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免疫治疗新时代:PD-1联合治疗显神威!

作者:小D|2017年11月01日| 浏览:4789

 

谈起免疫治疗,没有咚友会感到陌生。

2016年,美国《Science》杂志将免疫治疗评估为年度科学最大突破。PD-1抑制剂作为免疫治疗的代表性药物也成了临床中炙手可热的药物,成了肿瘤医生与患者关注的焦点。

PD-1抑制剂也没有让我们失望:它为癌症治疗带来了横跨多癌种的突破性进展,部分晚期患者因此长期生存,甚至临床治愈。它帮助晚期恶黑患者将5年生存率从17%提高到34%,翻倍;晚期非小细胞肺癌患者的5年生存率从4%提高到16%,翻了4倍。

短短的三年间,PD-1抑制剂已被美国FDA批准用于近十种肿瘤的治疗,包括:恶黑、非小肺癌、膀胱癌、肾癌、头颈癌、胃癌、肝癌、霍奇金淋巴瘤和MSI-H的实体瘤……

大家都把PD-1抑制剂称为“抗癌神药”。然而,PD-1并没有完全代替其他传统药物。究其原因,在于PD-1抑制剂存在一个非常大的缺陷:

有效率低!在临床中,PD-1抑制剂仅对20%左右的患者有效。

换个角度理解,PD-1抑制剂仅对部分患者有效,但它一旦起效,疗效可能持续很长时间。

要真正实现治愈肿瘤的目标,当务之急是提高PD-1抑制剂的有效率。所有研究者们都在对这个目标发起挑战。随着研究的进行,免疫联合治疗展现了非常优越的有效性,通过特定的组合,部分肿瘤的控制率甚至达到了100%。

免疫联合治疗使免疫治疗进入了全新的时代。

下面,菠菜同学给大家总结一下PD-1抑制剂联合治疗的最新进展。

 

联合IDO:有效率近60%

 

IDO是一个很有趣的酶,它可以破坏T细胞活化所必需的氨基酸——色氨酸(Tryptophan)。所以,IDO的存在会让T细胞吃不到足够的色氨酸,就像人缺盐一样,无精打采,没力气。阻断IDO,就等于给T细胞补充营养,恢复活力。


最近,Incyte公司更新了临床数据:IDO抑制剂Epacadostat联合PD-1抗体Keytruda用于恶性黑色素瘤患者,客观有效率56%,疾病控制率78%,中位无进展生存期高达12.4个月。

这个临床试验招募了54位初诊的晚期恶黑患者,经过PD-1抗体联合IDO抑制剂治疗,其中30位患者的肿瘤明显缩小,有效率56%;12位患者肿瘤稳定不进展,疾病控制率78%。关于这个临床试验的详细数据和副作用,请参考:万众瞩目:PD-1联合IDO抑制剂,有效率60%!

除了Incyte公司,Newlink公司也在积极进行另外一个IDO抑制剂Indoximod联合PD-1抗体的临床试验,最新的临床数据显示:51位初诊的恶黑患者(不包含脉络膜恶黑)使用联合方案治疗,30位患者的肿瘤明显缩小,有效率高达59%。


据了解,IDO抑制剂Epacadostat联合PD-1抗体的三期临床试验已经开始,最快明年上半年会有初步的临床数据,期待早日获批,造福患者。

 

联合E7080用于多种肿瘤:控制率近100%

 

E7080,又叫乐伐替尼,是一个多靶点的抑制剂,靶点包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret。

2017年的ASCO和ESMO年会都公布了PD-1联合E7080的临床数据,肿瘤控制率逼近100%。

 

肾癌:有效率83%,控制率100%

在今年的欧洲肿瘤学协会年会(ESMO)上,Eisai公司(E7080的生产厂家)公布了PD-1抗体Keytruda联合E7080针对肾癌的临床数据,一线使用有效率高达83%。

临床设计:招募30名晚期肾癌,包括未经过系统治疗的12位患者,和经过1-2次系统治疗的18位患者;具体的联合方案:E7080的剂量是每天20mg,Keytruda是200mg三周一次。

临床结果:在所有30位患者中,19位肿瘤明显缩小,有效率63%;9位患者肿瘤稳定不长大,疾病控制率96%。在12位未经过系统治疗的12位患者中,10位患者肿瘤明显缩小,有效率83%;2位患者肿瘤稳定不长大,疾病控制率100%。具体如下:

 

子宫内膜癌:有效率48%,控制率96%

2017年的ASCO年会公布了PD-1抗体Keytruda联合E7080用于子宫内膜癌的临床数据,肿瘤控制率96%。

临床设计:招募了23位晚期子宫内膜癌患者,大部分都至少接受过一次系统治疗。E7080的剂量是每天20mg;PD-1抗体Keytruda的剂量是200mg,3周1次。

临床结果:23里面11位患者肿瘤明显缩小,有效率高达48%;另外,还有11位患者肿瘤稳定不进展,疾病控制率96%。大写的赞。具体的临床数据如下:

 

联合化疗:有效率超60%

 

2017年5月,FDA批准PD-1抗体联合化疗一线用于晚期非鳞非小细胞肺癌,有效率高达55%,而单用化疗有效率只有29%,联合治疗效果更好。具体参考:全网独家快讯:PD-1联合化疗成肺癌首选治疗!

在今年的ASCO和ESMO年会上,还有三项值得关注的临床数据。

 

胃癌:有效率68%,控制率86%

最近召开的ESMO年会,公布了PD-1抗体Opdivo联合化疗一线用于胃癌的临床数据,有效率高达68%!

临床设计:招募新确诊的胃癌患者,接受PD-1抗体Opdivo和化疗的联合治疗方案。Opdivo剂量是 360mg,3周一次;化疗方案是S-1或者是卡培他滨联合奥沙利铂。

临床效果:在38位可评估的患者中,10位患者肿瘤完全消失(CR),16位患者肿瘤明显缩小(PR),所以,客观有效率高达68.4%,疾病控制率86.8%。

 

胃癌:有效率60%,控制率92%

今年6月份召开的ASCO年会,默沙东公布了PD-1抗体Keytruda联合化疗一线用于胃癌的临床数据,非常的惊艳!

临床设计:招募25位晚期初治的胃癌患者,使用:PD-1抗体Keytruda,200mg,3周一次;5-FU,800mg/m2;顺铂,80mg/m2。

临床效果:25位患者中,15位患者的肿瘤明显缩小,有效率60%;8位患者肿瘤稳定不进展,疾病控制率92%。值得一提的是:24位患者的肿瘤都有不同程度的缩小,也就是说这些患的肿瘤都能控制住,具体数据如下图:

 

肠癌:有效率53%,控制率100%

临床设计:招募30位晚期初治的肠癌患者,其中3位属于MSI-H类型。用药剂量:PD-1抗体Keytruda, 200mg,三周一次;FOLFOX方案联和亚叶酸,OX 68 mg/m2, 亚叶酸 400 mg/m2, 5FU 320 mg/m2。

临床数据:经过平均6个月的随访,30位患者中:16位患者肿瘤明显缩小,包括一位患者肿瘤完全消失,有效率53%;另外14位患者肿瘤稳定不进展,疾病控制率100%。

注意:PD-1联合化疗的副作用比较大,患者朋友一定注意,切勿盲目模仿。

 

联合放疗:生存期翻倍

 

今年七月份,权威医学期刊《柳叶刀-肿瘤》发表了重磅研究:跟从未放疗过的患者相比,曾经放疗过的患者使用PD-1治疗的效果更好,生存期翻倍,10.7个月VS 5.3个月。详情参考:权威发布:PD-1“联合”放疗,生存期翻倍!

在这个报道中,医生们研究了97位非小细胞肺癌患者使用PD-1抗体Keytruda的治疗经历。经过病史分析,97位患者中有42位曾经接受过任何形式的放疗,55位患者从来没有接受过放疗。

经过近32.5个月的长期随访,一个惊人的数据出现了: 曾经接受过任何形式的放疗的患者的中位生存期(OS)是10.7个月,而从未放疗过的患者的OS只有5.3个月,放疗的患者OS翻倍;无进展生存期(PFS)是4.4个月 VS 2.1个月,也翻倍;具体数据如下:

注意:这42位患者,并不能算是严格意义的PD-1抗体联合放疗,他们只不过是曾经接受过放疗而已,不过这些数据确实也能从侧面提示: PD-1联合放疗是一个非常值得探索的治疗手段。

另外,一些零星的临床报道也提示,放疗可以让某些原本对PD-1抗体无效的患者变得有效,详情参考:遇见奇迹:放疗联合PD-1,肿瘤消失了!


参考文献:
Shaverdian, N., et al., Previous radiotherapy and the clinical activity and toxicity of pembrolizumab in the treatment of non-small-cell lung cancer: a secondary analysis of the KEYNOTE-001 phase 1 trial. Lancet Oncol, 2017.

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