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『共愈新生』|何志勇教授:肺癌靶向治疗耐药以后怎么办?

|2024年11月28日| 浏览:1099
靶向治疗是治疗肺癌的一类重要方法,特别是对于驱动基因阳性的非小细胞肺癌患者来说,很多可以应用疗效安全双优的靶向药物。但是,靶向治疗也面临着肿瘤耐药的难题。
 

肺癌为什么会对靶向治疗耐药?靶向耐药后,肺癌患者该如何继续治疗?近日咚咚有幸邀请到了福建省肿瘤医院肿瘤内科的何志勇教授,为我们讲解肺癌靶向耐药的相关问题。

 

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何志勇教授专访
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肺癌靶向治疗为什么会耐药?

 

何志勇教授:肺癌患者靶向治疗后出现耐药是不可避免的一个情况,但在科学家、医生和患者的共同努力下,肺癌的耐药时间已经得到了很大的推迟。比如针对EGFR突变,一代靶向药,治疗10个月左右就会出现耐药,二三代靶向药物现在可以控制肿瘤长达20~24个月,但最终还是会出现肿瘤耐药。因此,解决靶向耐药是当务之急。
 
肿瘤为什么会耐药?这是一个复杂的问题。耐药是自然界所有生物都存在的现象,好比用杀虫剂去杀蚊虫,用的时间久了,蚊虫也会耐药。人类在自身的发展进化过程中,也是在不断地适应着环境的变化。
 
同样的,人体的肿瘤细胞也可以通过基因的变异不断进化,适应内外部环境的变化,乃至适应药物的治疗。所以任何治疗,包括化疗、靶向治疗和免疫治疗,都存在耐药的问题,只是耐药时间的长短有差异
 
肿瘤细胞的耐药进化是随机性的。患者体内的癌细胞数量,早期大约在1千万左右,晚期大约有1千亿以上。这么多的癌细胞,每一个都根据自己的适应能力,往各自的方向进行耐药进化。所以靶向耐药后的患者,每一个都有自己的耐药特点和耐药机制。一种耐药后的治疗选择,往往只对其中一部分耐药机制有效,而对其它耐药机制无效。面对靶向耐药的患者,我们就更需要了解耐药机制,采取更加个性化的治疗方案。
 

肿瘤耐药有哪些表现?

 
何志勇教授:总体来说,耐药后的肿瘤进展,原有的肿瘤症状可能重新出现,或者出现新的症状,这些症状可以分成全身症状和局部症状。
 
全身症状主要包括发热、疲劳、体重减轻等。局部症状和转移到部位密切相关,比如脑转移会有头痛、呕吐等,骨转移会有骨痛、骨折等,肺部肿瘤增大可能出现咳嗽、气喘、胸水等。

肺癌靶向耐药后要做什么检查?

何志勇教授:肺癌靶向治疗出现耐药后,首先要明确耐药进展病灶的情况。部分患者原发部位及大部分转移灶被控制,只有局部或有限数量的转移灶的进展,称为寡进展;部分患者肿瘤在全身或者多部位出现显著的病灶进展,称为全身进展。部分是有症状的进展,部分是无症状的进展。这些进展模式反映了肿瘤进展快慢的问题。
 
其次,医生对于进展的患者需要进行组织活检,尽可能地了解肿瘤耐药的机制。另外,医生还要评估患者的身体状况,根据患者情况选择合适的治疗方案。
 
从患者的角度来说,在原有的症状重新出现或加重后,要尽快找经管医生就诊。就诊时,尽可能地把病情和诉求告诉医生,包括有没有新的治疗方案、家庭经济条件能不能承受、是否愿意参加临床研究等等,这样也有助于医生为其制定个性化的治疗方案。
 

肺癌靶向耐药后有什么治疗方案?

 

何志勇教授:肺癌靶向耐药后的治疗方案,要根据耐药进展的模式和耐药机制来选择。

 

如果是只有局部进展的患者,可以继续用原来的靶向药,配合局部治疗手段,比如放疗、射频消融、手术切除等等。

 

如果是全身进展的患者,通过基因检测发现了已知的耐药机制,并且有相应靶向药的患者,那可以联合新的靶向药,比如联合MET抑制剂、HER2抑制剂,或者使用双靶点药物联合治疗。

 

如果是全身进展,没有发现已知的耐药机制,可以以化疗为主,联用免疫治疗或抗血管生成药物。近几年部分临床研究证明了化疗+免疫+抗血管三联的可行性,但要考虑患者的身体状况。

 

有一种新的治疗选择是ADC药物,它相当于一个“导弹式”的化疗。每一个ADC靶向的靶点不一样,现在比较常见的有靶向HER2、TROP2、EGFR和MET等靶点的ADC。目前已经有一款HER2靶点的ADC获批用于经治HER2突变的非小细胞肺癌的二线及以上治疗,对于EGFR突变患者耐药后发现HER2靶点突变虽然指南上尚未推荐,仍可以作为探索性的研究。

 

总的说来,肺癌患者在耐药后要尽快找到经管医生就诊,医生在尽可能明确耐药机制的情况下,根据患者身体状况、肿瘤进展模式、耐药机制,同时考虑患者和家属的需求,综合制定一个最适合患者的治疗方案。

 

针对肺癌治疗过程中遇到的一些常见问题,我们也借这次采访机会请教了何教授。

1、肺癌患者服用靶向药物期间,复查几次目前影像学无明显变化,但肿瘤标志物CEA缓慢上升,是耐药表现吗?

 
何志勇教授:这个问题十分常见。在临床中,CEA能否作为肿瘤进展的标志物,要看它的整体基线的变化情况。如果患者吃靶向药前CEA增高,吃靶向药后恢复正常,一段时间后又开始升高,而且几次复查逐渐翻倍的升高,可以认为是耐药的标志。
 
CEA的增高可以作用耐药的标志物,但不是更改治疗方案的标志物。因为CEA增高后通常2个月甚至1年之后才会看到肿瘤的复发。
 

2、肺腺癌1b期的患者,有EGFR19突变,术后两个月即开始服用靶向药物奥希替尼。奥希替尼辅助治疗需要服药满三年,是否可以提前停药?

 
何志勇教授:当初设计的临床试验和目前的指南规范都是要服满三年,但不是一成不变的。如果患者服用奥希替尼期间副作用比较大,或者一年以上没有复发也可以停药。另外,如果患者经济上难以承受,也可以停药,但是停药后要密切关注有没有复发的征象,发现复发的征象后要马上恢复治疗。
 

 

3、肺癌驱动基因阳性患者,靶向药耐药后能用ADC药物吗?效果怎么样?

 

何志勇教授:根据肺癌ADC的靶点的不同,可分为EGFR ADC, HER2 ADC, TROP2 ADC, MET ADC,双抗ADC等,这些ADC药物的研究都在不断进行中。
 
目前肺癌领域获批上市的只有一款第一三共的HER2突变的 ADC,用于经治HER2突变NSCLC的患者。如果是EGFR/ALK突变的患者,在靶向耐药后发现了HER2突变,可以作为探索性地临床研究应用。
 

4、肺癌患者服用靶向药期间出现皮疹不良反应,请问有什么好办法可以缓解?

 

何志勇教授:皮疹是靶向治疗很常见的不良反应。如果是较轻的皮疹,可以一边吃靶向药,一边处理皮疹,比如抗过敏治疗,或者局部应用一些药物。如果是较重的皮疹,那么就要减少靶向药剂量,或者暂停使用靶向药。

 

5、肺癌驱动基因阳性患者,服用靶向药物治疗, 肺部病灶控制得良好,但骨转移却控制不住,无法耐受放疗情况下,还有哪些治疗手段呢?

 

何志勇教授:如果骨转移控制不住,也说明靶向治疗有耐药进展的情况。我们判断肿瘤的耐药进展,既有原发灶的判断,也有转移灶的判断。如果骨转移增多增大,可能要更换全身治疗方案,比如换成新的靶向药或者化疗,也就是按肿瘤耐药处理。
 
放疗是为了解决局部的肿瘤压迫,有疼痛不可控制的才需要放疗,一般不会出现不可耐受。另外针对骨转移骨破坏,可以使用骨保护剂。肿瘤治疗是一个综合治疗,不能只靠单一的手段。
 

6、EGFR突变肺癌患者,先后服用吉非替尼、奥希替尼3年,复查发现肺部进展,肾脏转移,基因检测发现EGFR19、HER2双突变,这种情况应该怎么办?
 
何志勇教授:这是耐药机制的一种,原来的EGFR 19del突变还在,新增了HER2突变。这种我们一般认为是已知的耐药机制,HER2突变是导致耐药的主要原因。这时就可以保留原来的奥希替尼,加上一个HER2抑制剂。HER2抑制剂现在有传统靶向药物,也有ADC药物,能否应用ADC药物还要根据患者的具体情况决定。
 

 

往期回顾

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