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新型抗癌药挑战癌王:控制率62%

|2017年06月15日| 浏览:9976

病友和医生们常说胰腺癌是万癌之王,因为晚期胰腺癌平均生存期只有1年左右,5年生存率低于5%。然而,有一种癌症比胰腺癌还要恶性,那就是胆管癌,而且截至目前依然缺乏有效的靶向药或免疫治疗新药。最近科学家发现了一个有趣的酶,和胆管癌有关,还研发了一款不错的新药。

 

异柠檬酸脱氢酶(IDH,Isocitrate Dehydrogenase)是三羧酸循环的关键酶,催化异柠檬酸氧化脱羧生成α-酮戊二酸(α-KG)。人类的IDH1、 IDH2分别存在于细胞质、过氧化物酶体和线粒体中,主要以同源二聚体形成存在,共同构成具有活性中心的酶——一句话,这是一种和正常细胞吃喝拉撒密切相关的、功能重要的酶;而癌细胞中, 这种酶经常发生变异。

 

突变后的IDH可以催化α-KG转化为2-羟基戊二酸(2-HG),因结构相似,2-HG可能竞争性抑制α-KG,进而改变依赖α-KG的双加氧酶,包括组蛋白、DNA去甲基化酶等,从而影响细胞的表观遗传状态促癌——IDH变异以后,会合成一个和正常的产物(α-KG)很类似的变异的蛋白质(2-HG),这个坏蛋会促进癌症的发生:

 

IDH1/IDH2的突变,最早发现于成人多形胶质母细胞瘤患者中,后陆续发现存在于急性白血病、软骨肉瘤、胆管癌、肺癌等中。在胆管癌中,IDH1/IDH2突变相对特异性的出现在肝内胆管细胞癌。已经在25%(3/12)的肝内胆管细胞癌中检测到IDH1基因的突变,而肝外胆管细胞癌和胆囊癌中均未发现。而且IDH1/IDH2基因突变的频率远高于其他基因(如ALT1/KRAS/NRAS/BRAF)在肝内胆管癌的突变率,提示IDH1/IDH2突变可以作为肝内胆管癌潜在的治疗靶点。

 

目前已经研发出来的IDH抑制剂包括:IDH1抑制剂AG-120、IDH2抑制剂AG-221,其中AG120已经被FDA批准用于临床一期研究。之前AG-120在急性白血病中的小规模临床一期试验中表现出色。上周召开的美国临床肿瘤学年会上,宣布了AG-120治疗肝内胆管癌的临床数据:

截止2016年12月16日,共73例胆管癌患者参与实验,25例剂量递增,49例剂量扩充(500mg 每天)(一期临床实验,传统的3+3设计)。

研究未发现剂量限制性毒性,超过5%的患者有治疗相关的副反应事件,其中:疲劳(21%),恶心(18%),呕吐(12%),腹泻(10%)、食欲下降(8%),味觉障碍(5%)、QT间期延长(5%);其中3%(2例)患者经历了严重的无力和低磷。总的来说安全性良好,无因严重治疗相关副反应事件停止治疗的。

另一方面,AG-120的临床有效率较高。72例(72/73)可评价病例中,6%(4例)部分反应(PR),56%(40例)稳定了疾病(SD)——疾病控制率为62%;6个月无进展生存达到40%,8例病友已使用AG-120治疗超1年——要知道其他治疗失败的晚期肝内胆管癌,平均生存期才5-6个月。

 

AG-120在有IDH1突变的胆管癌患者中进行的全球性的三期随机安慰剂对照试验,已经启动,依据此次一期结果剂量选择500mg 每日。期待AG-120可以顺利通过临床三期研究,给胆管癌的治疗带来新的希望。

 

参考文献:
[1]Johanna Mondesir et.al. IDH1 and IDH2 mutations as novel therapeutic targets: current perspectives. J Blood Med. 2016; 7: 171–180.
[2]Borger DR et.al.Frequent Mutation of Isocitrate Dehydrogenase (IDH)1 and IDH2 in Cholangiocarcinoma Identified Through Broad-Based Tumor Genotyping. Oncologist. 2012 Jan; 17(1): 72–79
[3]Maeve Aine Lowery et.al. Phase I study of AG-120, an IDH1 mutant enzyme inhibitor: Results from the cholangiocarcinoma dose escalation and expansion cohorts. 2017 ASCO Annual Meeting Abstract No: 4015
[4]Maeve Aine et.al. ClarIDHy: A phase 3, multicenter, randomized, double-blind study of AG-120 vs placebo in patients with an advanced cholangiocarcinoma with an IDH1 mutation. Lowery Journal of Clinical Oncology
[5]https://clinicaltrials.gov/show/NCT02073994
[6]https://clinicaltrials.gov/show/NCT02989857

 

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