当前位置: 首页抗癌知识正文

DNA-PK抑制剂,能否为细胞周期修复带来研发热潮?

作者:半夏|2021年08月27日| 浏览:654

近年,细胞周期修复,凭借与肿瘤的发生、发展、治疗和预后的关联,受关注度极高,其相关的靶点纷纷有品种进入到临床开发。靶点DNA-PK,凭借其在细胞修复过程中的位置和作用,已有多个品种进入到临床阶段,为功能明确且极具开发潜力的靶点之一,现总结其靶点特点及临床在研药物如下。

图片

DNA-PK靶点发现历史


DNA-PK(DNA依赖蛋白激酶的简称,一种丝氨酸/苏氨酸激酶)的发现,最早可追溯到1985年,研究者偶然发现,将DNA(dsDNA)添加到动物细胞提取物中会增加某些蛋白质的磷酸化,之所以说是偶然,是因为该过程是由于RNA制剂被dsDNA污染所致。

 

随后的工作确定,有效的DNA-PKcs招募和DNA激活需要Ku(一种异二聚体,最初被确定为人类细胞中的一种核因子),包括70和80kDa的两个亚基;后,Ku被证明优先结合dsDNA末端;再后,进一步认识到DNA双链断裂(DSB)也可能在体内激活DNA-PK。由于DNA-PK在DSB修复中的潜在作用,研究者进而证明DNA-PK通过一种现在称为非同源末端连接(NHEJ)的途径对DSB进行修复。

 

到了1995年,该领域取得了更大的突破,即当时DNA-PKcs被克隆并发现编码一个巨大的460kDa多肽,且发现DNA-PKcs激酶结构域与磷脂激酶PI3K的结构域最相似,而不是典型的蛋白激酶;且相对的产物与ATM靶点的产物极为相似;故DNA-PK与P53相关通路,以及合成致死通路很好的结合了起来,研究也相应增多。

图片

图1.1  DSB关联较密切的细胞周期修复靶点
(图片源:Molecular Cell 66, June 15, 2017)


图片

DNA-PK的生理功能及与之关联的靶点和疾病

DNA-PK靶点的生理功能主要集中于修复DNA损伤,现已至少发现5条主要的DNA修复途径,即碱基切除修复、核苷酸切除修复、错配修复、同源重组和非同源末端连接,这5条修复途径在细胞周期的不同阶段都具有活性,使细胞能够修复DNA损伤。

DNA-PKcs、Ku70、Ku80在肿瘤组织、肿瘤旁组织及正常组织中均有表达,表明DNA-PK对DNA的损伤修复能力是一种基本的细胞功能,在良/恶性组织中均可发挥作用,而肿瘤细胞同样可利用DNA-PK的修复功能生长增殖。其与其他重要靶点及癌种的相关性,如下图所示。

 

图片

图2.1  DNA-PKcs相互作用的蛋白及疾病

(图片源:Pharmacology & Therapeutics 215 (2020) 107617)

图片

当前在研临床项目

近年来,研究最多的是通过抑制DNA-PK的表达或活性来减少DSB的修复,从而促进肿瘤细胞对于放化疗的敏感性。同时,抑制DNA-PK还可以抑制肿瘤细胞的增殖生长,其机制可能是破坏DNA端粒结构的稳定性,两方面的共同作用可以更有效地控制肿瘤。

 

➢  AZD-7648(II期)

图片

开发公司为阿斯利康,是一种选择性DNA-PK抑制剂,临床可用于单一疗法治疗晚期恶性肿瘤;2019年10月,开展一项开放标签、多中心、剂量递增的I/IIa期研究,作为单一疗法或联合细胞毒药物/新型抗癌药物(如奥拉帕利),以评价AZD-7648爬坡试验的安全性、耐受性、药代特性以及初步疗效,该研究预计在2023年完成。

 

➢  CC-115(II期)

 

图片


开发公司为百时美施贵宝,一种双靶点(DNA-PK/mTOR)抑制剂,口服用于治疗实体瘤,如多发性骨髓瘤、尤文氏肉瘤、淋巴瘤、胶质母细胞瘤、慢性淋巴细胞白血病,等等。2011年5月,针对非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病开展I期临床试验;2017年2月,针对胶质母细胞瘤开展II期临床试验,以评估与替莫唑胺、abemaciclib和neratinib联合使用的疗效,数据在第25届神经肿瘤学年会公布,即与对照组相比,CC-115中位无进展生存期分别为4.2个月vs5.2个月,中位总生存期分别为10.1个月vs14.5个月。

 

➢  BR2002(I期)
开发公司为Boryung Pharm,为双靶点抑制剂(DNA-PK/PI3K),用于治疗慢性淋巴细胞白血病、滤泡性淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤;2019年,美国FDA批准其启动非霍奇金淋巴瘤的I期临床,2020年首例患者入组。

 

➢  BR101801(I期)
开发公司为Boryung Pharm,为双靶点抑制剂(DNA-PK/PI3K),用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、waldenstrom巨球蛋白血症、外周T细胞淋巴瘤和套细胞淋巴瘤。2020年启动针对血液系统恶性肿瘤的I期临床试验。

 

图片

国内专利申请情况


针对DNA-PK,中国专利申请的国外申请人主要有库多斯药物有限公司、癌症研究技术有限公司、默克专利有限公司、沃泰克斯药物股份有限公司、辉瑞公司、艾科思莱德制药公司等。

 

国内申请人主要有上海博德基因开发有限公司、山东轩竹医药科技有限公司、广州威溶特医药科技有限公司、军科院、中南大学等。

参考文献:
1.Pharmacology & Therapeutics 215 (2020) 107617. doi.org/10.1016/j.pharmthera.2020.107617
2.Molecular Cell 66, June 15, 2017. doi.org/10.1016/j.molcel.2017.05.015
3.CNKI date

 

 

本文仅供医学药学专业人士阅读

本文来源: 新浪医药 由半夏 发表,转载请注明来源!如有侵权请联系删除
关键词:
速读社丨恒瑞医药与万春医药达成约14亿元合作 两款药物纳入突破性治疗品种
上一篇

速读社丨恒瑞医药与万春医药达成约14亿元合作 两款药物纳入突破性治疗品种

全球近一半的胃癌发生在中国,预防其实很简单!
下一篇

全球近一半的胃癌发生在中国,预防其实很简单!

阅读相关文章