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Adagrasib联合用药,DCR双双达百!这KRAS江山或将一分为二?

作者:半夏|2021年11月12日| 浏览:1108

KRAS是第一个被发现的人类肿瘤基因,它属于RAS超蛋白家族。RAS基因家族与人类肿瘤相关的基因有三种——HRAS、KRAS和NRAS。但由于 KRAS蛋白体积小,表面光滑——就像一个闪亮光滑的球,蛋白质结构缺乏传统的小分子药物可结合的“深囊”结构,曾经被认为是“不可成药”的。据2020年数据统计,我国NSCLC突变阳性患者中KRAS G12C突变阳性患者占总人数接近3%,在结直肠癌(CRC)中的发生率约为 60%。

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Adagrasib NSCLC、CRC数据

接连曝阳,联合用药DCR双双100%

Adagrasib(MRTX849)是一款具有高度特异性的强力口服KRAS G12C抑制剂,经过优化设计具有持久的靶点抑制能力。Adagrasib具有长达24小时的半衰期和广泛的组织分布,而且能够穿过血脑屏障,有助于最大限度地发挥药物效力。

一线联合治疗NSCLC患者,DCR 100%!

2021年6月1日,FDA授予Adagrasib(MRTX849)突破性疗法认定,用于治疗携带KRAS G12C突变的经治非小细胞肺癌患者。

2021年11月8日,据Mirati公司2021年第三季度财报来看。该公司公布了KRAS G12C抑制剂adagrasib与抗PD-1抗体pembrolizumab联用,一线治疗携带KRAS G12C突变的NSCLC患者的1b期临床试验初步结果。

结果显示,在7名能够接受疗效评估的患者中,这一组合疗法疾病控制率(DCR)可以达到100%!并有4名患者获得确认部分缓解,另有一名患者的肿瘤缩小49%,在未获得确认之前选择接受手术切除肿瘤。7名患者的肿瘤缩小幅度为37%~92%。中位随访时间为9.9个月时,7名患者中5名仍然在接受治疗。据观察,除原发肺癌肿瘤缩小外,患者脑转也得到了较好抑制!

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联合用药攻克结直肠癌,DCR达100%!

约3%的肠癌患者伴有KRAS突变,尤其在KRAS G12C的CRC(结直肠癌)中,Adagrasib单药显示出良好的临床活性,反应率达22%,DCR达87%;Adagrasib+西妥昔单抗数据也令人鼓舞,缓解率达43%,DCR达100%!此外,根据研究结果数据Adagrasib+西妥昔单抗联合治疗的疗效更好于Adagrasib单药治疗,并且安全性更优。

KRYSTAL-1 (NCT03785249) 是一项多队列Ⅰ/Ⅱ期研究,旨在评估KRAS G12C抑制剂Adagrasib在KRAS G12C突变晚期实体瘤患者中的临床疗效。在2021年ESMO大会上,公布了其最新结果。

研究最终入组78例KRAS G12C突变晚期CRC患者。46 例患者入组Adagrasib单药 600 mg BID队列(Ⅰ/Ⅰb期,n=2;Ⅱ期,n=44);32例患者入组Adagrasib 600 mg BID +西妥昔单抗联合治疗队列(1b期,n=32;西妥昔单抗首剂为400 mg/m2,其后给予250 mg/m2 QW或500 mg/m2 Q2W)。

Adagrasib单药

Adagrasib单药治疗组中位随访时间8.9个月。在45例可评估患者中,缓解率(ORR)为 22%,包括1例仍在研究中的未经证实的部分缓解(PR) 患者;疾病控制率(DCR)为 87% 。

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中位持续缓解时间(DoR)为4.2个月;中位无进展生存(PFS)为5.6个月(95%CI 4.1~8.3),6个月的PFS率为42%。

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91%的患者发生治疗相关不良事件(TRAE),30%发生3/4级TRAE,未出现5级TRAE,未发生因TRAE导致的停药。

Adagrasib联合西妥昔单抗,DCR可100%!

Adagrasib+西妥昔单抗联合治疗组,在28例可评估的患者中,ORR为43%,包括2例未确认的PR;疾病稳定(SD)率为57%;DCR为100%;中位缓解时间(DoR)为1.3个月。

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照亮夜幕的第一颗星——AMG-510

单药&联合数据依旧精彩!

早在2018年8月,该药物在 ClinicalTrials 注册了临床 I 期试验(NCT03600883),不到一年时间就获得良好结果,先后在 2019 年的美国癌症研究协会年会(AACR)及美国临床肿瘤年会(ASCO)上披露了可喜数据;2019 年 5 月 1 日和 2019 年 5 月 23 日分别获得 FDA 批准治疗非小细胞肺癌(NSCLC)和结直肠癌(CRC)的孤儿药资格;2020年3月9日,CDE(国家药监局)官网更新,安进公司研发的KRAS G12C抑制剂AMG 510临床申请获药审中心承办;在2020年12月9号,AMG510 2线治疗KRAS G12C突变NSCLC获得FDA突破疗法认定,并且在当月16号递交了上市申请。

2021年5月29日,Sotorasib(AMG-510,商品名:Lumakras)获得FDA加速批准上市用于治疗至少经过一次系统治疗的KRAS G12c突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。这是全球首款针对KRAS的靶向药,具有里程碑式的意义!

获批是基于CodeBreak 100研究数据。在2021年ASCO大会中最新数据显示,中位随访12.2个月后,在纳入有效性分析的124例既往接受过化疗和/或免疫疗法疾病进展KRASG12C突变NSCLC患者中,共有46例受试者达到确证的缓解,包括3例完全缓解和43例部分缓解,sotorasib组患者达到了37.1%的客观缓解率(ORR)。客观缓解中位时间为1.4个月,中位缓解持续时间为11.1个月,43%产生应答的患者接受继续治疗并且疾病未发生进展。疾病控制率为80.6%,中位无进展生存期(PFS)为6.8个月。

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Sotorasib联合曲美替尼,DCR可达86.7%!

该研究共纳入了三组患者,共41名。 其中,在非小细胞肺癌(NSCLC)患者组中,有3例患者使用过KRAS G12C抑制剂。Sotorasib 960mg/bid,曲美替尼2mg/bid。在中位随访时间11月期间,客观有效率(ORR)为20.0%,疾病控制率(DCR)可达到86.7%,中位无进展生存期(PFS)为4.2月。

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在结直肠癌患者组中,Sotorasib 表现也十分出色!在中位随访时间7.1个月中,其客观有效率(ORR)11.1%,疾病控制率(DCR)可达到83.3%,据数据显示,有7名先前接受过抑制剂治疗的患者,其客观有效率(ORR)14.3%,疾病控制率(DCR)也可达85.7%!其联合效力,不容小觑!

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在中位随访时间7.1个月中,中位无进展生存期(PFS)达到4.2月。

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Sotorasib联合阿法替尼,DCR达75.8%!

研究共纳入了33例经治的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者,并将之分为两个队伍:

(1)在队列一中,共有10例患者,其中4例使用过Sotorasib,患者服用Sotorasib 960mg/bid与阿法替尼20mg/bid;

(2)在队列二中,共有23例患者,其中1例使用过Sotorasib,每名患者服用Sotorasib 960mg/bid,阿法替尼30mg/bid。

实验结果:在队列一中,患者的客观有效率(ORR)为34.8%,疾病控制率(DCR)可达到78.3%;在队列二中,患者的客观有效率(ORR)20%,疾病控制率(DCR)可达到70%。

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在中位随访5.4个月中,仍有11例患者留在组内,其中9名患者已经超过半年。整体客观有效率30.3%,疾病控制率(DCR)75.8%,中位无进展生存期(PFS)4.1月。

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在实验过程中,队列一出现3级不良反应比例为30%,没有4级不良反应,TRAE为90%;队列二中,3级不良反应比例35%,4级不良反应9%,TRAE为83%,其中1例患者因不良反应死亡,11例(48%)患者减量,4例患者永久停药。

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属于KRAS G12C的星辰大海,

未来可期!

10 月 27 日,NMPA受理了泽璟制药自主研发的 ZG19018 片用于治疗携带 KRAS G12C 突变的晚期实体瘤的临床试验申请。据统计在国内,共 11 家企业在竞争该靶点。

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