LAG-3

癌症最让人头疼的当属复发了。如果癌症不会复发，治疗起来可就容易的多了。最近，就有一项临床试验实现了0%的1年复发率。 这一研究使用的药物是两种免疫治疗药物O+R的组合：PD-1抗体O药联合Lag-3抗体relatlimab。参与研究的30位可切除的局部晚期黑色素瘤患者中，70%出现了不同程度的病理缓解。出现病理缓解的患者，1年无复发生存率100%，2年无复发生存率也达到了92%。 而且，相比于以往PD-1+CTLA-4双免疫疗法中73%~90%的严重不良反应发生率和27%的手术延误率[2]，O+R的组合仅有26%的患者在辅助治疗阶段出现严重的免疫相关不良事件，无人因不良反应推迟手术。O+R堪称双免疫治疗中的“王炸”组合。 O+R“王炸”组合 免疫治疗已经成为癌症治疗的一个主要方法，在早期癌症的术前新辅助治疗、术后辅助治疗，以及晚期癌症的治疗中均有使用。比如在局部晚期的黑色素瘤中，在辅助治疗阶段单独使用PD-1就能将患者的复发风险降低一半左右[3]。 而将免疫治疗的开始时间提前到术前的新辅助治疗阶段，并将只使用PD-1的单免疫治疗改为同时使用PD-1和CTLA-4的双免疫治疗，还可进一步增强疗效，病理完全缓解率能达到一半左右，但伴随而来的是73%~90%的严重不良反应发生率和27%的手术推迟率。 当然，双免疫治疗并不是专指PD-1和CTLA-4的组合，新兴的免疫检查点Lag-3也可以加入进去。Lag-3是一种存在于效应T细胞和Treg细胞表面的免疫检查点分子，具有控制T细胞反应、激活和增殖的功能。 而且有研究发现，在PD-1治疗耐药的患者中，Lag-3的表达水平明显更高，Lag-3正是肿瘤逃避PD-1治疗的一个主要“后门”，Lag-3抑制剂或许能跟PD-1抑制剂配合的更好，那么PD-1+Lag-3的O+R组合效果怎么样呢？ Lag-3阳性与PD-1治疗效果较差相关 本次研究共纳入了30名可切除的局部晚期黑色素瘤患者。所有患者都先间隔4周接受了2剂次的O+R新辅助治疗治疗（剂量分别为480mg和160mg），在第9周进行手术，之后再接受10剂次的O+R辅助治疗。 研究中，除1人出现远处转移没有进行手术外，其余29名患者都接受了手术。其中17位患者达到了病理完全缓解，2人接近病理完全缓解，2人病理部分缓解，病理完全缓解率57%，病理缓解率70%。 中位随访24.4个月后，全部30位患者的1年和2年无复发生存率分别为97%和82%，其中达到病理缓解的21名患者的1年和2年无复发生存率更是分别达到了100%和92%，而无病理反应的患者的1年和2年无复发生存率也分别达到了88%和55%。 病理缓解患者和未病理缓解患者的无复发生存率 安全性上，新辅助治疗阶段没有发生3级或以上的免疫相关不良事件。除1位患者因远处转移取消手术，和2位患者分别因与治疗无关的心肌炎和新冠疫情推迟手术外，其余27位患者全都按计划进行了手术。 而在辅助治疗阶段，也只有26%的患者出现了严重（3级或以上）的免疫相关不良事件，33%的患者因不良反应选择停止辅助治疗。相比于PD-1+CTLA-4双免疫治疗中，73%~90%的严重不良反应发生率和27%的手术推迟率，O+R的组合也有了长足的进步。 论文作者Rodabe Amaria表示：“我们很高兴看到O+R的组合平衡了安全性和有效性，没有导致任何手术延误。我们希望为患者提供一种新的治疗选择，这将有助于降低手术后癌症的复发风险。” 参考文献： [1]. Amaria R N, Postow M, Burton E M, et al. Neoadjuvant relatlimab and nivolumab in resectable melanoma[J]. Nature, 2022: 1-6. [2]. Blank C U, Rozeman E A, Fanchi L F, et al. Neoadjuvant versus adjuvant ipilimumab […]

等了十年，我们终于等来一款全新的癌症免疫治疗药物——LAG-3抑制剂。 对于癌症患者们来说，这绝对是一个里程碑式的突破，也是个令人热泪盈眶的好消息，它意味着癌症治疗更多“治愈”可能的开启，打破了近期癌症治疗没有新药进场的僵局。癌症患者们的治疗至此迎来了全新的时代。 LAG-3疗法十年惊艳登场，为癌症治疗带来里程碑式突破   癌症免疫疗法，是人类彻底征服癌症的一把关键钥匙。 自2014年第一款PD-1抑制剂上市以来，它轻易实现了我们百年来没有实现的抗癌梦想：通过活化人体自身免疫系统对抗癌症，它帮助晚期癌症患者实现彻底治愈的目标，帮助横跨数十种癌症类型的患者们生存期大幅提高3-4倍，成了当之无愧的癌症“救命神药”。就连国内肺癌领域的顶尖专家，“医侠”吴一龙也曾感慨：如今它（指PD-1抑制剂）的疗效，放在十年前那是想都不敢想的事。 当然，PD-1也有缺陷。人体免疫机制浩如烟海，PD-1也只是其中很小一个部分，这就导致了它并非对所有患者都能起效，仍有不少患者无法受益于PD-1的治疗。 只有继续探索免疫治疗的全新药物，才能在彻底攻克癌症的路上迈出关键的步伐。从2014年开始，PD-1抑制剂在临床上的应用有了长足的进步——PD-1联合化疗、PD-1联合放疗、PD-1联合靶向……一系列的联合治疗方案，可以说把PD-1的治疗潜力运用到了极致。 但也是在这期间，整整八年时间我们在全新免疫药物的探索中收效不大，始终没能找到继续开启“人体免疫”这所宝藏的钥匙。如果再算上PD-1抑制剂的研发时间，整整十年我们在癌症免疫治疗的探索上原地踏步，没有关键进展。 癌症患者们能有多少个十年？ 所幸，就像文章开头说的那样，苦等十年，我们终于等来一款全新的癌症免疫治疗药物——LAG-3抑制剂： 就在今天上午，百时美施贵宝公司（也就是PD-1抑制剂O药的厂商）宣布其双免疫疗法Relatlimab（LAG-3抑制剂）+Nivolumab（PD-1抑制剂O药）的固定剂量组合获得了FDA加速批准上市，用于治疗转移性黑色素瘤。 上文中提到的Relatlimab，就是我们所说的划时代的全新免疫治疗药物LAG-3抑制剂的药品名。为了方便称呼，按照惯例我们可以将其称为“R药”。 有意思的是，百时美施贵宝公司还为O药与R药的固定剂量组合取了个名字——Opdualag。（其中OP是O药名字的前缀，Lag是LAG-3抗体的简称，dua则指的是双免疫药物联合） 自此，LAG-3抑制剂成为了继PD-1和CTLA-4之后第三个应用于临床的免疫检查点。这也是当之无愧的癌症治疗里程碑式节点。 LAG-3抑制剂的作用机制以及它背后的男人——“无冕之王”陈列平 LAG-3抑制剂的疗效到底有多好？这个问题我们后文再做详述。首先我们要给大家科普的是LAG-3抑制剂的作用机制，以及它背后藏着的故事——免疫治疗的奠基人，陈列平教授也为LAG-3抑制剂的开发做出了杰出贡献。 与PD-1抑制剂类似，LAG-3也是作为一个免疫检查点被发现的。通俗来说，狡猾的肿瘤细胞为逃避人体免疫系统的追杀，在表面一个“别吃我”信号FGL1，当免疫细胞表面的“雷达”LAG-3与肿瘤细胞表面的FGL1结合时，我们人体免疫系统就会错误的认为这些癌细胞都是“自己人”，于是轻易就放过了它们。 最初人们认为LAG-3和MHC分子作用，据此开发的很多LAG-3抗体无法阻止其与FGL1结合，疗效很差 抑制住LAG-3的表达，就能打破癌细胞的诡计，从而恢复人体免疫系统精准狙杀癌细胞的功能。 值得一提的是，中国科学家，在PD-1抑制剂的研发中做出了重要贡献的耶鲁大学教授陈列平，同样在LAG-3抑制剂的研发中突破了关键的技术难关。（详情参考：“无冕之王”陈列平: 这位扼住癌症咽喉的英雄, 正在彻底消灭癌症） 最初，研究人员们针对LAG-3的药物研发屡屡碰壁，最主要的问题就是不知道LAG-3的配体到底是什么。这一问题在2018年被陈列平教授的一项研究成果彻底解决了，他在人体中找到了LAG-3的配体FGL1，为靶向LAG-3的免疫治疗打下了理论基础。 更重要的是，陈列平团队还发现LAG-3抑制剂的作用机制独立于PD-1抑制剂，也就是说，它们之间甚至可能存在互补的关系！ 前不久MSKCC的科学家也发现，外周血中LAG-3阳性的CD8+T细胞的黑色素瘤患者和尿路上皮癌患者，接受PD-1治疗的效果较差，实锤了靶向LAG-3的免疫治疗正好能跟PD-1治疗互补！ LAG-3抑制剂的诞生，同样倾注了陈列平教授的付出与心血，无愧为癌症免疫治疗的奠基人之一。 LAG-3的惊艳疗效，为为癌症患者们带来无限“治愈”可能 说了这么多，终于来到LAG-3抑制剂疗效的部分，毕竟这才是一款新药的核心内容。   先简单说说结论：LAG-3抑制剂和PD-1抑制剂的联合，帮助参与临床试验的黑色素瘤患者中位无进展生存期提升了整整一倍！这是一个了不起的临床数据。免疫+免疫的组合，从未达到过如此优异的临床数据。 此次O药与R药的联合治疗获批是基于一项叫做RELATIVITY-047的临床研究。这个临床研究共纳入了714位患者，按1:1的比例随机接受R药（160 mg）+O药（480mg）vs Opdivo（480mg）进行静脉输注，每4周一次，直至疾病复发、出现不可接受的毒性或撤回知情同意。 疗效让人出乎意料。在R药与O药联合用药组的患者，中位无进展生存期达到了10.1个月，而O药单药治疗组仅为4.6个月。达到了超过100%的疗效差距。 此外，R药与O药联合治疗组的12个月无进展生存率为47.7%，而O药单药组为36.0%。 在大家关心的安全性方面，联合治疗组与单药治疗组分别有18.9%和9.7%的患者发生3级或4级治疗相关不良事件，安全性相对安全可控。 凭借这个惊艳的临床数据，我们就可以说R药已经开启了一个全新的肿瘤治疗时代。在未来，我们或许可以见到免疫-免疫-化疗、免疫-免疫-靶向等更多临床方案的诞生，让癌症患者的生存期彻底突破三年、突破五年、甚至达成临床治愈的最终目标！ 随着R药的惊艳登场，想必在未来相当一段日子里，癌症患者们可以再度迎来不少疗效优异的抗癌药物组合。 我们坚信，在未来我们还能见证癌症治疗更多的里程碑药物的诞生，癌症患者的春天已经到来！  

近年来，以PD-(L)1和CTLA-4抑制剂为首的免疫检查点抑制剂可谓是风生水起，几乎在所有肿瘤的治疗中都能看到他们的身影。 近日，免疫治疗家族再迎新成员！2022年1月，NEJM发表文章显示，抗LAG-3单克隆抗体Relatlimab+纳武利尤单抗的组合已经在晚期黑色素瘤中崭露头角。 结果显示，双免联合治疗组的中位无进展生存期为10.1个月，而纳武利尤单抗单药治疗组为4.6个月[7]。 点击链接查看相关报导 继PD-(L)1和CTLA-4抑制剂后，又一免疫检查点抑制剂来了！ 让NEJM都点赞的这个新药到底是啥？ 今天界哥就带你来唠唠！ LAG-3（CD223）是继PD-(L)1和CTLA-4这两位大哥之后的第三个走进人们视野的免疫检查点。 那么LAG-3是不是 最近才被科学家发现的呢？ 实则不然， LAG-3早在1990年 便被Triebel等研究者发现， 属于名副其实的“90后”了[1]。 LAG-3基因位于12号染色体上， 可转录、翻译为由498个 氨基酸构成的I型跨膜蛋白。 成熟的LAG-3蛋白由4个部分组成—— 疏水的头部、细胞外部分、 跨膜部分、细胞质部分。 细胞外部分又由 D1-D4这4个结构域构成， 其中距离细胞膜最远的 D1部分主要为一个由 独特氨基酸序列构成的环状结构 “extra loop”， 这一环状结构在与 配体结合的过程中发挥作用[2,3]。 位于细胞质的“胞内部分” 又由三部分组成—— 丝氨酸磷酸化位点（S484）、 KIEELE主体、 谷氨酸-脯氨酸重复（EP）[2,3]。 据研究，其中的KIEELE主体部分 对于LAG-3的免疫抑制作用 十分关键， 但同样有研究认为S484和EP部分 才是LAG-3发挥作用的关键， 因此目前尚无定论[3,4]。 提到LAG-3，就不得不 讲讲他的邻居CD4。 CD4基因同样位于12号染色体上， 这两位不但住得近，长得也很像。 LAG-3和CD4的氨基酸序列 有20%是完全相同的， 且这部分相同序列多 在LAG-3蛋白的胞外部分表达， 导致LAG-3与CD4所结合的配体很相似[1]。 CD4主要由辅助T（Th）细胞表达， 是Th细胞上的T细胞受体（TCR） 识别抗原的受体， 可以与抗原提呈细胞（APC）上的 MHCⅡ结合， 参与Th细胞TCR识别抗原过程[3]。 […]

免疫治疗的诞生彻底改变了癌症的治疗方法，以PD-1抑制剂为代表的免疫治疗药物已经在黑色素瘤、非小细胞肺癌等多个癌种中大获成功，价格也一降再降，越来越亲民。   与此同时，科学家们也没停止更新更好的免疫治疗方法的研究。近日就又有一种新的免疫治疗方法登上了国际顶级医学期刊NEJM[1]。   这一研究中，lag-3抑制剂relatlimab与O药联合一线治疗了转移性或不可切除的黑色素瘤患者。相比单独使用O药，relatlimab的加入让患者的中位无进展生存期从4.6个月延长到了10.1个月，一年无进展生存率从36.0%提高到了47.7%，疾病进展的风险降低了25%。    点击观看视频   免疫治疗在很多癌症中都取得了不错的成绩，特别是治疗起效后长期获益的特点备受患者好评。但免疫治疗也有其缺点，有效率较低就是最重要的一个。   是什么影响了免疫治疗的有效率？   科学家们已经给出了不少的答案，像肿瘤突变负荷（TMB）、患者的高矮胖瘦、是否吸烟等很多因素都被发现和免疫治疗的效果有关。但这些因素只能用来筛选接受免疫治疗的患者，难以进行干预，无法通过这些因素去改善免疫治疗的有效率。   去年10月，MSKCC在黑色素瘤患者中发现，患者外周血CD8+T细胞表面的lag-3分子可以预测免疫治疗的效果，lag-3表达较高的患者，免疫治疗效果较差[2]。   Lag-3与PD-1类似，也是一个免疫检查点分子。它主要表达与活化的T细胞和NK细胞表面，是CD4+T细胞和CD8+T细胞活化的一个标志物[3]，但也抑制了T细胞的激活[4]，在很多癌症中都与较差的预后相关。     如果把lag-3也抑制了，能否改善免疫治疗的效果呢？   RELATIVITY-047试验就测试了lag-3抑制剂relatlimab与O药联用治疗黑色素瘤的效果。   研究招募了714名未经治疗的不可切除的III期或IV期黑色素瘤患者，中位年龄63岁，女性占41.7%。这些患者按1:1分配，355人接受了relatlimab+O药治疗，359人接受O药单药治疗。   中位随访13.2个月后，共有470名患者停止了治疗。Relatlimab+O组中，有237名患者停止治疗，其中129人停止治疗的原因是病情进展。O药组中，233名患者停止治疗，165人是因为病情进展。   数据显示：relatlimab+O组的中位无进展生存期达到了10.1个月，远超O药组的4.6个月。相比单独使用O药治疗，relatlimab的加入让患者病情进展的风险降低了25%。   而且，无论患者lag-3表达情况如何，BRAF突变状况如何，relatlimab+O药的疗效都显著优于O药单药治疗。不过在PD-L1表达≥1%的患者中，两组的中位无进展生存期相近，无显著差异。   Relatlimab+O组的无进展生存期长于O药组   安全性上，relatlimab+O组的严重不良反应发生率为18.9%，16.4%的患者因不良反应停止治疗，3人因不良反应死亡。而O药组中9.7%的患者发生严重不良反应，6.7%的患者因不良反应停止治疗，2人因不良反应死亡。Relatlimab+O组中最常见的严重不良反应包括脂肪酶升高、谷丙转氨酶升高、谷草转氨酶升高和疲劳。   目前，总生存期的数据仍在随访之中。     参考文献： [1]. Tawbi H A,Schadendorf D, Lipson E J, et al. Relatlimab and Nivolumab versus Nivolumab […]

9月20日，BMS宣布FDA已受理旗下relatlimab的上市申请[1]。靶向LAG-3的relatlimab将与纳武单抗联合用于不可切除或转移性黑色素瘤患者的一线治疗，有望成为第一个上市的LAG-3抗体，开辟一类新的免疫治疗药物。   靶向PD-1/PD-L1的免疫治疗彻底改变了癌症的治疗方式，但依然存在有效率较低的缺点。为此，有人提出了“免疫治疗2.0”的概念，希望发现新的免疫治疗方法，让更多患者从中获益。 LAG-3就是“免疫治疗2.0”中的一个热门靶点，它主要表达在活化的免疫细胞上，与PD-1类似，也是个免疫检查点分子，具有免疫抑制的作用[2]。在多种肿瘤中，LAG-3都与较差的预后相关。 不过，针对LAG-3的药物研发一开始却屡屡碰壁，最主要的问题就是不知道LAG-3的配体是什么。这一问题在2018年被华人科学家陈列平解决了，他找到了LAG-3的配体FGL1，为靶向LAG-3的免疫治疗打下了理论基础[3]。 最初人们认为LAG-3和MHC分子作用，据此开发的很多LAG-3抗体无法阻止其与FGL1结合，疗效很差 陈列平团队还发现，LAG-3/FGL1信号的免疫抑制独立于PD-1/PD-L1，在接受抗PD-1治疗的非小细胞肺癌患者和黑色素瘤患者中，FGL1表达高的患者明显疗效更差，生存期更短。不久前，MSKCC的科学家也发现，外周血中LAG-3阳性的CD8+T细胞的黑色素瘤患者和尿路上皮癌患者，接受PD-1治疗的效果较差。 靶向LAG-3的免疫治疗正好能跟PD-1治疗互补！ 在今年的ASCO大会上，BMS公司公布了其LAG-3抗体relatlimab与PD-1抗体纳武单抗联合用于治疗晚期黑色素瘤的试验结果，共有714名晚期黑色素瘤患者被随机分配接受relatlimab+纳武单抗联合治疗或纳武单抗单药治疗： ● 355名接受relatlimab+纳武单抗治疗的患者，中位无进展生存期10.1个月，1年无进展生存率47.7%； ● 359名接受纳武单抗单药治疗的患者，中位无进展生存期4.6个月，1年无进展生存率36.0%； ● Relatlimab的加入让晚期黑色素瘤患者疾病进展的风险降低了25%。     Relatlimab+纳武单抗联合治疗患者的无进展生存期显著优于纳武单抗单药治疗   BMS公司也据此向FDA提出了上市申请。如获通过，LAG-3抗体relatlimab将成为继CTLA-4和PD-1之后的第三类免疫检查点抑制剂。 参考文献： [1]. https://investors.bms.com/iframes/press-releases/press-release-details/2021/U.S.-Food-and-Drug-Administration-Accepts-for-Priority-Review-Bristol-Myers-Squibbs-Application-for-LAG-3-Blocking-Antibody-Relatlimab-and-Nivolumab-Fixed-Dose-Combination-as-Treatment-for-Patients-with-Unresectable-or-Metastatic-Melanoma/default.aspx [2]. Maruhashi T,Okazaki I, Sugiura D, et al. LAG-3 inhibits the activation of CD4+ T cells thatrecognize stable pMHCII through its conformation-dependent recognition ofpMHCII[J]. Nature immunology, 2018, 19(12): 1415-1426. [3]. Wang J, […]

随着科技的进步，癌症的疗法也日新月异。免疫治疗、靶向治疗等癌症新疗法的出现，让癌症的治疗有了很大的进步。如今，2021年也已过去了一半。在这半年中又有哪些癌症新疗法问世，我们来盘点一下。 1 EGFR耐药怎么办 EGFR抑制剂是使用最广的一类肿瘤靶向药，在肺癌中使用的很多，疗效也相当不错。但跟所有的靶向治疗一样，使用EGFR抑制剂的患者也要面对肿瘤耐药的问题，大多数患者都会在2年内获得耐药性，造成肿瘤的复发。EGFR抑制剂耐药后，又该怎么办呢？今年的ASCO大会就有两项重要的进展： Patritumab Deruxtecan（Her3-Dxd）是一种抗体偶联药物，靶向Her3。在非小细胞肺癌中，83%都有Her3表达，而且对EGFR抑制剂耐药的非小细胞肺癌，也基本不存在Her3的变异。通过Her3就可以很好的靶向对EGFR抑制剂耐药的非小细胞肺癌。 在今年的ASCO大会上公布的数据中。57位EGFR抑制剂耐药的非小细胞肺癌患者接受Her3-Dxd治疗后，1人完全缓解，21人部分缓解，19人病情稳定，客观反应率达39%，疾病控制率达72%，中位无进展生存期达到了8.2个月[1]。而且，不管患者是哪种EGFR抑制剂耐药机制，是否有过脑转移，Her3-Dxd都同样有效。 Amivantamab是一种同时靶向Met和EGFR的双特异抗体药物，它与第三代EGFR抑制剂lazertinib联合也在EGFR抑制剂耐药的患者身上取得了很好的疗效。 在ASCO年会上公布的数据中[2]，一共有45位奥希替尼耐药的患者接受了Amivantamab+Lazertinib联合治疗，客观缓解率36%。其中，EGFR和Met双阳性的患者，客观缓解率高达90%。   2 ARX788破解HER2耐药 乳腺癌也是一类经常使用靶向治疗的癌症。针对HER2的曲妥珠单抗已经被广泛用于HER2阳性乳腺癌的治疗，在曲妥珠单抗基础上开发出来的抗体偶联药物T-DM1也已经被用来克服肿瘤对曲妥珠单抗的耐药。 在今年的ASCO年会上，又来了第二代靶向HER2的抗体偶联药物ARX788[3]。45位先前经历过多轮治疗（中位6轮）的HER2阳性乳腺癌患者，使用ARX788后获得了50%~60%的客观反应率，其中1.5mg/kg组的客观反应率达到了74%。 另外，在包括乳腺癌、胃癌非小细胞肺癌等多癌种的ACE-Pan tumor-01试验中，ARX788也获得了67%的客观有效率。 3 Lag-3强化免疫治疗 免疫治疗是这几年癌症治疗的一个热点。但进入2021年以来，免疫治疗却接连失利，被寄予厚望的M7824在临床试验中两连败，小细胞肺癌适应症被接连撤回等等。这半年内，免疫治疗领域最大的进展当属lag-3抗体relatlimab。 Lag-3主要在活化的T细胞和NK细胞上表达，具有抑制CD8+T细胞激活和促进Treg细胞免疫抑制的作用。在很多癌症中，lag-3的表达都跟预后较差相关。 在lag-3抗体relatlimab与nivolumab联合治疗晚期黑色素瘤的RELATIVITY-047试验中[4]，relatlimab的加入大大提高了免疫治疗的效果，中位无进展生存期从4.6个月延长到10.1个月，1年无进展生存率从36.0%提高到47.7%。 4 ADC大突破 进入2021年以来，抗体偶联药物（ADC）迎来了一轮大爆发。上面提到的Her3-Dxd和ARX788就属于抗体偶联药物。除了它们以外，Sacituzumab Govitecan和DS-8201也值得关注一下。 Sacituzumab Govitecan（SG）是通过Trop-2蛋白靶向癌细胞，再用其携带的伊立替康类似物SN-38将癌细胞杀死。在最新的III期临床研究中[5]，SG治疗复发或难治性三阴乳腺癌，中位无进展生存期达到了5.6个月，相比化疗的1.7个月提高了两倍多。 DS-8201则是靶向HER2这一常见的抗癌靶点，在今年1月15日被FDA批准用于接受过曲妥珠单抗治疗的局部晚期或转移性HER2阳性胃癌或胃食管交界腺癌患者的治疗。 在最新的临床数据中[6]，DS-8291相比化疗，把HER2阳性胃癌患者的客观响应率从14.3%提高到51.3%，中位无进展生存期从3.5个月延长到5.6个月，中位总生存期从8.9个月延长到12.5个月。 5 泛癌种靶向药 上面提到的这些靶向药，包括ADC，大多是针对一个或几个癌种。还有一些癌症治疗靶点，虽然整体出现频率不高，但在很多癌种中都会出现，比如NRG1。 NRG1融合蛋白是亚洲患者中多见的一个肿瘤驱动突变，多见于胰腺癌和肺癌。它能促进HER3与HER2形成异源二聚体，激活下游PI3K/AKT通路，导致癌症。Zenocutuzumab是一个双特异抗体，一端结合HER2，一端结合HER3，把HER2和HER3撑开，拮抗NRG1的作用。 在最新的临床数据中[7]，45名NRG1融合蛋白阳性的实体瘤患者接受zenocutuzumab治疗，总客观响应率为29%。其中12名KRAS野生型胰腺癌患者，客观响应率达到了42%。 6 ROS1新药 ROS1融合蛋白是非小细胞肺癌的一个重要治疗靶点。在今年的ASCO年会上，一款新的ROS1靶向药taletrectinib公布了它的II期临床数据[8]。 这项研究中，22名ROS1阳性的中国非小细胞肺癌患者接受了taletrectinib治疗，其中12人接受过现有的ROS1靶向药克唑替尼的治疗，11人完成了疗效评估。这11位患者中，taletrectinib治疗全部有效，客观响应率达到了100%。 参考文献： [1]. Janne P A, BaikC S, Su W C, et al. Efficacy and safety of patritumab […]

2011.3 美国批准CTLA-4抗体伊匹木单抗（ipilimumab）上市。 2014.7 日本批准PD-1抗体O药（nivolumab）上市；随后美国连续批准PD-1抗体O药、K药上市。 2018.8 中国批准首款PD-1抗体O药上市，正式揭开了中国内地肿瘤学界的免疫治疗时代。 2018.10 诺贝尔生理或医学奖授予PD-1和CTLA-4的发现者。 ……   肿瘤免疫检查点抑制剂，正式大规模推广，一晃之间已经过去了10年。在过去的十年间，免疫检查点抑制剂主要是围绕CTLA-4和PD-1/PD-L1这两个最主要的靶点，其中最成功的是PD-1/PD-L1。 除了上述两个靶点，这几年肿瘤免疫治疗作为业内最热门的话题，全球创新企业都卯足了劲，寻找下一个可以提高疗效、延长生存期、降低毒性的全新靶点：TIM-3、LAG-3、TIGIT、IL-2、IL-15、TLR9、STING、CD47、CD39、CD40……几十个全新靶点，上百个新药，千帆竞发、跃跃欲试。 终于，今年的美国临床肿瘤学大会上，正式官宣了第3个成功的免疫检查点新靶点，没错，它就是熟面孔：LAG-3——PD-1抗体O药的生产企业，百时美施贵宝公司研发的LAG-3抗体Relatlimab，率先冲刺成功，完成了第一个阳性的国际3期临床试验，证明了相比于O药单药，O药联合Relatlimab，治疗晚期恶性黑色素瘤患者，可以明显延长患者的中位无疾病进展生存期，同时联合治疗的不良反应可控（远低于O药联合CTLA-4抗体）。 关于Relatlimab，咚咚之前已经做过报道：诺奖遗珠再发力：免疫药物LAG-3抗癌，救星还是鸡肋？ 这一次正式公布的国际3期临床试验，一共招募了714名晚期恶性黑色素瘤患者，1:1分组，实验组接受O药联合Relatlimab，对照组接受O药单药治疗，中位随访13.2个月，结果显示： LAG-3单抗Relatimab的加入，可以明显延长中位无疾病进展期，从4.6个月延长到了10.1个月，1年的无疾病进展率从36.0%提高到了47.7%，而3-4级不良反应发生率只有轻微的增加，从9.7%增高到了18.9%（O药+Y药，3-4级不良反应发生率发生率在40%-50%）。 基于这样的结果，业界相信，Relatimab预期会在未来的6-12个月内上市。 除了Relatimab，这一次的大会还公布了5个其他LAG-3单抗/抑制剂的临床试验结果：   比如eftilagimodalpha，这是一个水溶性LAG-3蛋白，该药物联合PD-L1抗体avelumab治疗了12名晚期实体瘤患者，5名患者肿瘤明显缩小（肠癌、胸膜间皮瘤、胃癌、肛门癌、宫颈癌各1个）。 此外，该药物联合K药治疗38名一线治疗失败的晚期头颈部鳞癌患者，35名患者疗效可评价，4名患者肿瘤完全消失、7名患者肿瘤大部分缩小，3人肿瘤稳定。抗癌的客观有效率31%，疾病控制率为40%，中位总生存期12.6个月。   比如LBL-007，只是一个LAG-3单抗，该药物治疗了17名晚期实体瘤患者，8名患者疾病稳定，没有病人肿瘤明显缩小（单药治疗，疗效还是打折扣）。   比如IBI110，这是信达生物公司国产的LAG-3单抗，单药治疗组有1名宫颈癌患者出现肿瘤明显缩小，5名患者肿瘤稳定；而IBI110联合PD-1抗体信迪利单抗，12名患者，2人出现肿瘤明显缩小，6人肿瘤稳定。   比如MK4280，这是PD-1抗体K药生产厂家默沙东公司研发的LAG-3单抗，该药物联合K药，挑战最难治的其他治疗均失败的、微卫星稳定型晚期肠癌患者，80名患者中有4人肿瘤明显缩小、1人肿瘤完全消失；尤其是PD-L1阳性的36名患者中，有效率为11.1%，中位总生存期达到了12.7个月。   比如fianlimab，这是再生元公司原发的LAG-3单抗，联合该公司自己生产的PD-1抗体cemiplimab，治疗了33名未经PD-1抗体治疗的晚期恶性黑色素瘤患者和15位其他PD-1/PD-L1抗体治疗失败的患者，结果显示：未经PD-1治疗的患者，有效率为63.6%；而既往已经接受过PD-1类免疫治疗的患者，有效率为13.3%。 八仙过海，各显神通，病友是最终的获益者。 参考文献： [1]. 2021ASCO#9503# [2]. LAG-3Blockade with Relatlimab (BMS-986016) Restores Anti-Leukemic Responses inChronic Lymphocytic Leukemia.Cancers(Basel).2021 Apr 27;13(9):2112. [3]. Nextgeneration of immune checkpoint therapy in cancer: new […]

不久前，靶向PD-1和TGF-β的双特异性抗体M7824在临床试验中获得两连败，在胆管癌和非小细胞肺癌中都没能达到主要终点[1,2]。作为最受关注的第二代免疫治疗方法之一，M7824的失败无疑给免疫治疗2.0泼了一盆冷水。 不过近日，BMS宣布了RELATIVITY-047试验的初步结果[3]，又给免疫治疗2.0的概念添了一把火。 这一试验比较了lag-3抗体relatlimab联合nivolumab与单独使用nivolumab治疗晚期黑色素瘤的效果。初步的结果显示，relatlimab联合nivolumab可有效延长患者的无进展生存期，增加患者的存活率。目前总生存期的结果仍在随访之中。 2018年的诺贝尔生理学或医学奖颁给了美国科学家James P. Allision和日本科学家本庶佑，以表彰他们发现了抑制负面免疫调节的癌症疗法。这一颁奖决定在当时引起了不小的争议，不少人认为华人科学家陈列平在PD-1/PD-L1通路的发现中有重要作用，也应获得诺奖。而在lag-3抗体的发展中，陈列平教授也有着不可磨灭的贡献。 Lag-3主要在活化的T细胞和NK细胞上表达，是CD4+ T细胞和CD8+ T细胞活化的一个标志物[4]，也是一个免疫检查点分子，可以抑制CD8+ T细胞的激活[5]，还能促进Treg细胞的免疫抑制作用[6]。在很多癌症中，lag-3的表达都跟预后较差相关。 陈列平教授   但很长时间以来，人们都不知道lag-3的配体是什么。直到2018年，陈列平团队开发了一个基于基因组的受体筛选平台GSRA，并用它找出了lag-3的配体——FGL1蛋白[7]。在正常情况下，FGL1蛋白只表达于肝脏和胰腺组织，而肺癌、黑色素、前列腺癌等许多肿瘤组织，都出现了FGL1表达的上调。 Lag-3/FGL1也是肿瘤免疫抑制的一条重要通路！ 而且，陈列平团队还发现，lag-3/FGL1的免疫抑制是独立于PD-1/PD-L1的。在接受PD-1或PD-L1抗体治疗的非小细胞肺癌和黑色素瘤患者中，FGL1表达水平高的患者明显疗效更差，生存期更短。这就为lag-3联手PD-1打下了理论基础。 FGL1表达水平高的患者，接受PD-1治疗的效果较差 随后的小鼠试验也证明了这一点，同时抑制Lag-3/FGL1和PD-1/PD-L1两条通路可以获得比只抑制其中一条更好的治疗效果，小鼠生存期更长，肿瘤负荷更少。 同时抑制Lag-3/FGL1和PD-1/PD-L1的疗效更好 再加上RELATIVITY-047试验的初步结果，lag-3抗体relatlimab联合PD-1抗体nivolumab，相比单独使用nivolumab有效延长了黑色素瘤患者的无进展生存期，lag-3抗体很有可能大大改善目前免疫治疗有效率不高的问题。 除了lag-3，近期在第二代免疫治疗的研发上还取得了不少的进展，可以一起来复习一下： ○ PD-1抗体+CTLA-4抗体的双免疫治疗，对多种实体瘤有奇效，还可逆转PD-1耐药（双免疫治疗逆转PD-1耐药：这些细节，很重要）。 ○ 将肿瘤中的淋巴细胞分离纯化扩增回输的TIL疗法，在黑色素瘤、宫颈癌、头颈癌和肺癌中都取得了很好的效果，目前已临近上市（乱拳打死大肿瘤，TIL技术临近上市）。 ○ PD-1抗体+靶向药仑伐替尼的“王炸”组合，在肝癌、胃癌和PD-1耐药的肾癌中，分别获得了46%、69%和52.9%的客观响应率，PD-1耐药肾癌的控制率达91%（王炸组合: 10种癌症, 控制率最高100%, 癌症治疗进入“全民控制”阶段）。 参考文献： [1]. https://www.merckgroup.com/en/news/bintrafusp-topline-data-biliary-tract-cancer-16-03-2021.html [2]. https://www.merckgroup.com/en/news/bintrafusp-alfa-037-update-20-01-2021.html [3]. https://news.bms.com/news/corporate-financial/2021/Bristol-Myers-Squibb-Announces-RELATIVITY-047-a-Trial-Evaluating-Anti-LAG-3-Antibody-Relatlimab-and-Opdivo-nivolumab-in-Patients-with-Previously-Untreated-Metastatic-or-Unresectable-Melanoma-Meets-Primary-Endpoint-of-Progression-Free-Survival/default.aspx [4]. Workman C J,Rice D S, Dugger K J, et al. Phenotypic analysis of the murine CD4‐related glycoprotein, CD223(LAG‐3)[J].European […]

肿瘤免疫治疗，是最近5-10年里抗癌治疗领域最耀眼的明星。近几年以PD-1抑制剂为核心的新方案、新适应症、新数据，都是肿瘤治疗中当之无愧的焦点。 PD-1抗体从晚期末线治疗（用于其他标准治疗都失败的病人）到晚期一线治疗，再到根治性治疗后的辅助治疗，一直到早中期患者手术前的新辅助治疗，节节胜利；PD-1抗体，从单药治疗，到联合化疗、联合放疗、联合溶瘤病毒、联合个性化疫苗，五彩缤纷，高歌猛进。 但是，从有效率而言，PD-1仍然有改进和提高的空间，同时随着用药时间和随访时间的拉长，针对PD-1抑制剂的耐药问题越来越突出。因此，十分有必要进一步研究和开发新型的免疫治疗药物，用以补充和协助PD-1抑制剂。 近期，就有多款全新的免疫治疗药物闪亮登场，为癌症免疫治疗带来疗效惊艳的“新面孔”。 1 PD-1和CTLA-4双抗 多款产品报数据，争奇斗艳 CTLA-4抑制剂是最早一批的免疫治疗药物，联合PD-1抗体用于多种实体瘤的一线治疗或者是PD-1抗体单药治疗后的挽救性治疗，依然占有重要地位。 PD-1抗体、CTLA-4抗体作为两个独立的药品，联合使用，除了使用不方便之外，两者的协同作用仍有提升空间。 因此，研究者们开始尝试把它们绑定，做成一个药物，可以同时阻断PD-1和CTLA-4，而且两者连在一个药物上，使用更方便，比例更固定，空间上的协同作用更提升。 全新免疫药物MGD019就是一款同时靶向PD-1和CTLA-4的双抗。 来自美国的Manish Sharma教授在2020年ESMO会议上汇报了这款药物的I期临床试验数据。33名晚期实体瘤患者，接受了不同浓度的MGD019治疗。入组的患者近40%的患者已经尝试过PD-1抗体/CTLA-4抗体单药，平均已经接受过3种其他标准治疗，药物的浓度从0.03mg/kg爬坡到10mg/kg。 结果显示：25名疗效可评价的病人，有4名患者肿瘤明显缩小（1名微卫星稳定的肠癌、1名胸腺瘤、1名PD-L1抗体治疗失败的输卵管癌以及1名肿瘤完全缓解的前列腺癌）；另外有9名患者疾病保持稳定——总的抗癌控制率为52%。 由于I期临床试验，不同患者接受的是不同浓度的药物治疗，言外之意，大多数患者接受的药物浓度是不够或者是过剩的，未来进一步优化给药剂量后，II期临床试验或许会给出更好的数据。 药物的不良反应并不显著，主要是乏力、恶心、关节痛、瘙痒和皮疹。3级以上不良反应发生率仅为24.2%（低于PD-1抗体和Y药联合使用的历史数据）。 AK104是另一款同时阻断PD-1与CTLA-4的双抗，是中国药企研发的。澳大利亚的Michael Millward教授展示了该药物治疗晚期难治性间皮瘤患者的数据。 日前，PD-1抗体O药联合CTLA-4抗体Y药治疗晚期间皮瘤，3期临床试验已经获得成功。因此，这一次AK104也选择了恶性间皮瘤作为突破口。 18名其他标准治疗失败的晚期间皮瘤患者入组，接受AK104治疗： 结果显示：其中13名疗效可评价，治疗有效率为15.4%，7名患者的肿瘤有不同程度的缩小，其中1名已经对PD-1抗体单药治疗失败的患者接受AK104治疗后肿瘤稳定，疗效维持时间已经超过7个月。 应该说，这款药物有进一步开发的潜力。 2 LAG-3和TIM-3接力PD-1 联合治疗，数据喜人 除了PD-1/PD-L1、CTLA-4之外，LAG-3、TIM-3和TIGIT是最常被提及的免疫逃逸分子，阻断这些免疫逃逸分子的新药，也正在有条不紊地推进中。 Sym021是一款新型的PD-1抗体，Sym022是一款新型的LAG-3抗体，Sym023是一款新型的TIM-3抗体。三者单独使用，或者PD-1抗体联合LAG-3抗体或者TIM-3抗体，在近期的一项临床试验中，得到了测试。 93名患者分成5个小组，接受了试验药物的治疗，不良反应和疗效见下表： 单药PD-1抗体、单药LAG-3抗体以及PD-1联合LAG-3、PD-1联合TIM-3组，均观察到了肿瘤明显缩小的成功案例，且5个小组的不良反应均较轻微。 3 GITR抑制剂 联合PD-1抗体，控制率41% 很多病友都知道，激素是会抑制免疫反应的。因此如果PD-1抑制剂使用以后，出现了过强的免疫反应，导致了免疫性的肺炎、肝炎、肠炎等副作用，医生通常会使用激素来进行处理。 GITR是激素抑制免疫反应重要的抓手，如果把这个信号通路阻断掉，那么反过来就有机会增强抗癌免疫反应。MK-1248就是一款GITR抑制剂，该药物单用或者联合PD-1抗体K药，用于晚期实体瘤患者，近期也报告了I期临床试验结果。 20名患者接受了MK-1248单药治疗，17人接受了联合治疗。入组的患者主要是肠癌、恶性黑色素瘤、肾癌等。 17名接受联合治疗的患者：1人肿瘤完全消失、2人肿瘤明显缩小。接受单药治疗的患者中，有15%的患者肿瘤保持稳定；而接受联合治疗的患者，41%的患者肿瘤得到了控制。 参考文献： [1]. https://www.esmo.org/meetings/esmo-virtual-congress-2020/meeting-resources [2]. First-in-humanphase 1 study of MK-1248, an anti-glucocorticoid-induced tumor necrosis factorreceptor agonist monoclonal antibody, as monotherapy […]

LAG-3抗体，临床数据大汇总