗药物的原有特点,主要用于具备特定突变的患者。而基于化疗药物的ADC药,则有望应用于更多类型的患者。

莱古比星:泛癌种新药横空出世,完全缓解率高达7倍!

注射用莱古比星是一种新型的蒽环类化疗药物,将6-马来酰亚胺基团(EMC)与四肽氨基酸基团(ALA-ALA-ASN-LEU)连接,并与多柔比星相偶联。

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6-马来酰亚胺基团与血浆中白蛋白结合,能够形成稳定、无毒性的化合物,可以降低药物的心脏毒性及其对免疫系统造成的损伤,同时延长药物在患者体内的半衰期。

而通过连接6-马来酰亚胺基团与多柔比星的结构,当药物抵达肿瘤病灶时,受到肿瘤细胞及肿瘤相关巨噬细胞所高度表达的天冬酰胺肽链内肽激活,释放活性物质多柔比星和Leu-多柔比星,从而引发肿瘤细胞免疫源性死亡,同时刺激机体抗肿瘤免疫功能,达到在抑制肿瘤生长的同时促进抗肿瘤免疫反应的双重效果。

由于这样的特点,与多柔比星相比,莱古比星对于正常细胞的伤害更小,造成的心脏毒性、过敏性、溶血性及血管与肌肉刺激性更小,安全性更高

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而在针对脑星星胶质母细胞瘤小鼠模型的研究中,采用莱古比星治疗,在有效药物等含量的情况下,莱古比星的疗效比多柔比星更强。

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联合PD-1治疗,7倍完全缓解率!

参考2019年发布的临床研究结果,多柔比星与PD-1联合应用,比其他联合用药方案的疗效更加显著,因此,研究者设计了莱古比星联合PD-1药物多柔比星联合PD-1药物的疗效对比试验。

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在小鼠模型中的研究结果显示,多柔比星+PD-1治疗的完全缓解率为12.5%,莱古比星+PD-1则是达到了87.5%

也就是说,莱古比星联合治疗方案的完全缓解率达到了多柔比星的7倍

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新剂型:脂质体药物,缓解率翻倍

脂质体的概念,最早于1965年由英国科学家提出。

想要解释脂质体是什么,首先我们要从磷脂分子讲起。磷脂分子是一种由一个“头”加两条“尾”构成的结构,其“头部”亲水,“尾部”疏水,因此大量磷脂分子散于水中的时候,会自然而然地生成一种双层磷脂分子曾构成的封闭囊泡。这类封闭囊泡就被称为脂质体。

我们的细胞也是由磷脂双分子层包裹的结构,脂质体能够更加轻松地与细胞膜融合并将内部包裹的内容物(比如药物)送入细胞当中。

不要小看这简单的一个“囊泡”——许多试验已经证实,在有效成分相同的情况下,脂质体包裹的药物能够取得更好的疗效。

一项Ⅱ期临床试验(NCT02596373)验证了盐酸米托蒽醌脂质体治疗晚期乳腺癌的效果。其结果显示,采用盐酸米托蒽醌脂质体治疗的患者整体缓解率为13.3%,疾病控制率为50%;采用盐酸米托蒽醌治疗的整体缓解率为6.7%,疾病控制率为30%;且采用盐酸米托蒽醌脂质体治疗的心脏毒性较低。

 

新用法:腔内注射,缓解胸腹水患者痛苦

对于一些有着明确的局部病灶的患者来说,使用化疗药物进行局部注射治疗同样也能够有效地提升疗效

与全身用药的方案相比,局部注射的化疗方案能够更有针对性地提高患者局部的药物浓度,在增强疗效的同时减轻毒性反应。通过杀伤癌细胞、控制癌症的发展,可以减少胸腹水的生成,因此与利尿剂治疗和局部引流等方式相比,胸腹腔内化疗更具备“治本”的效果。

局部化疗的药物通常应根据患者的原发病灶类型及药物敏感性综合考虑决定。目前临床上常用的化疗药物包括顺铂、卡铂、奥沙利铂、紫杉醇、表柔比星等,其缓解率通常在40%~60%左右,患者的治疗需求仍高度未满足。

针对这一治疗领域,许多新药都仍然处于临床研究的阶段。如我国自主研发的化疗创新药物SCB-313主要用于治疗癌性胸腹水,利用蛋白质三聚体化技术,靶向激活依赖三聚体功能结构的癌细胞凋亡TRAIL信号通路,能够达到引起癌细胞死亡的效果。

目前,这款新药正在招募需进行穿刺引流的恶性腹水,或需引流以缓解呼吸症状的恶性胸水,或原发性和继发性恶性腹膜癌患者。

 

有化疗“保底”,患者的治疗才更有保障

靶向治疗有靶向治疗的优势,免疫治疗有免疫治疗的独特之处,而化疗药,也有它无可取代的重要意义。

尽管化疗药的历史很长,在癌症的治疗中它显得有点“老”,但新药的研发也为这位“老将”注入了新鲜的活力,让它重展拳脚、在抗癌的战场上发挥着强大的力量。

当然,不论采用何种方案,患者积极配合治疗才是发挥出最好的治疗效果的关键。希望每位患者都能找到更适合自己的治疗方式,减轻痛苦、延长生存期!

 

 

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