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中国版CAR-T:难治性实体瘤,完全缓解

|2017年11月21日| 浏览:1.34万

 

胰腺癌,常常被称为万癌之王,因为大多数胰腺癌发现的时候,就已经是局部晚期或者全身转移,失去了手术机会,生存期往往不足1年。

但是胆道系统恶性肿瘤(胆囊癌、肝内胆管癌、肝外胆管癌等),事实上是更可怕的癌症。超过90%的患者,发现的时候已经失去了手术机会(也就是失去了治愈的可能性),一线化疗方案主要是包含吉西他滨的双药方案,有效率不足30%,中位生存时间大约在6-8个月。

PD-1抗体用于胆管癌,PD-L1阳性或者MSI阳性的患者,也已经显示了初步的疗效。一项纳入24名胆管癌患者的小规模临床试验,提示有效率为17%,控制率为34%。是近年来寄予厚望的一个重大突破。

此外,不少胆道系统恶性肿瘤患者都高表达EGFR、HER2或者FGFR,因此最近几年针对这些靶点的靶向药、以及免疫细胞治疗CAR-T技术,一直在探索中。近日,解放军总医院韩为东教授团队,在权威杂志《clinical cancer research》上报道了利用EGFR CAR-T技术治疗胆道系统肿瘤的初步结果。

入组的患者均为EGFR强阳性(50%以上的癌细胞表达EGFR)的不可切除的胆道系统恶性肿瘤患者,接受白蛋白紫杉醇+环磷酰胺预处理,然后输入中位数为2.65*106/kg的靶向EGFR的CAR-T细胞治疗。一共入组了19位患者,14位为胆管癌患者,5位为胆囊癌患者。详细的信息如下:

 

1:治疗的安全性

19名患者,有10位患者在接受化疗预处理过程中出现了3-4级的副作用,经积极处理均可恢复正常。CAR-T细胞回输导致的不良反应,主要包括:2位患者出现了3-4级的发热、寒战,此外皮疹、口腔溃疡、皮肤松解、肠道出血等副作用时有发生,但均为1-2级。1位患者出现了肺水肿,血清中IL-6和CRP也急剧升高,因此高度怀疑是细胞因子释放综合征导致的肺部水肿。主管医生及时地给予IL-6单抗治疗,3周左右,症状逐步缓解。下图展示了CAR-T回输后出现肺水肿(左图)、以及给予IL-6抗体治疗25天后肺水肿消退。

 

2:治疗的疗效方面

19位患者,17位患者疗效可评价。1位胆管癌患者,肿瘤完全消失,截止目前疗效已经保持了22个月,尚未出现疾病复发。10位患者疾病稳定,疗效保持2.5-15个月不等,中位无疾病进展生存时间为4个月。

此外,该论文的附加材料里。韩教授团队还提供了另外3例情况特殊患者的治疗经过,同样非常精彩。其中1例患者为肝门区的胆管癌,腹腔内广泛转移,无法手术治疗,因此接受了放化疗,放疗结束后肝出现新病灶、腹膜后出现转移淋巴结,疾病进展。患者90%以上的癌细胞表达EGFR,因此入组了该临床试验。但是患者无法耐受化疗,因此未进行化疗预处理,直接回输了2.2*106/kg CAR-T。CAR-T细胞回输6周后复查MRI和PET-CT,发现患者的肿瘤缩小了80%。细胞回输2个月后,血液中已经检测不到CAR-T细胞;主管医生担心患者即将耐药,于是又回输了一次2.1*106/kg
CAR-T,疾病一直保持部分缓解的状态,疗效已经维持了8.5个月。该患者出现了严重的皮肤相关副作用。

 

3:咚咚点评

EGFR并不是一个癌细胞所特有的蛋白质,人体众多表皮、内皮以及上皮细胞均表达EGFR。因此,选择EGFR作为CAR-T的靶点,实属无奈。入组临床试验的病人只能是选那些癌细胞上高表达EGFR,而且最好是绝大多数癌细胞上均高表达EGFR的患者。回输CAR-T的量,相较于血液肿瘤中CAR-T的量偏低,应该也是为了控制副作用。太高剂量的CAR-T,假如猛烈攻击正常上皮,全身各大脏器的副作用将无法耐受。不过,总而言之,这是中国人自主研发的针对实体瘤的CAR-T第一次报道不错的临床疗效。极度恶性的胆管癌患者,首次出现了完全缓解,可喜可贺!

 

参考文献:
Phase I Study of Chimeric Antigen Receptor Modified T Cells in Patients with EGFR-positive Advanced Biliary Tract Cancers. Clin Cancer Res. 2017 Nov 14. pii: clincanres.0432.2017.


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