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什么?一言不合PD-1就会耐药?

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多患者会在微信咨询我们关于PD-1抗体耐药的问题,尤其是使用PD-1抗体有效的咚友。今天,菠菜给大家简单总结一些这方面的数据。仅仅是简单总结一下,说不定以后还会谈这个问题。PD-1抗体的各种临床数据一堆堆,菠菜表示亚历山大,快hold不住了。

1、PD-1抗体有效的恶黑患者耐药的比例-26%

今年4月份,JAMA杂志发表了PD-1抗体Keytruda针对恶黑患者的大型临床试验Keynote-001的分析数据[1]:205名使用Keytruda有效的恶黑患者,经过21个月的随访,74%的患者依然有效,耐药的比例在26%。具体的数据如下图:

还有一个数据:最新一期的《新英格兰医学杂志》发表了关于PD-1耐药的研究成果,后文我们会简单分析这个研究成果。这篇文章揭示了一个数据:42名有效的恶黑患者有15名发生耐药,比例35%。

所以,PD-1确实是会耐药的,不过发生的比例并不高,而且部分患者耐药之后继续使用PD-1抗体依然有效。

重要的是PD-1抗体给了患者彻底治愈肿瘤希望。有数据表明:PD-1抗体可以将恶性黑色素瘤的五年生存率从17.9%提高到35.3%,翻了一倍,而且那些活过四年的患者似乎被治愈了,因为绝大部分患者病情一直稳定。点击查看详情。

但是,还是会有部分患者会发生耐药。

2、PD-1抗体为啥耐药

最新的这一期的《新英格兰医学杂志》发表了一个研究成果[2]:科学家们经过各种基因测序和其他的科学的试验发现:JAK1、JAK2和B2M三个基因的突变可能和PD-1抗体的耐药有关。

研究人员通过对4位使用PD-1抗体有效却耐药的恶黑患者进行基因测序,对比耐药前和耐药后的基因突变序列,发现了JAK1、JAK2和B2M三个基因可能和PD-1抗体的耐药有关联,然后通过一系列的科学实验进行验证,具体是啥试验就不详细说了,肯定是科学严谨的实验。

下图是其中一位患者的肿瘤变化情况:左边的红圈是用药前的肿瘤大小,中间是PD-1有效之后肿瘤最小的时候,最右边是肿瘤复发之后变大,这是真的耐药了。

另外,今年的ASCO会议有公布过一位子宫平滑肌肉瘤的患者的病例[3]:患者使用10mg/kg的PD-1抗体Keytruda治疗,全身的肿瘤两个月之内几乎完全消失,只有一个转移灶持续增大,然后研究人员就对这位患者的原发肿瘤和这个PD-1抗体无法清除的转移灶进行了基因测序,发现这个转移灶具有一个PTEN基因的完全失活,而原发灶却有一半的PTEN正常表达。揭示了PTEN这个基因突变可能和PD-1抗体的效果关系。

最后,菠菜很严肃的告诉大家,上面这些JAK1、JAK2、B2M和PTEN和PD-1抗体耐药的关系只是科学研究的结果,并不代表一定具有临床意义。

参考文献:
1. Ribas, A., et al., Association of Pembrolizumab With Tumor Response and Survival Among Patients With Advanced Melanoma. JAMA, 2016. 315(15): p. 1600-9.
2. Jesse M. Zaretsky, etal. Mutations Associated with Acquired Resistance to PD-1 Blockade in Melanoma. July 13, 2016, at NEJM.org
3. http://meetinglibrary.asco.org/content/166429-176

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