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微卫星不稳定性的那片海

作者:小D|2020年07月09日| 浏览:2142

本文通过笔者自绘的流程图,概要地回答了围绕微卫星不稳定性(MSI)的三个核心问题,即微卫星如何变成不稳定性这此种“失控”状态,MSI如何改变结直肠癌诊治,以及MSI预测PD-1/PD-L1抑制剂的疗效的缘由。通过对这三个问题的解答,以期读者能够快速掌握MSI检测应用的精髓并融会贯通地应用于实际的工作生活中。

 

 MSI 

引言

提到微卫星不稳定性(Microsatellite Instability,MSI),很多人脑中就会浮现出其在结直肠癌的临床应用的条条框框,然而提到微卫星(Microsatellite,MS),则可能只有小部分人知道了。打个比方,MS与MSI就如同奥丁生的两个儿子雷神以及洛基,一正一邪而已,由于笔者在医院的那些年对微卫星方面略有研究,那就先从微卫星说起吧。

 MSI 

从微卫星到“失控”卫星

微卫星一般是指核心序列为1-6个碱基的短串联重复结构(STR),一个单位重复N次。微卫星遍布于整个人类基因组的编码区及非编码区中,且人与人之间存在差异,所以可以作为一种DNA指纹,由此引出了两方面应用,即司法鉴定与临床检验。如图一所示,在司法鉴定方面,微卫星检测可以用于犯罪人员的查找以及父母孩子之间的亲子鉴定;在临床检验方面,微卫星检测可以应用于造血干细胞移植(提示干细胞植入,预示患者复发,移植物抗宿主病)以及器官移植(移植物抗宿主病)。

图一:微卫星检测的应用:司法鉴定和临床检验

由于微卫星的序列是一长串短链重复序列,造成DNA聚合酶在此位置进行复制时容易错误插入/缺失核心序列,但这种错误能被人体自带的错配修复(MMR)系统的蛋白二聚体MLH1-PMS2及MSH2-MSH6校正。可惜的是某些人会存在编码这四个蛋白的相关基因突变/异常甲基化,从而导致MMR蛋白表达异常,使得这种错误无法得到及时纠正,从而导致了微卫星不稳定性。图二以目前研究最为透彻的结直肠癌为例,阐述了微卫星失控的整个过程。

图二:结直肠癌中MSI发生的主要机制

 MSI 

“失控”的卫星改变结直肠癌诊治

微卫星不稳定性约占所有结直肠癌的15%,其中20%与错配修复蛋白胚系突变相关,80%与MLH1基因甲基化相关。根据2017年NCCN指南,MSI对于结直肠患者具有主要三个方面的临床意义[图三]:1.对于遗传性结直肠癌患者,辅助诊断Lynch综合征;2.对于II期的结直肠癌的患者,提示预后较好,但不能从5-Fu化疗中获益;3.对于转移性的结直肠癌患者,提示从PD1抑制剂(Opdivo/Keytruda)治疗中获益。

图三:结直肠癌中MSI检测的临床意义

 MSI 

“失控“的卫星抵达那片蔚蓝海

如果说化疗代表肿瘤治疗的过去,靶向治疗代表现在,那么以PD-1/PD-L1抑制剂代表的免疫治疗就是未来那片蔚蓝海。随之而来,预测PD-1/PD-L1疗效的分子标志物亦成为研究热点,2015年来自约翰霍普金斯-西德尼基梅尔癌症中心的开创性研究使得MSI在其中占有一席之地:MSI的转移性结直肠癌患者使用PD-1药物客观反应率更高且有更加好的生存;而一些MSI的非结直肠癌患者有着类似的客观反应率及生存。

经过多年的研究,逐步理清其中的缘由,简而言之,微卫星不稳定性导致肿瘤突变负荷增高,产生更多的新抗原能够被抗原呈递细胞所识别,激活更多的淋巴细胞。活化后的淋巴细胞脱离淋巴组织,游到肿瘤组织周围,伺机消灭肿瘤,但PD-1/PD-L1的结合抑制了淋巴细胞的杀伤作用。PD-1/PD-L1药物的临床应用,撤掉了这种抑制作用,从而使得肿瘤被淋巴细胞杀伤(图四)。目前,从基础研究及临床实践两个方面都证实了MSI的作用,MSI亦成为PD-1/PD-L1药物使用前的必检项目之一。

图四:MSI与PD-1/PD-L1的关系

 

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