ASCO2016前瞻丨PD-1抑制剂治疗肺癌最新进展（上）-咚咚肿瘤科

对菠菜而言，每年夏天能让我脸红心跳的只有两件事：火辣的气温和在美国召开的ASCO会议。

各位咚友可能并不熟悉ASCO大会的具体内容。ASCO(American Society of Clinical Oncology)即美国临床肿瘤大会，可以说囊括了全球最顶尖的肿瘤医生与科研学者。每年的6月初，ASCO将会举办一个涉及全世界各个国家和地区的学术会议。在这里，所有医生和学者们都将畅所欲言，与各位同行及患者分享过去一年来在肿瘤临床治疗中取得的最新进展。这个会议也被公认为全球最重要的肿瘤学术会议。它的内容代表着肿瘤治疗未来的方向，造福广大患者的新药及重要的临床研究结果，很大一部分都会在会议中首次亮相。毫无疑问，PD-1/PD-L1抑制剂是最近几届ASCO会议的绝对主角。去年的ASCO会议中，PD-1抑制剂一枝独秀。目前我们所知的大部分PD-1抑制剂单药治疗肿瘤的数据都来自于上一届ASCO大会中。随着研究者们对免疫治疗的进一步了解，联合治疗成为未来肿瘤治疗未来的方向。于是，PD-1/PD-L1抑制剂的联合治疗逐渐成为了研究者们的临床重心。现在，ASCO会议中关于PD-1/PD-L1的一些最新研究进展已经得到公布，我们将陆续整理后给大家报道疗效的最新进展，欢迎各位咚友积极关注。下面，菠菜带大家先看看关于肺癌方面PD-1治疗的最新研究进展。

一、和化疗相比，PD-1/PD-L1抗体到底有什么优势?

研究人员分析了四个大型的PD-1/PD-L1抗体和化疗对比临床试验，包括2个Opdivo的临床(CheckMate 017 和 057)、一个Keytruda的keynote010和一个PD-L1抗体Tecentriq的临床Poplar，一共包括2174名患者，其中1496名非鳞癌，591名鳞癌。入组的患者大部分都是多线治疗失败的。

不考虑PD-L1 抗体的表达状态：使用PD-1/PD-L1抗体降低了32%的死亡风险；使用PD-1/PD-L1抗体的ORR(肿瘤缩小30%的比例)是18%，化疗组是10%。

对于PD-L1阳性的患者，使用PD-1/PD-L1的患者的总生存率OS和无进展生存期(PFS)比化疗组有显著的提高；而对于PD-L1阴性的患者，OS和PFS的差异并不具有统计学意义。

副作用方面，PD-1/PD-L1抗体组的3-5级副作用发生的比例是12%，化疗组是42%。

所以，针对多线治疗的晚期进展的患者，PD-1/PD-L1抗体的有效率更高，副作用更小，OS和PFS在PD-L1阳性的患者上优势更明显。

二、PD-1抗体和CTLA-4抗体Yervoy的联合之路

PD-1抗体单用的有效率就在20%左右，如何提高呢？联合其它药物是一条路，包括CTLA-4抗体Yervoy、化疗和靶向，甚至CAR-T和TCR-T这样的细胞疗法。但是，真正有效的能有几个？更多的联合可能是药厂在没有太多基础研究作为支撑的试验。反正药厂有钱，试试看喽。今年ASCO在肺癌领域鲜有PD-1抗体联合靶向治疗的数据公布，不造为啥。

1、PD-1抗体Keytruda联合CTLA-4抗体Yervoy二线治疗非小细胞肺癌

临床设计：招募只是经历过一种治疗的晚期进展的非小肺癌患者，分为2组：D组的患者使用3种不同的剂量，毒性不小；H组接受2mg/kg的Keytruda和1mg/kg的Yervoy，三周一次使用四次，之后使用Keytruda维持治疗

结果：分析了45名联合治疗的患者的数据。不考虑PD-L1表达状态：11名患者肿瘤缩小至少30%，ORR是24%，其中2名患者肿瘤完全消失；10名患者肿瘤大小没有变化，属于稳定；疾病控制率64%。中位的无进展生存期6个月，中位的总生存期17个月。PD-L1的表达情况和联合使用的效果没有关系。

PS：从ORR的角度来说，Keytruda单用对于NSCLC的有效率也差不多有20%，所以联合Yervoy好像没有很明显的提升，但是疾病控制率有提高到64%。可能需要更长时间的随访看看联合的患者的OS是不是更长。

副作用：30%的患者发生治疗相关的副作用，24%的患者发生3-5级副作用，主要是腹泻。

2、PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy一线用于非小肺癌

临床设计：招募晚期的非小肺癌患者，分成四组：A组31名患者，接受1mg/kg的Opdivo联合1mg/kg的Yervoy，三周一次，一共四次，之后3mg/kg的Opdivo 2周一次；B组40名患者，接受1mg/kg的Opdivo，2周一次，联合1mg/kg的Yervoy，六周一次；C组38人，接受3mg/kg的Opdivo，2周一次，联合1mg/kg的Yervoy，12周一次；D组39人，接受3mg/kg的Opdivo，2周一次，联合1mg/kg的Yervoy，6周一次.

结果：A组ORR是13%，B组ORR是25%，C组ORR是39%，D组ORR是31%。通过一个数学模型预测Opdivo 3mg/kg联合Yervoy 1mg/kg优于任何的Opdivo单药或者任何Opdivo 1mg/kg的剂量。

副作用：在从A到D组，发生3-4级副作用的比例为29%、35%、29%和28%。没有死亡事件发生。常发生的副作用是皮肤问题、内分泌和肝损伤。

3、PD-1抗体Opdivo单用或者联合CTLA-4抗体Yervoy用于小细胞肺癌

临床设计：招募180位铂类化疗失败的晚期小细胞肺癌患者，分成三组：A组80人，接受3mg/kg 的Opdivo单药治疗，2周一次；B组47人，接受1mg/kg的Opdivo联合3mg/kg的Yervoy；C组53人，接受3mg/kg的Opdivo联合1mg/kg的Yervoy。联合治疗组都是3周一次，进行四次之后改为3mg/kg的Opdivo。2周一次。

结果：只公布了A组和B组的结果。A组：ORR(肿瘤缩小30%的比例)13%，中位的生存期3.55个月，一年生存率27%；B组，ORR 31%，中位生存期7.75个月，一年生存率48%。

副作用：3-4级副作用发生的概率在A组是11%，B组是32%。B组发生了一例重症肌无力导致的死亡事件。