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想预测PD1疗效:要懂TMB

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肿瘤免疫治疗近年来发展迅猛、热点频出,给肿瘤的治疗带来了很多新的希望。但是,截至目前,只有20%-40%的肿瘤病人对免疫治疗有反应,其他病人打了都是白打,还无辜遭受了副作用,而且PD-1/PD-L1抗体还贼贵……

如何快速有效地辨别出那些对治疗可能有反应的病人?这是一直以来的难题和热点。肿瘤突变负荷(Tumor Mutation Burden,TMB)是一种新发现的可量化的临床指标,有望用来预测肿瘤对肿瘤免疫治疗的反应。研究发现:TMB越高的病人,对肿瘤免疫治疗的效果越好。

具体来说, TMB就是肿瘤组织每兆碱基中突变的总数。通俗的讲,就是肿瘤基因的突变密度,也就是肿瘤基因组中平均有多少突变。想象一下,整个基因组就是一个庞大的密码库,一些密码遁世望尘无所事事,一些密码勤勤恳恳地掌管着你的细胞、组织的生老病死。突变,就是说密码在遗传或环境等因素的作用下出现了变换,可能是A变成B,也可能少了C整个队列都错位等。

正常人也有一定的突变,但一般数目相对较少且多数被修正,或者发生在那些无所事事无伤大雅的地方。肿瘤的发生发展,很多时候和基因在重要的编码序列发生突变相关。肿瘤突变负荷,TMB,就是这个密码库单位区域中发生错误的密码总量。一定程度上可以理解成单位区域内发生变换的密码总量越大,肿瘤突变负荷(TMB)越高,那么可能相应的肿瘤相关的致癌突变越多,每个肿瘤的个性就越突出,越不同于正常细胞。

我们的免疫系统就是志在清除异已,而肿瘤免疫治疗的精髓就是通过各种方法唤起、加强机体的免疫系统对肿瘤的杀伤。这种情况下,肿瘤突变负荷越大,即TMB越高,肿瘤越个性迥异于正常,越容易成为肿瘤免疫的靶子,从而理论上讲越有可能对免疫治疗有效——说白了,突变越多的癌细胞,越不像常细胞,越容易被免疫细胞发现。正常细胞都是白旗飘飘宣告免战,而肿瘤TMB越高,就意味着举着越多的红旗在白旗的海洋里招摇过世,随时招致免疫细胞来炮轰。

所以,TMB越高的肿瘤病人对于免疫反应的效果越好。现在已知:高TMB可以帮助预测肿瘤免疫治疗在肺癌、膀胱癌、黑色素瘤病人中的疗效。PD-1/PD-L1抗体在有大量TMB的肺癌中疗效显著优于低TMB的肺癌,前者的无进展生存时间是后者的4倍多!高TMB的膀胱癌患者,对PD-1/PD-L1抗体的反应更好。在接受CTLA-4抗体,免疫治疗的黑色素瘤的病人,高TMB的病人和低TMB病人相比,总生存时间延长3.5年!  

大家可以看到TMB在预测肿瘤免疫的治疗反应方面的喜人成果。那么如何测定TMB呢?怎么知道肿瘤突变负荷的高低?现在的方法是全面的基因组分析,备选的方案有:全基因组测序、全外显子测序和选择性基因测序。因为是新兴的预测指标,目前没有统一的方式。

目前,美国的Foundation Medicine、Foundation One等公司走在这项技术的前列,而咚咚肿瘤科已经与他们建立了合作关系,感兴趣的咚友可以来电、来微信、或者app咨询。

 

参考文献:
[1]Garrett M Frampton et al. Development and validation of a clinical cancer genomic profiling test based on massively parallel DNA sequencing. Nature Biotechnology 31,1023–1031/(2013)
[2]Ton N. Schumacher1, Robert D. Schreiber2, Neoantigens in cancer immunotherapy. Science  03 Apr 2015:Vol. 348, Issue 6230, pp. 69-74
[3]Naiyer A. Rizvi et al. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non–small cell lung cancer. Science  03 Apr 2015:Vol. 348, Issue 6230, pp. 124-128
[4]Jonathan E Rosenberg et al. Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet Volume 387, No. 10031, p1909–1920, 7 May 2016
[5]Alexandra Snyder et al. Genetic Basis for Clinical Response to CTLA-4 Blockade in Melanoma. N Engl J Med 2014; 371:2189-2199December 4, 2014

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