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免疫治疗药物的常见副作用及处理办法

作者:小D|2020年11月30日| 浏览:1.37万
近些年来,晚期癌症治疗方案日新月异,各种新的治疗手段层出不穷,而免疫治疗更是其中的代表。免疫治疗通过激活人体自身免疫系统,而达到清除杀伤肿瘤细胞的目的,已成为晚期癌症治疗的新方向。
 
但是“是药三分毒”,免疫治疗也不能例外,其毒副作用也不能被忽视,美国国立综合癌症网络NCCN为此专门定制发布《免疫检查点抑制剂相关毒副作用管理指南》。本文主要介绍免疫检查点(PD-1/L1)抑制剂的毒副作用。
 
PD-1/L1抑制剂为何会有毒副作用呢?PD-1/L1抑制剂之所以能起到抗肿瘤的作用,是因为它能激活免疫系统针对癌细胞的免疫反应,从而达到清除癌细胞的效果。但在这个过程中,不可避免地会激活一些针对正常细胞的免疫反应,对少数正常细胞造成伤害,这就导致了毒副作用的产生,类似于“自身免疫性疾病”。
 
但相比化疗和不少多靶点靶向药,PD-1/L1抑制剂的毒副作用还是相对较弱。由于免疫治疗的原理和化疗存在本质不同,它们的毒副作用也不完全一样,比如使用免疫治疗的患者并不会掉头发。常见的免疫治疗相关毒副作用(immune-relatedadverse events,缩写为irAE)包括皮肤毒性、胃肠道毒性、肝脏毒性、内分泌毒性、肺部毒性。
 
图1. 免疫治疗毒副作用(图片来源:自制)
 
皮肤毒性
 

皮肤毒性最常见的免疫相关毒副作用,约1/3患者都会出现,但一般都比较轻微,较少出现严重皮肤毒性的情况。皮肤毒性临床上主要体现为皮疹和瘙痒,而牛皮癣、苔藓病之类也可能发生,这些症状一旦发生,都应向医生反馈。

  • 皮疹:以斑丘疹为主,扁平斑块或隆起丘疹,在丘疹周围合并皮肤发红的底盘,常出现于躯干,并向心扩散。轻度皮疹(覆盖面积小)通常不必停药,根据医生指导选择对症治疗即可,而对于重度皮疹(覆盖面积大)则必须停药,严重的情况下还需皮肤科急会诊。

  • 瘙痒:分为轻微瘙痒、间歇性广泛瘙痒、持续性广泛瘙痒。轻微瘙痒通常不必停药,而持续性广泛瘙痒则必须停药并对症治疗。
 
胃肠道毒性
 
胃肠道毒性也是较为常见的免疫治疗毒副作用,约1/5的患者会出现,其中腹泻最常见,其它的胃肠道毒性临床表型包括腹痛、里急后重、痉挛、血便等。根据排便次数多少分为轻度(少于4次)、中度(4~6次)、重度(大于6次),一般情况下均为轻度腹泻,但需要同时警惕其它消化道并发症,如结肠炎、结肠溃疡等。在出现胃肠道毒性时,无论轻重,都需要密切监测,一旦恶化必须考虑暂时停药甚至永久停药,并配合对症治疗缓解毒副作用。
 
肝脏毒性
 
肝脏毒性是一种免疫治疗比较经典的毒副作用,发生率在5%~15%,临床表现为谷丙转氨酶和谷草转氨酶升高,而胆红素不升高,通常在接受免疫治疗后6~14周出现。肝脏毒性以转氨酶升高的倍数作为评判标准,小于3倍为轻度,3~5倍为中度,5倍以上为重度。由于患者本身并不一定能感受到肝脏毒性,密切的临床监测很重要,一旦出现中度以上肝脏毒性,需要立即停药接受肝功能恢复治疗,在出现重度肝脏毒性时,甚至需要永久停药。
 
图2. 免疫治疗毒副作用分布,图片来源3
 
内分泌毒性
 
内分泌毒性主要体现在一些内分泌腺的功能异常,主要为甲状腺功能减退,其它临床内分泌毒性包括:甲状腺功能亢进、肾上腺功能不全、垂体炎、垂体功能减退等。甲状腺功能减退主要体现在促甲状腺激素(TSH)升高,游离甲状腺素正常或降低,按照TSH水平分为,轻度(TSH<10 mlU/L),中度(TSH>10mlU/L),重度(日常生活能力受到干扰)。对于出现中度、重度内分泌毒性的患者,应当暂停治疗,并可考虑对症治疗,直至各项指标退到基线水平。
 
肺部毒性
 
最常见的肺部毒性是肺炎。在免疫治疗药物单药治疗时,肺炎发生率不高,发生严重肺炎的比例不到1%,但是在免疫和其它药物联合治疗时,肺炎的发生率会增加。肺炎临床表现为弥漫性或局灶性实质炎症(CT为毛玻璃样阴影)。根据患者的症状及肺炎范围,肺炎可分为轻度(无症状,<25%的肺实质)、中度(出现呼吸短促/咳嗽/胸痛/发热等症状)、重度(症状严重影响生活,>50%的肺实质)。肺炎一旦出现,就应考虑停药,以避免肺炎的恶化,直到肺部影像的改善。对于重度肺炎,甚至需要考虑永久停药。
 
除了以上这些,还有其它相对较为少见的毒副作用,如:神经、眼部、心脏、肾脏、血液等身体组织也可能会由于免疫治疗出现功能异常。控制和避免毒副作用的关键是加强临床监控和检查,在毒副作用还没上升到严重级别时就及时停药,并配合其它治疗手段减轻症状。免疫治疗的毒副作用虽然发生率相对较低,但也不能掉以轻心,控制好毒副作用是杀灭肿瘤细胞治好癌症的前提。
 
 
“以上信息仅供您参考。如有任何问题,请咨询医疗卫生专业人士”
 

参考文献:

[1]. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced NonsquamousNon–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2015; 373:1627-1639

[2]. Immune-RelatedAdverse Events Associated with ImmuneCheckpoint Blockade. N Engl J Med 2018;378:158-168

[3]. https://zhuanlan.zhihu.com/p/66344581

 

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