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让NEJM都拍案叫绝的免疫治疗“新星”LAG-3到底是个啥? | 漫画

|2022年03月04日| 浏览:8674
近年来,以PD-(L)1和CTLA-4抑制剂为首的免疫检查点抑制剂可谓是风生水起,几乎在所有肿瘤的治疗中都能看到他们的身影。

近日,免疫治疗家族再迎新成员!2022年1月,NEJM发表文章显示,抗LAG-3单克隆抗体Relatlimab+纳武利尤单抗的组合已经在晚期黑色素瘤中崭露头角。

结果显示,双免联合治疗组的中位无进展生存期为10.1个月,而纳武利尤单抗单药治疗组为4.6个月[7]
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点击链接查看相关报导
继PD-(L)1和CTLA-4抑制剂后,又一免疫检查点抑制剂来了!

让NEJM都点赞的这个新药到底是啥?

今天界哥就带你来唠唠!

LAG-3(CD223)是继PD-(L)1和CTLA-4这两位大哥之后的第三个走进人们视野的免疫检查点。
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那么LAG-3是不是
最近才被科学家发现的呢?
实则不然,
LAG-3早在1990年
便被Triebel等研究者发现
属于名副其实的“90后”了[1]
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LAG-3基因位于12号染色体上,
可转录、翻译为由498个
氨基酸构成的I型跨膜蛋白。
熟的LAG-3蛋白由4个部分组成——
疏水的头部、细胞外部分、
跨膜部分、细胞质部分

细胞外部分又由
D1-D4这4个结构域构成,
其中距离细胞膜最远的
D1部分主要为一个由
独特氨基酸序列构成的环状结构
“extra loop”
这一环状结构在与
配体结合的过程中发挥作用[2,3]
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位于细胞质的“胞内部分”
又由三部分组成——
丝氨酸磷酸化位点(S484)、
KIEELE主体、
谷氨酸-脯氨酸重复(EP)[2,3]

据研究,其中的KIEELE主体部分
对于LAG-3的免疫抑制作用
十分关键,
但同样有研究认为S484和EP部分
才是LAG-3发挥作用的关键,
因此目前尚无定论[3,4]
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提到LAG-3,就不得不
讲讲他的邻居CD4。
CD4基因同样位于12号染色体上,
这两位不但住得近,长得也很像。

LAG-3和CD4的氨基酸序列
有20%是完全相同的
且这部分相同序列多
在LAG-3蛋白的胞外部分表达,
导致LAG-3与CD4所结合的配体很相似[1]
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CD4主要由辅助T(Th)细胞表达,
是Th细胞上的T细胞受体(TCR)
识别抗原的受体,
可以与抗原提呈细胞(APC)上的
MHCⅡ结合
参与Th细胞TCR识别抗原过程[3]


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而LAG-3一旦与APC上的MHC II结合,
便会传递抑制信号并抑制
CD4+T细胞的活化,
同时抑制肿瘤细胞凋亡[3]


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那么LAG-3和CD4这对儿冤家
谁更容易抢到MHC II从而“占下先机”呢?
事实上,LAG-3这个“冒牌货”
竟比CD4这个“正版”厉害多了,
LAG-3和MHC-II之间的
结合亲和力比CD4与MHC II之间
100倍[2,5]
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除此之外,金属蛋白酶可以在
LAG-3的D4结构域和跨膜结构域
之间的连接肽处切割LAG-3,
产生可溶性的sLAG-3。

有研究表明sLAG-3可以限制
T细胞免疫反应的强度
但具体作用机制尚不清楚[6]


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除了作为主要配体的MHC-II,
如今有多种蛋白都被证明以与LAG-3结合,
主要包括乳糖凝集素-3(Gal-3)、
肝窦内皮细胞凝集素(LSECtin)、
纤维蛋白原样蛋白 1 (FGL-1)等,
是LAG-3蛋白除MHC-II之外的三大配体[2,3,5]
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这三兄弟均在多种肿瘤细胞上表达。
Gal-3与LAG-3结合可以抑制
CD8+T细胞的细胞毒性,
同时抑制部分免疫细胞的扩增。

FGL-1与LAG-3结合可以抑制
T细胞的活性,
同时血浆FGL-1水平的增加
患者较差的预后以及
对PD-1抑制剂治疗耐药有关。
LSECtin与LAG-3的结合
同样可以抑制免疫细胞活性,
导致肿瘤细胞逃脱免疫细胞的追捕[2,3,5]
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LAG-3有着如此多的免疫抑制机制,
那么LAG-3抑制剂能否像
PD-1抑制剂一样“单药治疗独当一面”呢?

很遗憾,LAG-3抑制剂单药治疗的
效果其实并不理想——
肿瘤通过多种方式逃避免疫系统的追捕,
LAG-3在其中的作用可能
不像PD-1一样广泛[2]
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不过可喜的是,LAG-3抑制剂在与PD-1抑制剂等免疫治疗联用时展现了可喜的疗效
作为免疫治疗冉冉升起的“新星”,LAG-3这一靶点引起了各大药企的积极布局。目前进入临床和临床前研究阶段的LAG-3抑制剂已经超过了15种[2]!怎么样,是不是感觉又要卷起来了?
不过,这样的内卷是大家都乐意看到的内卷,希望未来各大LAG-3抑制剂的问世和新疗法的出炉为癌症患者带来更大的获益,让患者活得长又活得好。

 

参考文献:
[1].Triebel F, Jitsukawa S, Baixeras E, et al. LAG-3, a novel lymphocyte activation gene closely related to CD4. J Exp Med. 1990;171:1393–405.
[2].Lecocq Q, Keyaerts M, Devoogdt N, et al. The Next-Generation Immune Checkpoint LAG-3 and Its Therapeutic Potential in Oncology: Third Time’s a Charm. Int J Mol Sci. 2020 Dec 23;22(1):75.
[3].Chocarro L, Blanco E, Zuazo M, et al. Understanding LAG-3 Signaling. Int J Mol Sci. 2021 May 17;22(10):5282.
[4].Workman CJ, Vignali DA. The CD4-related molecule, LAG-3 (CD223), regulates the expansion of activated T cells. Eur J Immunol. 2003;33:970–9.
[5].Qin S, Xu L, Yi M, et al. Novel immune checkpoint targets: moving beyond PD-1 and CTLA-4. Mol Cancer. 2019 Nov 6;18(1):155.
[6].Buisson S, Triebel F. LAG-3 (CD223) reduces macrophage and dendritic cell differentiation from monocyte precursors. Immunology. 2005;114:369–74.
[7].Tawbi HA, Schadendorf D, Lipson EJ, et al. Relatlimab and Nivolumab versus Nivolumab in Untreated Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2022 Jan 6;386(1):24-34.

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