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重磅速递 | PD-L1高表达,使用免疫治疗13天后,因超进展去世!

作者:半夏|2021年04月25日| 浏览:1.14万

文章来源:找药宝典

 

PDL1高表达是患者较为适合免疫治疗的金标准。肺癌的NCCN指南也指出,针对EGFR、ALK阴性的NSCLC患者,PD-L1≥50%,推荐患者行K药单药治疗。但最近的部分研究提示,PDL1高表达并不是一把“万能钥匙”,部分PDL1高表达的患者对PD1/PDL1免疫治疗并不起效,甚至部分还会发生“超进展”!让人大为意外!下面展示的案例就是两例PD-L1高表达的肺癌患者使用免疫治疗迅速出现超进展的案例!为何PD-L1高表达,使用免疫治疗还会超进展?也许所谓的常规就是用来突破或思考的。

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    PD-L1高表达,

使用阿替利珠单抗13天后因免疫超进展去世!

患者,男,66岁,无吸烟史,做过支气管镜以及影像检查,确诊为右下叶肺多形性癌,并转移至脑,肺,胸膜和纵隔淋巴结。对支气管镜检查获取的原发灶进行NGS检测,发现EGFR 21号外显子L858R突变和TP53 R175H的突变,免疫组织化学(IHC)显示PD-L1表达量为90%

既往治疗经过:

1.EGFR-TKI耐药:因考虑EGFRL858R突变,选择一线及二线进行阿法替尼和奥希替尼治疗,但患者对EGFR-TKI没有反应。

2.化疗短暂有效:三线行4个疗程的卡铂+培美曲塞治疗,疗效评估为PR,但后续因为多发性脑转移,疾病进展进行了全脑放疗(30 Gy/10 Fr) 。

3.入院行四线PD-L1单抗阿替利珠单抗Atezolizumab治疗13天因免疫超进展HPD去世。

阿替利珠单抗治疗前,患者生命体征如下:体温36.7℃;血压:127/81 mmHg;心率96 / min; 呼吸频率,12 / min; 氧饱和度96%(室内空气); 和表现状态:1.由于胸膜固定术,左呼吸声音略微减弱。发现高水平的LDH(391 U / L;正常范围120–220)和CEA(101.9;<0.5 ng / mL)。影像显示,没有胸腔积液和心脏肿大。

阿替利珠单抗治疗3天后,患者心跳过速,低血压,并伴有出现呼吸困难,需要吸入氧气。X线检查显示心脏轻度肿大,超声心动图显示明显积聚的心包积液(2.7厘米),立即进行了心包引流。心包积液细胞学检查中见到大量腺癌淋巴瘤细胞和淋巴细胞。心包引流后,胸部X光片显示心脏增大,胸部CT反复检查发现,旧病灶增大,双侧毛玻璃样混浊和左胸腔积液(图1D)。患者的呼吸状况迅速恶化,LDH水平升高(706 U /L)。因为怀疑与免疫相关不良事件(irAE)有关的药物诱发的肺炎,所以在在第8天服用甲基强的松龙(1 mg / kg)。不幸的是,该患者在服用阿替利珠单抗第13天后因呼吸衰竭死亡。 

尸检显示在双侧肺的所有肺叶都有广泛的转移,肝以及横膈膜处有新转移灶。由于癌性心包炎引起的心脏压塞,出现双侧胸腔积液和心包积液。淋巴细胞向心包和肺野的浸润是轻度的,并且没有强有力的证据提示免疫相关的不良反应irAE。因此,患者的去世定义为使用免疫治疗之后的超进展HPD。

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PD-L1 100%表达,使用K药2个疗程后同样出现超进展!

患者,66岁,非裔美国女性,25年的吸烟史、IIIB肺腺癌患者,无EGFR、ALK及ROS1突变或融合。既往史:甲状腺乳头状癌史、2型糖尿病和原发性血小板增多症。

同步放化疗,达到安全缓解,维持13个月不复发!

确诊后,由于病灶局限,患者接受了胸部和右颈部肿块的同步放化疗,并接受了两个周期的卡铂和紫杉醇辅助化疗。该治疗耐受性良好,并且肿瘤全消。这种状态维持了13个月未复发。

复发伴脑转移,行1次局部脑放疗+2个疗程PD-1治疗,后因HPD停药!

在13个月后,胸部、腹部和骨盆CT复查显示患者隆突下和肺门淋巴结病肿大。支气管镜下活检证实为复发性肺腺癌,被诊断为IVB TxN3M1c期。NGS报告提示患者出现了如下突变:ERBB3 H292Y突变、STK11 A218Lfs* 69突变、TP53 R283P突变,AKT1、MYC、NTRK1的扩增以及5种未知意义的变体ATM P604S, ATM R832C、BRCA2 S2835P、 CDKN2B D86N和MLH1 R487Q。此外,PD-L1为100%,强度为3+。

患者行1次立体定向放射外科手术(SRS),总放射剂量为20Gy。脑部SRS后,患者开始每3周使用标准剂量(200mg)单剂帕博利珠(Keytruda 派姆单抗)进行全身治疗。在第一周期K药治疗后,产生了轻度腹泻和关节僵硬等微小的副反应。在使用第二个周期K药后出现恶心和疲劳,但用药2周后患者因呼吸急促而入院。胸部CT和超声心动图显示大量心包积液和大量右侧胸腔积液。进行了紧急心包穿刺术和胸腔穿刺术引流术排出积液,对胸水进行细胞学检查显示为恶性肿瘤,与低分化癌一致。心包液被送往基础医学,PD-L1 为0%。所以因HPD(超进展)原因应停用K药。

改为化疗后,病情控制,并维持长期稳定!

患者更改治疗为卡铂(AUC 5)和培美曲塞(500mg/m2)每3周一次。2周期治疗后患者出现了严重憩室炎,接受了环丙沙星和甲硝唑的抗生素治疗,第三个周期化疗因此延迟了2周。在第三周期化疗后患者停止了治疗,后定期复查;患者维持无病状态长达20个月。下图为患者的整个治疗史。 

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案例探讨

这2例使用免疫出现超进展的案例并不是免疫治疗的个例。早在2016年的一项临床试验发现,约10%的患者在接受免疫疗时发生了超进展。

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PD-L1高表达伴EGFR突变的患者慎用免疫治疗

尽管之前也报道过阿替利珠单抗治疗非小细胞肺癌引发超进展HPD的报道,但这是首例阿替利珠单抗治疗EGFR突变的肺多形性癌出现HPD的病例。既往研究显示,阿替利珠单抗在PD-L1表达水平较高的肿瘤细胞中具有更高的疗效,但该患者虽然PD-L1高表达,但还是发生了HPD。文章并未给出确切的发生HPD的原因,但通过该案例,我们发现免疫超进展可能会较早发生,所以在出现EGFR突变的肺多形性癌的患者中使用免疫治疗要注意HPD发生 的可能性,此外在使用免疫治疗前可进行相关的基因检测,排除引发免疫超进展的基因突变。

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PDL1表达的丢失是免疫治疗耐药或HPD的原因

第二例患者最大的特点就是PDL1在免疫用药前后的表达变化。从初始的表达100%,到超进展后重测PDL1表达0%。出现了一个完全逆转的PDL1表达丢失。这种在免疫治疗过程中PDL1表达丢失的现象并不少见。在一项对3例患者的事后分析中显示,3名非小细胞肺癌患者在接受免疫治疗后出现PD-L1表达的下降甚至丧失。一例PD-L1表达从75.6%下降到13.2%、一例从100%下降到58.8%。第三名患者的PD-L1表达从98%降至< 1%。PD-L1表达的丧失可能是用免疫抑制剂治疗的非小细胞肺癌和其他癌症,对免疫疗法产生耐药性的机制之一。甚至或许PD-L1消失的速度可以作为HPD的一个指标。在HPD和免疫治疗失败的病例中,需要进一步研究PD-L1丢失的机制。

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STK11可能与免疫超进展相关!

既往研究证明在非小细胞肺癌中STK11和超进展之间的联系,其中(3/ 16) HPD患者发生STK11突变,而没有STK11突变的(0/28)没有HPD。肺癌患者出现STK11突变一般预后更差。在一项更大的队列研究中,377名转移性非小细胞肺癌患者接受了K药、含铂双重化疗(卡铂或顺铂)和培美曲塞治疗,102名STK11基因改变的患者具有更低的ORR (32.6% vs. 44.7%)、明显较短的mPFS (4.8 vs. 7.2个月)和mOS (10.6 vs. 16.7个月)。STK11和KEAP1共突变发生在约13%的肺癌中,肿瘤突变负荷中位数高于整体均位水平(9.4 vs. 6.1),但是在接受PD1/PDL1免疫治疗时,PFS和OS降低。

该患者NGS和液体肿瘤活检均显示STK11和TP53突变。可以说,STK11突变患者代表了晚期肺癌中一类亟需新治疗策略的患者亚型。持续的STK11突变与患者发生超进展也是非常有相关性的。

这2个案例虽然只是个案,但是也给一点启示,很多所谓的经验或者“既定思维”,需要去质疑或者突破,随着免疫治疗如火如荼的开展,进口、国产PD-1百花齐放,我们在免疫治疗中更需不断总结,细致分析,减少每一位患者的治疗失误,积跬步而致长远,捍卫每一位患者的生命!

 

参考资料

1.A case of hyperprogressive disease following atezolizumab therapy for pulmonary pleomorphic carcinoma with epidermal growth factor receptor mutation

2.Hyperprogression on immunotherapy with complete response to chemotherapy in a NSCLC patient with high PD-L1 and STK11: A case report


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