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双靶向,连环杀:肿瘤消失3年

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作者:菠菜

异病同治是一个很有意思的肿瘤治疗方法:同一种靶向药,可能对不同的肿瘤都有效。举个例子:

BRAF是黑色素瘤中的常见基因突变,这些患者可以使用达拉非尼联合曲美替尼的联合治疗方案,有效率超过60% ,FDA已经批准上市。据统计,大约1%-2%的肺癌患者也有BRAF突变,那是否也可以使用这个联合方案呢?最新的临床数据表明:BRAF突变的肺癌患者也使用这两种药,疾病缓解率高达63%。

所以,我们可以用治疗黑色素瘤的药治疗肺癌,效果看起来还不错。

再举个例子:

HER-2是乳腺癌的常见靶点,大约20%的乳腺癌患者有HER-2扩增,使用赫赛汀效果很好,FDA在20年前就批准上市了;同样,大约12%-20%的胃癌患者也有HER-2扩增,使用赫赛汀效果也不错,FDA也批准了。

所以,我们也可以用治疗乳腺癌的药治疗胃癌,效果看起来也不错。

 

病同治看起来很有意思,肿瘤药物这么多,互相借鉴呗。不过,理想很丰满,真正到了实践中就没有这么简单。

恶黑一样,有些肠癌患者也有BRAF突变,不过使用BRAF抑制剂——威罗菲尼治疗,有效率很低,21位患者,只有1位有效,有效率不到5%。要知道,威罗菲尼对BRAF突变的恶黑患者的有效率高达60%,这下差了十几倍。不过,科学家和临床医生并没有放弃,终于,他们发现:对于BRAF突变的晚期肠癌患者,使用EGFR抗体爱必妥+化疗药伊立替康+BRAF抑制剂威罗菲尼,有效率可以达到16%,控制率高达67%,详情参考:老药“别”用治肠癌: 效果拔群!

乳腺癌一样,有些肠癌患者也有HER-2扩增,单独使用HER-2抗体赫赛汀效果也很差。同样,科学家和医生们也是在努力的探索,终于有了一个堪称重磅的大发现。

前段时间召开的AACR年会,公布了一项重磅研究成果:33位HER-2基因阳性的晚期肠癌患者,同时使用两个靶向药——HER-2抗体赫赛汀(HercePtin)和HER-2抑制剂拉帕替尼(Lapatinib)治疗,10位患者肿瘤明显缩小,有效率30%,包括2位患者肿瘤完全消失;13位患者的肿瘤稳定不长大。所以,33位患者中,23位患者的肿瘤得到了控制,疾病控制率高达70%。

注意:这些患者的RAS基因不突变,HER-2阳性的定义为免疫组化2+或者3+,同时FISH阳性,可不是基因检测的HER-2突变,突变和扩增不是一回事。 

图片来自2016年《Lancet Oncol》

没错,这些患者是同时使用两个HER-2靶点的靶向药,双管齐下,效果很不错。可能有些患者有点懵,这些数据到底哪里好,居然称之为重磅研究成果? 事实是这样的:

1:疗效确实惊人。这33位患者都是重度治疗的患者,平均接受过5种药物治疗,最后肿瘤都进展了,可以认为是一些无药可用的患者,如果不参加这个临床试验,他们大概率只能回家等着了。更重要的是:有两位患者的肿瘤完全消失。对于这些多线治疗失败的晚期肠癌患者,能让肿瘤完全消失,非常不容易;更可贵的是,其中一位患者已经活过了3年,依然没有任何耐药的迹象,只能用奇迹来形容。

2:HER-2可能是肠癌的一个新靶点。有些肠癌患者会羡慕肺癌的患者:花几百块做个基因检测,有了EGFR突变,吃吃易瑞沙或者特罗凯,耐药之后还有9291等抗癌神药,即使晚期,患者也可以轻轻松松快快乐乐的活过几年。肠癌却几乎没有太好的靶点:部分患者会有EGFR的高表达,同时KRAS不突变,可以考虑使用EGFR抗体爱必妥联合化疗,效果还凑合。如果今天这个研究成果如果可以在大规模的临床试验中得到证实,HER-2有望成为一个非常不错的靶点。

3:副作用不大。33位患者中,大部分患者都只是轻微的腹泻、疲劳和皮肤反应,只有一位出现了严重的腹泻,4位患者有严重的疲劳,1位患者有严重的皮肤反应。耐受性很好。

最后,说点题外话,给大家讲讲这项临床研究背后的故事,向伟大的科学家和临床医生们致敬:

一批有理想有抱负的意大利科学家,深感于目前肠癌治疗的困境:有些KRAS不突变的肠癌患者对EGFR抗体治疗很敏感,效果很好,有些患者根本没有效果,他们想知道为啥这些患者就是无效?

于是这帮人就进行了一些有趣的研究工作:他们从肠癌患者身上取下肿瘤组织,进行各种基因检测,包括EGFR、KRAS、BRAF和HER-2等,然后经过各种复杂的处理把这些肿瘤“嫁接”到老鼠身上,对,就是把人的肿瘤放到老鼠身上。接下来,他们在老鼠身上进行各种药物的试验,化疗、靶向、放疗、化疗+靶向等等。

经过一段时间的研究,他们有一个发现:KRAS不突变但HER-2扩增的患者对EGFR抗体治疗无效。那么,既然靶向EGFR杀不死肿瘤细胞,那靶向HER-2是不是可以呢?毕竟,HER-2已经有不少靶向药了,包括赫赛汀和lapatinib。所以,他们接下来就在老鼠身上进行了一些研究,给老鼠打各种不同的HER-2靶向药。最后发现:只有同时使用赫赛汀和lapatinib才能控制肿瘤生长,单用任何一个药物都不行,具体的数据如下图:

红线是联合组,可以看到肿瘤一直没有变大

基础研究有了,他们接下来就开始招募患者进行临床试验,也就有了今天这个研究成果,从2011年在老鼠身上发现这个现象,到2017年公布33位患者的临床数据,这一路不容易,点赞点赞。

参考文献:
[1]Planchard D, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with previously treated BRAF(V600E)-mutant metastatic non-small cell lung cancer: an open-label, multicentre phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016 Jul;17(7):984-93.
[2]Kopetz S, et al. Phase II Pilot Study of Vemurafenib in Patients With Metastatic BRAF-Mutated Colorectal Cancer. J Clin Oncol. 2015 Dec 1;33(34):4032-8.
[3]http://gicasym.org/sites/gicasym.org/files/2017-abstracts-colon-rectum-anus.pdf
[4]artore-Bianchi, A., et al., Dual-targeted therapy with trastuzumab and lapatinib in treatment-refractory, KRAS codon 12/13 wild-type, HER2-positive metastatic colorectal cancer (HERACLES): a proof-of-concept, multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2016. 17(6): p. 738-46.
[5]Leto SM, Sassi F, Catalano I, et al. Sustained inhibition of HER3 and EGFR is necessary to induce regression of HER2-amplified gastrointestinal carcinomas. Clin Cancer Res 2015; 21: 5519–31.

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