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靶点CDK2,最高阶段临床III期,是否值得深入跟进?

作者:半夏|2021年09月29日| 浏览:1075
细胞周期修复,是肿瘤细胞持续存活的关键步骤,打破这种平衡,是杀死肿瘤细胞的重要手段。CDKs蛋白家族抑制剂的治疗效果,已于近5年获得了足够的临床证实,CDK4/6更是逐渐成为肿瘤领域的经典靶标,那么,细胞周期过程中的另一关键因子CDK2,当前开发状态如何?赛道是否拥堵?研发方是否值得跟进?请看本稿件。

01
CDKs于肿瘤环境中的作用特点

恶性肿瘤通常具有以下特征:细胞凋亡程序失活、新生血管的形成、免疫监视逃避、非生理性生长信号/抑制信号的放大、异常的黏附功能、细胞永生化等。

其中,靶向调控肿瘤细胞周期以改变肿瘤细胞的凋亡状态,临床已被证实有效,具体代表性品种即为CDK家族抑制剂。

CDK家族靶点,主要分为两大类,一是参与细胞周期调控,相关有丝分裂,亚型代表有CDK1、2、4、6;另一类主要参与转录调节,调节RNA聚合酶II的磷酸化修饰,亚型代表有CDK7、8、9、11;具体见下图。

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主要CDK及其功能示意图(参考:药学进展/2015)

02
CDK2靶点机制

在有丝分裂信号的刺激下,细胞由G0期进入到有丝分裂Gl期,细胞内部活动逐渐上调。CDK4/6与cyclinD结合,促使视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)磷酸化,部分转录延展因子E2F的活性得以释放,用于合成大量的RNA与蛋白质,为染色体复制做准备。

G1后期,CDK2与cyclinE结合形成蛋白酶体复合物CDK2-cyclinE并活化,促使Rb进一步磷酸化,诱导转录因子E2F的持续表达,从而调控细胞顺利通过G1期。进入S期后,CDK2与cyclinA结合形成复合物CDK2-cyclinA参与到细胞周期S期的进程,完成DNA的复制。

随后,cyclinA/B与CDK1形成CDK1-cyclinA/B复合物,驱动细胞周期进入G2/M期,合成RNA与蛋白质为纺锤丝的形成做准备。最终,细胞有序地经过G1-S-G2-M所有细胞周期完成细胞的有丝分裂。

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 CDK2调节有丝分裂过程(中国细胞生物学学报/2021)

 

结构上,CDK2蛋白高度保守,由298个氨基酸组成,蛋白折叠呈双叶状,ATP结合区就位于这两个“叶状”之间的深裂,决定着ATP或者蛋白结合底物与CDK2的特异性结合,在细胞调控机制中起关键作用。

 

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 图2.1  CDK2-3D结构(PDB:1HCL)

 

03

CDK2临床在研药物

1990s起,CDK2抑制剂的开发即已经有品种进入到临床阶段,但几乎都以多靶点抑制剂为主。

 

正构方向,CDK2中的Ilel0、Vall8、Ala31、Lys33、Phe80、Glu81、Phe8、Leu83、His84、Gln85、Asp86、Lys89、Glnl31、Leul34、Alal44和Aspl45等位点,在结合ATP的过程中发挥着至关重要的作用。

 

但由于ATP结合口袋在CDK蛋白家族中的高度保守,使得针对ATP结合口袋开发选择性CDK2抑制剂较为困难,故非ATP结合的别构抑制剂也在开发当中,且已发现2个抑制剂新结合口袋:

1)由Leu55、Lys56、Phe80、Asp145、Phe146和Lys33组成,位于ATP结合位点和C-端螺旋的中间;
2)由Leu124、Phe152、Val154-156、Glu172、Gly176、Thr182、Val184、Val227-230、Ser232-234和Asp270-Asn272组成。

➢ Dinaciclib(III期)

 

开发公司为默沙东,为CDK1/2/5/9抑制剂,目前处在临床III期用于治疗难治愈的慢性淋巴细胞白血病。2011年,FDA授予Dinaciclib治疗CLL孤儿药资格。该品种对CDK2、CDK5、CDK1和CDK9均有抑制活性,IC50分别为1nM、1nM、3nM和4nM;临床研究结果表明,Dinaciclib与利妥昔单抗联合用药治疗复发性慢性淋巴细胞性白血病时,患者的耐受性良好。

 

➢ Seliciclib(II期)

 

开发公司为Cyclacel Pharmaceuticals,是CYC-200系列口服小分子细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK1/2/5/7)抑制剂的先导化合物,已在超过100种细胞系中进行了抗增殖活性的测定,目前处于临床II期,用于治疗B淋巴细胞白血病,与吉西他滨/顺铂联合使用作为一线用药治疗非小细胞肺癌。另,公司还在研究该药物用于潜在治疗与SARS-CoV-2感染(COVID-19)相关的炎症。

 

➢ PF-07104091(I/II期)

 

开发公司为辉瑞,属CDK2选择性抑制剂,口服用于多种癌症的治疗,包括乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌等。2020年9月,启动了晚期SCLC、晚期上皮性卵巢/输卵管/原发性腹膜癌、晚期乳腺癌和晚期NSCLC的I/II期试验;2020年10月,公司将该药物列为转移性乳腺癌的I期试验。2021年4月,临床前数据在第112届AACR年会上公布:OVCAR3模型中,PF-07104091(25、75和175mg/kg,po,bid)表现出剂量依赖性肿瘤减少,最大作用为86%;CCNE1(high)卵巢模型(OV5392)中,PF-07104091(75和150mg/kg,po,bid)显示出类似于在OVCAR-3中观察到的肿瘤生长抑制;NCI-H526细胞(Rb(mut))SCLC模型中,PF-07104091(25、75、175或150mg/kg,po,bid)表现出单一药物活性;ER+HER2-乳腺癌细胞系中,PF-07104091和palbociclib表现出协同的细胞生长抑制作用;T47D模型中,PF-07104091(150mg/kg,po,bid)+palbociclib(10mg/kg,po,bid)表现出联用效果。

 

➢ Ebvaciclib(I/II期)


开发公司为辉瑞,为一种CDK2/4/6抑制剂;2018年11月,在爱尔兰都柏林举行的第30届AACR年会上,首次公布了Ebvaciclib的体外和体内数据;Ebvaciclib对CDK2、4、5和6的结合亲和力较高,较脱靶的CDK1和CDK9高40倍。2018年3月,在接受过CDK4/6抑制剂治疗和HR阳性HER2阴性乳腺癌、转移性三阴性乳腺癌或晚期铂耐药性上皮性卵巢癌/输卵管癌的难治/复发患者中启动了I/II期试验,预计在2021年获得试验数据。

 

➢ Fadraciclib(I期)

 

开发公司为Cyclacel Pharmaceuticals,一种CDK2/9抑制剂,静脉注射用于治疗晚期癌症,包括慢性淋巴细胞白血病、急性髓系白血病和骨髓增生异常综合征。2018年4月,临床前数据在芝加哥举行的第109届AACR年会上公布;2018年11月,启动复发或难治性CLL的临床I期试验;2019年7月,启动复发或难治性AML和MDS的临床I期试验。

 

➢ NUV-422(I/II期)

 

开发公司为Nuvation Bio,为CDK2/4/6抑制剂,临床开发用于胶质瘤的治疗。2020年11月,启动一项针对复发或难治性高级别胶质瘤成人患者的I/II期试验;2021年2月,该公司计划在启动脑转移I期试验,之后启动脑转移、雌激素受体阳性转移性乳腺癌的I期试验,再之后启动转移性去势耐药前列腺癌的I期试验。

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 图3.2  CDK2抑制剂部分化学结构

04

国内研发跟进状态

通过专利查询,国内对于CDK2抑制剂的开发:国外申请人主要有艾文蒂斯药品公司、霍夫曼-拉罗奇有限公司,等;国内申请人主要有中国药科大学、四川大学、滨州医学院、常州大学、江南大学,等。由此不难看出,目前国内对于该靶点的品种,尚无大量药企进行跟进,赛道通畅。

参考文献:
1.Targeting CDK2 in cancer: challenges and opportunities for therapy. Drug Discovery Today. doi.org/10.1016/j.drudis.2019.12.001.
2.To control or to be controlled? Dual roles of CDK2 in DNA damage and DNA damage response. DNA Repair. doi.org/10.1016/j.dnarep.2019.102702.
3.细胞周期蛋白依赖性激酶2的功能及其抑制剂的研究. 中国细胞生物学学报/2021.
4.CDK 抑制剂在抗肿瘤领域的研发进展.药学进展/2015.

 

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