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ALK治疗相关肌酸磷酸激酶增高与肌肉骨骼疼痛

作者:小D|2020年06月17日| 浏览:276

本文来源:与癌共舞订阅号

本文作者:韩丹

间变淋巴瘤激酶(ALK)融合基因是重要的驱动基因之一,在非小细胞肺癌(NSCLC)中阳性率为3%~7%[1-4]。针对这一靶点的靶向药物被称为ALK-TKI,近几年来随着靶向药的广泛应用,显著改善了ALK阳性NSCLC患者的生存,对毒副反应的管理也越来越受到大家的重视。肌肉骨骼和结缔组织异常是ALK-TKI常见的副反应之一,常表现为肌酸磷酸激酶(CK)增高和肌肉骨骼疼痛,也是造成药物减量甚至停药,影响患者生活质量及预后的重要原因。国内外相关报道很少,因此,探讨ALK治疗相关CK增高和肌肉骨骼疼痛具有一定的临床意义。

发生率

01

ALK治疗相关CK增高

ALK-TKI目前上市的有一代克唑替尼(Crizotinib,商品名:赛可瑞/XALKORI)、二代塞瑞替尼(Ceritinib,商品名:赞可达/Zykadia)、阿来替尼(Alectinib,商品名:安圣莎/Alecensa)、布加替尼(Brigatinib,AP26113,商品名:ALUNBRIG)以及三代洛拉替尼(Lorlatinib,商品名:LORBRENA)。

研究表明,克唑替尼、阿来替尼、布加替尼均可引起CK增高。具体见表1。

表1   ALK 治疗相关肌酸磷酸激酶增高及治疗情况

各药物不良反应的发生频率按以下惯例定义:

十分常见(≥1/10)

常见(≥1/100至< 1/10)

偶见(≥1/1000至<1/100)

罕见(≥1/10000至<1/1000)

十分罕见(<1/10000)

表1显示,ALK治疗相关CK增高在所有级别中发生率为11%~81%,3~4级为2%~24%,因CK增高降低剂量者占1.8%~15%[5-7]。其中,ALTA-1L研究显示,81%接受布加替尼的患者出现CK升高,克唑替尼组为68%,两组3~4级发生率也明显高于前期相关研究报道,原因尚不明确。

02

肌肉骨骼疼痛

临床研究表明,克唑替尼导致的肢体疼痛发生率在所有级别中为16%~19%,肌肉痉挛8%,均为1~2级损害[5]

在阿来替尼治疗的患者中28%报告了肌痛,包括肌痛事件(22%)和肌肉骨骼疼痛(7.4%)。多数事件为1或2级,3例患者(0.7%)发生3级事件,仅2例患者(0.5%)因不良事件需要调整阿来替尼的剂量,没有患者因为肌痛事件退出[6]

在ALTA临床研究中,布加替尼导致的肌肉骨骼疼痛(包括肌肉痉挛、背痛、肌痛、关节痛和肢体疼痛)90mg组和90→180mg组所有级别发生率分别为12%、10%、9.2%、14%、11%和17%、15%、15%、14%、3.6%;3~4级分别为0、1.8%、0、0.9%、0和0、1.8%、0.9%、0、0.9%[7]。ALTA-1L临床研究中布加替尼组肌肉骨骼疼痛(包括肌痛、背痛、关节痛、四肢痛)在所有级别发生率分别为28%、21%、14%、5.1%;3~4级分别为0、0.7%、0、0,克唑替尼组所有级别和3~4级分别为23%、17%、12%、15%;0、1.5%、0、0.7%。

以上数据显示,ALK治疗相关CK增高的整体发生率和3~4级比例均高于肌肉骨骼疼痛的发生率。

发生机制

CK有三种同工酶,即:CK-MM、CK-MB、CK-BB。正常人血清中大部分是CK-MM,主要存在于骨骼肌组织中,占比>94%~96%,CK-MB主要存在于心肌组织中,占比<5%,CK-BB含量极低,占比≈1%,主要存在于脑、前列腺、肠、肺、膀胱、子宫、胎盘及甲状腺中[8]

血液中CK升高一般提示已有肌肉损害或正发生肌肉损害。ALK治疗相关CK增高的发生机制目前仍不明确[9]。有研究表明,血清CK升高的机制之一可能是线粒体内辅酶Q10缺乏,线粒体功能异常,细胞代谢紊乱,导致肌细胞膜电阻降低,游离钙离子升高,钾离子通道开放[10]。推测ALK治疗相关CK增高的发生机制可能与此类似。

发生时间

临床研究显示,阿来替尼开始治疗至发生3级CK升高的中位时间为14天。在Ⅲ期临床试验BO28984中,接受阿来替尼治疗的患者和接受克唑替尼治疗的患者分别有2.6%和1.3%报告3级CK升高,至发生3级CK升高发生时间的中位数分别为27.5天和369天[6]。克唑替尼和布加替尼临床试验中未见相关报道。

肌肉损害分级标准

按照CTCAE 5.0分级标准,将肌肉损害分为肌无力(分为全身性、上肢、下肢、躯体)、肌肉痉挛、肌痛、肌炎、横纹肌溶解、CK增高等类型。分级标准见下表2。

表2  CTCAE5.0常见肌肉损害评价及分级标准

血清 CK 浓度上升的程度反映了肌肉组织受损的程度,研究表明,CK含量是衡量是否患有横纹肌溶解症的重要指标,尤其高于正常值5~10倍以上须警惕横纹肌溶解症的发生[11-12]。横纹肌溶解症是多种因素导致的横纹肌细胞损伤、细胞膜完整性受损、细胞内容物漏出的一种临床综合症,最显著的特征是出现CK明显增高、肌红蛋白血症和肌红蛋白尿,严重者可危及患者生命[13-14]。因临床症状、病因及并发症多样,诊断较为困难,治疗复杂,应引起临床高度重视。

诊断

ALK治疗相关肌酸磷酸激酶(CK)增高和肌肉骨骼疼痛的诊断主要依据几点:用药与肌肉、骨骼肌肉症状的出现有明确相关性,多数患者用药中症状可逐渐缓解,停药多迅速改善,实验室检查异常如CK增高等,同时需要排除以下导致CK增高的原因。

01

生理因素

如体检前熬夜、过度疲劳、剧烈运动。

02

病理情况

  • 物理因素:创伤、围手术期;

  • 化学因素:酒精中毒、药物(如他汀类药物、贝特类药物、脂必妥等)。马晓菲等报道,在药源性横纹肌溶解症中他汀类药物占61.06%为主要诱因,其次为苯氧酸衍生物类(非诺贝特、苯扎贝特)占31.46%[11]

  • 生物因素:小龙虾,鱼等;

  • 全身因素:急性心肌梗死早期、恶性肿瘤、脑血管疾病、自身免疫性肌炎、全身性惊厥、感染、缺血缺氧、电解质紊乱、代谢性肌病(如线粒体肌病、糖原累积病等)、内分泌疾病等[15]

治疗

对药物所致的CK显著增高及无法缓解的严重肌肉骨骼疼痛,最有效的治疗是停止引起肌肉损伤的药物,同时增加新陈代谢速度,避免肌肉剧烈运动,防止病情进一步发展。具体如下:

01

根据CK分级标准进行相应处理

  • CK>5×ULN或10×ULN(布加替尼处方建议,在此标准上应结合肌肉疼痛或无力伴随症状),治疗包括暂停ALK-TKI,恢复后按照药物各自处理方案进行治疗,具体见表3。克唑替尼无相关处理建议,临床上一般参照阿来替尼或布加替尼处理方案;

  • CK<5×ULN,原则上无需特殊处理,注意观察和按医嘱复查。

表3  ALK治疗相关CK增高的处理建议

02

对症治疗

如出现严重肌痛、肌肉痉挛等症状,必要时可考虑给予对症治疗,如非甾体类药物布洛芬、西乐葆等。病友实践采用理疗、艾灸或中药调理等方法也有一定改善效果。

03

其他

对ALK治疗相关CK增高与肌肉骨骼疼痛,除了以上CK增高处理建议外没有其他处方信息。目前临床上对CK显著增高尤其高于正常值10 倍以上,处理一般参照横纹肌溶解症的相关治疗。治疗原则主要是防止进一步的横纹肌损伤,预防急性肾功能衰竭,控制危及生命的并发症。具体措施包括停药,积极液体复苏、碳酸氢盐碱化尿液、积极纠正电解质紊乱、代谢异常等[12]

除此以外,2014年版《他汀类药物安全性评价专家共识》指出,对于曾因服用他汀出现过肌病的患者可考虑补充辅酶Q10治疗,但确切疗效仍待验证[16]。辅酶Q10是人体唯一在体内合成的脂溶性抗氧化剂,能加速三磷酸腺苷的产生,维持钙离子通道的完整性。可用于心血管疾病、肝炎和癌症的综合治疗。常规剂量为10mg/次,3次/天。临床试验中对药物过量未进行相关实验且无可靠参考文献。国际血脂专家组(ILEP)建议,辅酶Q10用于心衰的营养支持治疗推荐剂量为100~300mg/天,200mg以上更佳。辅酶Q10在60~600mg/天剂量下安全性良好[17]

笔者认为,以上治疗或可为ALK治疗相关CK增高的辅助治疗提供一定参考,同时也需要循证医学证据来验证ALK-TKI与辅酶 Q10合用的必要性和具体治疗方法。

预防

ALK治疗相关CK增高与肌肉骨骼疼痛十分常见,为减少由此带来的药物减量甚至停药问题,应做到以下几点:

  • 重视任何不明原因的肌痛、触痛或虚弱,做好症状观察,定期监测CK水平。处方建议在ALK-TKI治疗第一个月期间应每两周评估一次,根据CK增高严重程度和肌肉疼痛或无力伴随症状及时处理,随后由医生根据患者报告的症状按需进行评估[6]。做到早发现,早治疗,以免病情进一步发展。

  • 用药过程中注意避免其他易感因素,如肌肉过度运动,饮酒,警惕在感染、急性心肌损害、缺血缺氧等情况下可能加重CK增高等肌肉损害。

  • 重点关注高危人群如高血脂中老年人,嘱咐患者注意戒酒,注意肌痛症状,若有异常,及时检查血清CK含量[11]

  • 重视多药联合可能增加CK增高等不良反应发生的风险。如果确有必要应用他汀类和贝特类等易导致CK增高的药物,可考虑在医生指导下选择氟伐他汀或普伐他汀等药物,以减少发生药物相互作用的风险[18]。联合用药过程中应密切观察和加强监测,发现问题应及时处理。

参考文献

[1]Tsao AS,Scagliotti GV,Bunn PA Jr, et al.Scientific advances in lung cancer 2015[J].J Thorac Oncol,2016,11(5):613-638.

[2]Kwak EL,Bang YJ,Camidge DR,et al.Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer[J].N Engl J Med,2010, 363(18): 1693-1703.

[3]Barlesi F, Mazieres J,Merlio JP,et al.Routine molecular profiling of patients with advanced non-small-cell lung cancer: results of a 1-year nationwide programme of the French Cooperative Thoracic Intergroup (IFCT)[ J].Lancet,2016, 387(10026):1415-1426.

[4]Vidal J,Clavé S,de Muga S,et al.Assessment of ALK status by FISH on 1000 Spanish non-small cell lung cancer patients[J]. J Thorac Oncol,2014,9(12):1816-1820.

[5]赛可瑞说明书

[6]阿来替尼说明书

[7]布加替尼说明书

[8]白冰,王鹏飞,史光华.肌酸激酶同工酶杂化型(MB)的应用与假性增高的原因及处理[J].健康必读,2019,(22):82-83.

[9]Junsheng Fan, Zengfei Xia, Xiaoli Zhang, et al.The efficacy and safety of alectinib in the treatment of ALK+ NSCLC: a systematic review and meta-analysis[J].OncoTargets and Therapy 2018 Mar 1;11:1105-1115.

[10]Gayovych VV,Magomedov AM,Makarenko OM,et al.Metabolic changes of skeletal muscles in traumatic injury of peripheral nerve and autoplasty in experimen〔t J〕.Klin Khir,2016; 3( 1) : 58-61.

[11]马晓菲,刘星辰.321例药源性横纹肌溶解症分析[J].中国药物应用与监测,2019,16(1):29-31+35.

[12]仲艾芳,温建立,陈玉秀,谢世杰.横纹肌溶解症研究现状[J].承德医学院学报,2020,37(01),69-73.

[13]王贝贝,林毅,张秋业,等.复发性横纹肌溶解症1例及基因分析[J].中华实用儿科临床杂志,2019,34(5):383-385.

[14]CHAVEZ L O,LEON M,EINAV S,et al.Beyond muscle destruction:a systematic review of rhabdomyolysis for clinical practice[J].Crit Care,2016,20(1):135.

[15]郑宁,张永利.横纹肌溶解症的临床研究进展.[J].大连医科大学学报,2019,41(1):77-80+88.

[16]他汀类药物安全性评价工作组.他汀类药物安全性评价专家共识[J].中华心血管病杂志,2014,42(11):890-894.

[17]Cicero AF,Colletti A,Haehling SV,et al.Nutraceutical support in heart failure: a position paper of the International Lipid Expert Panel(ILEP)[J].Nutrition Research Reviews,2020 Mar 16,1-25.

[18]吴美华,尹秋林.他汀引起肌病的防治[J]综述.高血压杂志,2006,14 (4):252-253.

本文仅供医学药学专业人士阅读

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