Neoantigen：据说可以治愈肿瘤的新概念（中）

 

上一篇，我们从一个经典的成功案例，引出了肿瘤免疫治疗爆款的新概念：Neoantigen——本文将集中解答关于这个概念最基本的三问题。

 

什么是Neoantigen？

面对细菌、病毒、真菌、寄生虫等外来的“入侵”者，人体的免疫系统会被激活，会使出十八般武艺发动反击——而免疫系统被激活的前提，是要识别这些外来入侵者所携带的“抗原”（多数都是正常组织、正常细胞所没有的蛋白质）。

癌细胞在发生发展过程中，会产生很多基因突变，部分基因突变也会产生正常组织、正常细胞所没有的蛋白质，这些蛋白质，很有可能也会激活免疫系统，并引来免疫系统对癌细胞的攻击。

那些能激活免疫系统（能被免疫细胞所识别）的、由癌细胞基因突变所产生的异常蛋白质（异常抗原），就是Neoantigen（新生抗原）。

Neoantign有两个重大的特点：

• 癌细胞所特有，正常的组织、正常的细胞是没有的，所以称为“新生”，或者也有的学者建议翻译成“癌生”。
• 这些异常的蛋白质，能被免疫系统识别，能激活免疫细胞。一个癌细胞所携带的基因突变有时候是成百上千个，所产生的异常蛋白有时候是数十甚至数百上千个，但是并不是所有的异常蛋白质都能激活免疫系统。只有那些能激活免疫细胞的，才能被称之为“抗原”。

同时符合以上两点的，就是Neoantigen。

 

什么肿瘤会有Neoantigen？

自从2014年5月，science杂志报道了利用能特异性识别neoantigen的T细胞回输成功治疗了一例晚期危在旦夕的胆管癌患者后，全世界的医生和病友都着魔了：凭什么那个阿姨这么幸运，我的肿瘤组织里有没有neoantigen？

2015年12月，《science》同一研究团队的另外一篇重磅文章回答了这个问题：他们检测了10个消化道肿瘤患者的TIL细胞（肿瘤浸润淋巴细胞），发现其中的9个病友，都能找到1-3个靠谱的、有效的neoantigen。

甚至他们发现在一个肠癌的患者体内，著名的KRAS突变也可以成为neoantigen（KRAS突变是史上最恶性、最难对付的致癌突变）。

因此，目前学术界估计，绝大多数病友的肿瘤，应该都能找到或多或少的neoantigen。

一般而言，患者肿瘤组织中基因突变的总数越多，那么他所携带的neoantigen也越多。下图是不同的肿瘤，根据科学运算，估计出来的neoantigen的排行榜：

Neoantigen抗癌，有哪些前景？

如果能找到neoantigen（目前已经有不少办法在研发和不断优化中），对于病友的治疗，有什么意义？这东西如何能够用到伟大的抗癌斗争中去？

这玩意意义可大了，应用的方式也很多。这里举几个栗子：

 

1：用于免疫细胞治疗

只要能找到neoantigen，就能从病人的肿瘤组织甚至外周血中分离和纯化出能特异性识别neoantigen的免疫细胞，这些免疫细胞相比于泛泛的TIL细胞或者CIK细胞，其抗癌的能力强成百上千倍，而副作用却小的多，目前国外已经有不少类似的成功案例。

甚至，还可以在体外进行基因改造，把病人或者其他健康人提供的T细胞，改造成能特异性识别neoantigen的“抗癌战士”，回输给病人，这就是比较高级的私人订制的TCR-T或者CAR-T技术，目前国外的大公司正在紧锣密鼓地尝试中。

 

2：个性化肿瘤疫苗

如果能鉴定出一个病人的neoantigen，那么就能在体外合成这些neoantigen所对应的抗原肽、核苷酸等，利用这些抗原肽/核苷酸就可以做疫苗，可以用于治疗已经得癌的病人，理论上讲，其有效率和安全性会更好。关于这方面的成功案例，下一期会重点讲述。

 

3：PD-1抑制剂

目前已经有不少研究表明，病人携带的neoantigen越多，其对PD-1抑制剂等免疫检查点抑制剂疗效越好；而且，未来如果将neoantigen特异性的免疫细胞疗法与PD-1联用，或者将neoantigen特异性的疫苗与PD-1联合，或许会威力倍增。

当然，以上仅仅是这个新技术、新概念应用的部分前景，其他更多的应用空间，未完待续……

参考文献：
[1]Immunogenicity of somatic mutations in human gastrointestinal cancers. Science. 2015 Dec 11;350(6266):1387-90. doi: 10.1126/science.aad1253
[2]Mining exomic sequencing data to identify mutated antigens recognized by adoptively transferred tumor-reactive T cells. Nat Med. 2013 Jun;19(6):747-52. doi: 10.1038/nm.3161.
[3]Neoantigens in cancer immunotherapy. Science. 2015 Apr 3;348(6230):69-74. doi: 10.1126/science.aaa4971