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关于免疫治疗的那些事儿

作者:小D|2021年09月15日| 浏览:3025

免疫治疗,同手术、放疗、化疗、靶向治疗一起共同构成了当今抗肿瘤治疗的主要手段。2018年,两位科学家凭借对免疫治疗的研究获得诺贝尔医学和生物学奖。免疫治疗的出现,改变了很多癌种的治疗现状

 

今天我们专注于免疫治疗中广泛用于实体肿瘤的免疫检查点抑制剂,为大家分享免疫治疗的那些事儿。

 

1

当我们在聊免疫治疗时

我们在聊什么?

 

免疫治疗与传统抗肿瘤治疗不同,免疫治疗是作用于人体免疫系统的治疗手段,而传统抗肿瘤治疗则是直接杀死肿瘤细胞。

 

对于我们身体内的免疫系统来说,它的主要功能就是:抵御病原体侵袭,消灭进入机体组织的异物、维持机体内环境的稳定、清除突变或者凋亡的组织细胞,可以说,免疫系统就是我们身体的禁卫军。

 

可癌细胞的大量出现,意味着免疫系统内部出现了问题,敌人混进来甚至发展壮大,免疫细胞竟然毫无察觉。

 

而免疫治疗更像是一股“内部肃清”的力量,它没有直接去瞄准敌人,而是从自己出发,找到免疫逃逸的漏洞。例如PD-1/PD-L1抑制剂就是靶向被敌人迷惑的PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点,给它们松绑,让其从“休眠失职”的状态唤醒,重新“识别”并摧毁癌细胞,把试图“隐藏和逃避监视”的癌细胞通通找到。

 

这类主动免疫的特点可以产生免疫记忆,下次再遇到同样的肿瘤细胞,免疫系统就会“识别出来”,下次直接产生免疫反应,这可能也是为何免疫治疗有长拖尾效应,一旦起效,就能长期起效的原因。

 

目前,以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗领域已经取得了革命性成果,成为改写多种恶性肿瘤治疗模式的里程碑事件。

 

2

国内已上市的

免疫检查点抑制剂有哪些?

 

从2018年,第一款PD-1抑制剂上市开始,目前已有10种PD-1/PD-L1抑制剂在国内上市,其中PD-1抑制剂8种,PD-L1抑制剂2种,如下图所示:


面对这么多种药物选择,咱们患友和家属在了解时,要注意3个信息:
【1】所适应的癌种
【2】所应用的时机(一线、二线、三线甚至后线)
【3】应用的方式(单用还是联合其它药物使用)

虽然免疫治疗已经改写了不少癌种的治疗现状,但PD-1/PD-L1抑制剂是不是就完美了呢?答案当然不是。

目前大家所熟知的PD-1单抗,基本都采用IgG4亚型单抗,这种单抗经过纯化后,磷脂酶B样2蛋白(PLBL2)等宿主蛋白仍可能较高的残留,影响药物安全性,容易引起发热、输注反应[1],另外IgG4亚型的Fc端不稳定,PD-1药物可能相互聚集,降低疗效[2],与体内抗肿瘤IgG1结合,可能有免疫治疗的超进展相关[3]。而且因为IgG4亚型的Fc段大部分没有被改造,具有ADCP(抗体依赖的细胞吞噬作用)效应,影响抗肿瘤免疫反应的发挥[4],还可能促进IL-8释放降低疗效[5],促进IL-6释放增加免疫相关的不良反应(irAE)[6]。此外,部分PD-1单抗的Fab段存在非特异性结合现象,还可能引起反应性皮肤毛细血管增生症(REECP)等特殊不良反应[7]

3
新一代PD-1抑制剂强势到来!

在2021年8月5日,新一款PD-1抑制剂派安普利单抗强势到来,以更优化的结构,更安全强效的姿态获批成为国内上市的第五款国内PD-1抑制剂。

派安普利单抗是目前唯一的IgG1亚型的PD-1单抗,这种亚型的Fc段稳定,不与体内肿瘤IgG1形成二聚体,不会介导免疫逃逸,在制备过程中易于纯化,杂蛋白残留少,减少发热、输注反应[8]

另外派安普利单抗还对Fc段和Fab段进行了改造,避免免疫细胞被吞噬或杀伤,还能减少IL-8释放增强疗效,减少IL-6释放降低免疫相关的不良反应(irAE),对Fab段的优化,可以有效激活免疫细胞,而且特异性强,不会因激活其他通路引起不良反应。

总结来说:派安普利单抗的获批代表着结构更优化,强效更安全的新型PD-1抗体的出现。

回首来看,从2014年全球首个PD-1抑制剂的获批,到今天国内已经拥有了10款PD-1/PD-L1抑制剂,其中包括6款国产PD-1抑制剂,我们也从对免疫治疗的完全陌生,到如今数十万国内患友已经用上PD-1/PD-L1抑制剂,甚至获得长期生存以PD-1单抗为代表的免疫检查点抑制剂的确让我们向“与癌共舞,战胜癌症”的目标又近了一步,我们期待着科研先行,有更多更优秀的方案和药物能为患者们提供更多选择,让肿瘤患友的未来不是梦!



参考资料:
[1]. 专利WO2018065389
[2]. Rodolfo Bianchini, et al. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 5017
[3]. Wang H, et al. J Immunother Cancer 2020;8:e000661.
[4]. Tong Zhang, et al. Cancer Immunology, Immunotherapy (2018) 67:1079–1090
[5]. Kurt A Schalper, et al.NatMed.2020 May;26(5):688-692
[6]. H Tsukamoto, et al. Cancer Sci. 2018, 109(3):523-530
[7]. WJ J Finlay, et al. MAbs. 2019, 11(1):26-44
[8]. Baiyong Li, et al. 2021 ESMO abstract: 2O.

 

本文仅供医学药学专业人士阅读

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