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大幅提高有效率:PD-1联合治疗,到底联合啥!

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导读INTRO

详解PD-1抗体联合化疗、靶向和IDO抑制剂的最新临床数据,大幅提高有效率,迎接联合治疗的新时代!

这几年,肿瘤治疗领域,最大的进展,无疑是免疫治疗,尤其是PD-1/PD-L1抗体。

从2014年上市起,PD-1抗体就被称为“抗癌神药”,连续刷屏三年了,名副其实的刷屏小王子。

PD-1抗体确实创造了很多的奇迹。经过长期跟踪随访,PD-1抗体将晚期恶黑患者的5年生存率从17%提高到34%,翻倍,将晚期非小细胞肺癌患者的5年生存率从4%提高到16%,翻了4倍,无话可说;必须提到的是,PD-1抗体治好了罹患恶黑并且发生脑转移的美国总统卡特,成了名副其实的“总统药”,卡特也经常为它“带盐”;国内也有不少的患者获益,比如兰先生,地藏和小严:

咚友康复记录----绝望中乍现曙光,免疫治疗怎样帮助我绝处逢生

三种靶向药+PD-1抗体:爸爸的肿瘤消失了

国内首例:PD-1对POLE突变肠癌显神效!

不过,很尴尬的是:PD-1抗体对大部分晚期肿瘤患者的有效率只有20%。作为肿瘤治疗领域最大的突破,这个有效率不能让大家满意!

所以,全世界的临床医生和科学家们都在探索:如何提高PD-1抗体的有效率!可以先定个小目标,比如把有效率提高到50%。联合治疗是一个不错的选择,抗癌就像打架,一个人干不过就多找几个帮手,PD-1单药不行,我们就联合化疗、靶向或者放疗等,简单而朴素的逻辑。

据统计,2015年,全世界只有215个PD-1抗体联合治疗的临床试验(其实已经很多了);但是,到了2017年,这个数字达到了765,翻了3.5倍!而且2017年还没过完呢……

 

划重点来了

2015年10月,FDA批准了PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy一线用于晚期恶黑患者,有效率高达50%-60%,而单用PD-1抗体的有效率一般只有40%。

2017年5月,FDA批准PD-1抗体联合化疗一线用于晚期非鳞非小细胞肺癌,有效率高达55%,而单用化疗有效率只有29%,联合治疗效果更好。(全网独家快讯:PD-1联合化疗成肺癌首选治疗!

所以,现在联合治疗成了一种趋势,任何一个抗肿瘤药物都想和PD-1抗体进行联合,看看是否有机会搭上这个“万金油”,到了近乎疯狂的程度。可以预见的是,这些联合治疗肯定大部分会走向失败,当然,也会冒出成功的组合。

今天,我们给大家总结一下PD-1抗体联合治疗的一些新进展,希望感兴趣的粉丝们继续关注。但是,我们尤其提醒广大患者朋友,在看这些华丽的临床数据之前,先看看这篇文章,注意联合治疗的安全性:PD-1联合用药须警惕,副作用增加4倍


PD-1抗体联合化疗

在今年的ASCO年会,有两项值得关注的PD-1抗体联合化疗的数据:PD-1抗体联合化疗一线用于肠癌和胃癌,控制率分别为100%和92%。

一线用于胃癌-控制率100%

临床设计:招募25位晚期初治的胃癌患者。

用药剂量:PD-1抗体Keytruda,200mg,3周一次;5-FU,800mg/m2;顺铂,80mg/m2。

数据结果:25位患者中,15位患者的肿瘤明显缩小,有效率60%;8位患者肿瘤稳定不进展,疾病控制率92%。值得一提的是:24位患者的肿瘤都有不同程度的缩小,也就是说这些患者的肿瘤都能控制住,具体数据如下图:

不良反应:联合治疗,副作用必须大!76%的患者发生过3-4级的副作用。其中有3位患者由于副作用太大停止过止治疗,分别是由于口腔炎症、听觉迟钝和肌酐升高。

一线用于肠癌-控制率100%

临床设计:招募30位晚期初治的肠癌患者,其中3位属于MSI-H类型。

用药剂量:PD-1抗体Keytruda,200mg,三周一次;FOLFOX方案联和亚叶酸,OX 68 mg/m2,亚叶酸 400 mg/m2,5FU 320 mg/m2。

数据结果:经过平均6个月的随访,30位患者中:16位患者肿瘤明显缩小,包括一位患者肿瘤完全消失,有效率53%另外14位患者肿瘤稳定不进展,疾病控制率100%。

不良反应:联合治疗的副作用比较大,研究人员还曾经调整过化疗药物的剂量。调整后,发生治疗相关3-4级严重副作用的比例仍然高达36.4%,患者朋友一定注意,切勿盲目模仿。

 

PD-1抗体联合IDO抑制剂

PD-1抑制剂联合IDO抑制剂是今年ASCO年会的一个亮点。根据已经公布的临床数据,联合方案可以将有效率提高到35%-50%,疾病控制率提高到60%左右,值得关注。

二线用于非小细胞肺癌-控制率63%

临床设计:招募43位铂类化疗失败的NSCLC患者。84%的患者都有吸烟史。

用药剂量:经过第一阶段的剂量爬坡,大部分患者使用的是IDO抑制剂Epacadostat 一天两次,每次100 mg;PD-1抗体Keytruda 是200mg,三周一次。

数据结果:在40位可评估的患者中,14位患者的肿瘤明显缩小,有效率35%;11位患者的肿瘤稳定不进展,控制率63%。值得一提的是,PD-L1高表达的患者的有效率是43%,而PD-L1低表达的患者的有效率也有35%。

不良反应:常见的副作用是疲劳、关节痛和转氨酶升高,总体安全可控。

另外,大会还公布了IDO抑制剂联合PD-1抗体用于头颈鳞癌、膀胱癌和肾癌患者,有效率在30%-35%,控制率在50%-62%之间。ASCO前瞻!大幅提高PD-1抗体有效率,IDO抑制剂来帮忙


PD-1抗体联合靶向治疗

从2016年的ESMO年会到今年的ASCO年会,都有不少PD-1联合靶向治疗的临床数据,尤其值得注意的是PD-1抗体联合靶向药E7080、XL184(卡博替尼)和阿昔替尼,这三种组合国内的不少患者也用过,反馈还不错。

联合乐伐替尼-控制率100%

乐伐替尼也叫E7080,是一个多靶点的抑制剂,靶点包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret,在肝癌中的数据不错,副作用不是很大。(一个屡创奇迹的抗癌新药-E7080

 

①2016年的ESMO年会公布了PD-1抗体Keytruda联合E7080用于多种肿瘤的小规模临床数据,控制率高达100%。

临床设计:招募13名晚期肿瘤患者,包括2名非小肺癌、8名肾癌、2名子宫内膜癌和1名恶性黑色素瘤。

用药剂量:E7080的剂量是20mg和24mg两种,Keytruda是200mg三周一次。

数据结果:13名患者中7位肿瘤缩小,有效率54%;6位患者肿瘤没有长大,疾病控制率100%。具体临床数据如下图:

不良反应:常见的副作用包括肝损伤、疲劳、高血压、关节痛和食欲减退等。24mg的剂量有点高,20mg还可以接受。

 

②2017年的ASCO年会公布了PD-1抗体Keytruda联合E7080用于子宫内膜癌的临床数据,肿瘤控制率96%。

临床设计:招募了23位晚期子宫内膜癌患者,大部分都至少接受过一次系统治疗。

用药剂量:E7080的剂量是每天20mg;PD-1抗体Keytruda的剂量是200mg,3周一次。

数据结果:23位患者中,11位患者肿瘤明显缩小,有效率高达48%;另外,还有11位患者肿瘤稳定不进展,疾病控制率96%。具体的临床数据如下:

不良反应:常见的副作用包括高血压、疲劳、关节痛、腹泻和恶心,总体安全可控。如果患者的副作用实在太大,可以考虑调整剂量。

联合卡博替尼-控制率71%

卡博替尼(也叫XL184)是一个多靶点的靶向药物,包括MET和VEGFR2靶点,已经被FDA批准用于治疗甲状腺癌和肾癌。有数据表明184可以有调节肿瘤患者免疫功能的作用,所以研究人员设计了这个临床试验,探索184和Opdivo是否联合使用会更好。

临床设计:招募了24名患者,包括尿路上皮癌、膀胱癌、生殖细胞癌、前列腺癌等泌尿生殖系统相关的肿瘤患者。

用药剂量:184每天40mg或者60mg联合Opdivo 1mg/kg或者3mg/kg,Opdivo 2周一次。

数据结果:18位可以评估的患者6位肿瘤缩小至少30%,有效率是33%;7位患者肿瘤稳定不进展,所以疾病控制率是71%。

不良反应:常见的副作用包括腹泻、声音嘶哑、血小板降低、低钠、中性粒细胞减少、疲劳等,没有严重的致死的副作用,不过有的患者由于副作用比较大需要减量使用。最后,研究人员认为184联合Opdivo的副作用可控,不过184的剂量60mg太高,40mg联合3mg/kg的Opdivo不错。

联合阿昔替尼-控制率71%

阿昔替尼是一个抗血管生成的药物,已经被批准在肾癌的二线用药。研究人员研究了阿昔替尼联合PD-1抗体Keytruda针对晚期肾癌患者的安全性和有效性。

临床设计:招募52名没有接受过系统性治疗的晚期肾癌患者。

用药剂量:阿昔替尼每天两次,一次5mg;PD-1抗体2mg/kg,21天一次。

数据结果:52名患者中35名患者肿瘤缩小,包括2位患者肿瘤消失,有效率67.3%;11名患者肿瘤没有长大,疾病控制率88%。

不良反应:常见的副作用包括高血压、腹泻、头疼、低钠血症和转氨酶升高。四位患者由于肿瘤进展退组,6位患者由于副作用太大退组。

 

PD-1抗体联合其他治疗

除了上面这些,还有PD-1抗体联合新的免疫治疗靶点LAG-3和溶瘤病毒的联合治疗的尝试,具体可以参考:

最新数据!PD-1耐药了怎么办?

重大突破: 病毒抗癌火力全开!

 

咚咚提醒

关于PD-1抗体的联合治疗,虽然有这么多不错的临床数据,但是大家还是谨慎对待,毕竟这些临床数据都是入组人数很少的临床试验,不一定具有代表性。联合用药的时候可能会出现不可控的副作用,这一点也一定也考虑到,安全第一。

下面是之前咚咚肿瘤科采访陈列平教授关于PD-1抗体联合治疗的一些观点,供大家参考。

菠菜:联合治疗是目前一个热门的话题,手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗,如何有机组合,您怎么看未来的前景?


陈教授:我个人谨慎看待这些联合治疗的手段,因为目前的联合治疗更多的是一些随机的甚至是有些盲目的联合。比如,某药企恰好有个其他什么药,他们希望和热门的PD-1/PD-L1抗体联合,期待能有好的效果。这些联合治疗现在大多是由药物公司在导向,很多都缺乏科学依据。当然,任何新生事物,一开始都是不完美的;就像西部大开发,刚开始的时候大家比较盲目,一窝蜂的去做,抢到一块算一块,到后来,热情冷却下来,渐渐地就会理性地去分析问题,总结经验教训,然后效果就会好很多。目前这种阶段,可能会持续3-5年,等这一批盲目的尝试,该失败的都失败了以后,大家就会更理性地看待联合治疗,然后设计出更合理的临床试验。科学的进展需要很长时间的艰苦探索和点滴积累,不是天上掉馅饼,捡到就可以吃的;中间还有很多的挫折,最终才会有一个理想的结果。科学进步的每一步,从基础研究到临床应用,都需要很长的时间,希望患者能够理解。

 

参考资料:
[1]http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_187177.html
[2]http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_185971.html
[3]http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_185625.html
[4]http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_183499.html

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