PD-1之王的成功秘诀-咚咚肿瘤科

如果回到2018年的夏天，当国内肿瘤医生迎接全球仅有的两款PD-1抑制剂（可瑞达K药和欧狄沃O药）首次在华获批时，不知道是否预见到，在短短3年后的2021年底，国内已获批12款PD-(L)1抑制剂、共计44个适应证。

有人说这是PD-(L)1抑制剂最好的时代。

有人却说这是国内医药圈里最“内卷”的领域。

在44个适应证中，有25个来自国产PD-(L)1，其中16个是重复适应证，仅有9个为独家或同类首个适应证。

与之形成鲜明反差的是，在4进口PD-(L)1的19个获批适应证中，有18个是独家或同类首个适应证。

PD-(L)1国内获批适应证数量及独家或首个适应证数量

在迈进中国免疫治疗第4年的2022初，国内PD-(L)1市场能否规避“内卷”的危害，为癌症患者创造真正的价值已成为一个迫切需要回答的问题。

“一”代宗师开山门

2014年，在国内首个PD-1抑制剂获批的近4年前，美国FDA批准了首个PD-1抑制剂。2014年9月4日，K药获批后线治疗不可切除或转移性黑色素瘤，开始了它“开山立宗”肿瘤免疫治疗的历程。

适应证数量最多、临床实践最广泛

截止目前，K药已在美国获批共计33个适应证，覆盖16种不同实体瘤或血液肿瘤，横跨肺癌、消化道肿瘤、乳腺癌等多个全球高发恶性肿瘤，包括两个根据生物标志物（MSI-H/dMMR, 和TMB）表达而不限瘤种的适应证。

K药是目前全球临床实践最广泛、获批适应证最多、获批一线治疗适应证最多的PD-（L）1抑制剂。

K药在美国获批适应证覆盖瘤种

2018年7月，K药在国内获批用于经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤治疗的适应证，是国内首个用于治疗黑色素瘤的PD-1免疫检查点抑制剂，开启了国内免疫治疗的新时代。

2019年， K药一口气在国内获批三个一线治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）适应证。

2020年，K药又分别获批单药二线治疗不可切除局部晚期和转移性食管癌，以及单药一线治疗复发或转移性头颈部鳞癌。

2021年，K药在消化道肿瘤治疗领域高歌猛进，分别在MSI-H/dMMR晚期结直肠癌和不可切除局部晚期和转移性食管癌斩获一线治疗适应证。

KEYNOTE系列临床研究缔造业内标杆

而作为开疆拓土的“一代宗师”，K药也带来了多个经典、至今仍无法“绕过“的研究，这其中包括K药在转移性NSCLC治疗领域的KEYNOTE-024， KEYNOTE-189和KEYNOTE-407，在不可手术切除的晚期恶性黑色素瘤治疗领域的KEYNOTE-001和KEYNOTE-006，在消化道肿瘤治疗领域的KEYNOTE-177和KEYNOTE-590，以及在复发或转移性头颈部鳞癌的KEYNOTE-048研究。

在各类PD-(L)1单抗蜂拥而的今天，KEYNOTE的这些研究设计和数据结果仍然是其它PD-(L)1的标杆，尚无法被突破。

以在国内获批联合化疗一线治疗局部晚期或转移性NSCLC的国内原研的三个PD-1单抗为例，其所有的III期临床研究，无论是针对鳞状或非鳞NSCLC，其主要研究终点为PFS，而非OS，而且都纳入了不同比例的IIIB和IIIC期患者; 虽然，KEYNOTE-189和KEYNOTE-407只纳入IV期NSCLC患者，但其PFS HR值和OS HR值仍然无法被超越。

国内获批治疗NSCLC的PD-1联合化疗一线治疗方案的III期研究数据

“一”骑绝尘长生存

最能凸显“开山鼻祖“具有持久统治力的证据还是其对长生存，乃至临床治愈研究的执着追求。长生存是晚期患者最渴望的治疗目标，也是免疫治疗在部分人群中能实现的一个目标。

7年生存

无论是在国内还是国外，黑色素瘤都是K药的首个获批的癌症种类。

2018年美国临床肿瘤学会（ ASCO）年会公布了K药治疗黑色素瘤的5年随访数据。结果显示，在K药初治患者中，5年OS率达到41%，有1/4患者达到CR（完全缓解）。

2021年发布的KEYNOTE-006研究中位随访85.3个月的OS随访数据结果也显示， K药治疗黑色素瘤患者的7年OS率高达37.8% （对照组25.3%）。这是至今免疫治疗最长随访的OS数据结果。

KEYNOTE-006: K药治疗恶黑的七年OS随访数据结果

两年可及、五年可愈

在晚期肺癌治疗领域， K药也通过令人信服的研究结果告诉医生和患者，免疫单药一线治疗高度选择（PD-L1 TPS≥50%）的晚期NSCLC人群可带来31.9%的5年生存希望。

而且K药单药一线或二线治疗，以及K药联合化疗一线治疗晚期NSCLC的OS长期随访研究结果还告诉医生和患者，完成35个治疗疗程（两年）有79.6%-91.0%的概率可获得长生存，而在获得长生存的患者中，逾80% 的早期影像学检查结果显示肿瘤显著退缩。

完成两年K药治疗患者长生存概率高，且逾80%显示早期应答

除了恶性黑色素瘤，K药单药一线，以及联合化疗（顺铂+5-FU）一线治疗复发或转移性头颈部鳞癌（r/m HNSCC）的III期临床研究KEYNOTE-048的四年随访总生存（OS）数据结果也显示K药可以为部分患者带来长生存。

“一”往无前谋价值

国内PD-(L)1市场是 “内卷”还是“创造价值”，这或许是政府药品监管部门、医药工业和医生更关注的一个话题。

而对于病患，唯有药品带来的“生存价值”才是唯一的关注点。

须高度重视恶性肿瘤患者的治疗价值

2021年12月27日，国家卫健委发布《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2021年版）》（简称《指导原则》），其中指出，现代临床肿瘤学应高度重视恶性肿瘤患者的治疗价值，在相同治疗成本前提下，使患者获得更长的生存时间和更好的生活质量。

按照《指导原则》，治疗无EGFR/ALK基因突变转移性NSCLC的选择就简单轻松多了：一线治疗的优选药物(Preferred Therapy)，毫无疑问，应该有K药。

因为高级别循证医学证据证明该药物的临床应用能为部分致死率极高的晚期肿瘤患者带来超过3年，甚至5年的生存。

如果以患者“更长的生存时间和更好的生活质量“作为选择依据，其它PD-1/PD-L1仅能作为晚期NSCLC的可选治疗（Optional Therapy），因为它们多仅有PFS（无疾病进展生存）数据，多数的OS数据不成熟，更无从谈起长生存数据。

选择PD-(L)1抑制剂要“三问”

《指导原则》指出，抗肿瘤药物临床应用需考虑药物可及性、患者治疗意愿和疾病预后等三大要素。

当一个医生在选择PD-(L)1抑制剂药物时，有什么能比告知长生存的概率是多少更令肿瘤患者信服，让其对治疗充满信心？

有什么能比告知在治疗9周后依据疗效可判断是否能从继续治疗中得到长期生存获益更令患者及其家属对治疗充满期待和憧憬？

有什么能比完成接受35个疗程可大概率获得长生存更能让患者坚定追求生存的信念？

肿瘤治疗仍需突破，而突破则必须依赖创新并围绕价值。

肿瘤治疗方案和药物要“多多益善“，然后在“多多益善”中为患者优中选优，是目前坐拥全世界PD-(L)1抑制剂产品数量最多的中国医生的“幸福的困扰“，但也是一道考验的必答题。

研发生产K药的默沙东公司有这么一句话传颂至今：“我们应当永远铭记，药物是为人类而生产，不是为追求利润而制造的。”套用在商业逻辑上，追求利润或许要“内卷”；但治病救人时，为了人类就必须“创造价值”。

最后借用另一首网络大红的热歌，要像歌里唱的，对所有的“内卷”说拜拜，对为患者“创造价值”的说Hi~Hi~

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