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提前预测PD-1抗体治疗效果,有人做到了

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PD-1抗体对各种癌症的效果是很好的,但不是所有患者都会对PD-1有响应。 目前来看,恶性黑色素瘤患者中的30%-40%可以从PD-1抗体治疗中获益,非小细胞肺癌的响应比例大概是20%,肝癌的初步数据也是20%,肾细胞癌的大概是20%到30%。如果能够提前预测它的效果,对患者来说绝对是大功一件,既能避免在PD-1抗体上浪费时间,又能避免不必要的经济损失。下面来介绍一下这篇发在权威期刊Nature上的文章,看看加利福尼亚大学洛杉矶分校的科学家们是怎么做到的。

设计:从2011年12月到2013年10月招募46名恶性黑色素瘤的患者,使用MERK的PD-1抗体Keytruda进行治疗。他们会对比患者在使用PD-1抗体前后的肿瘤样本,通过分析治疗前后肿瘤样本的指标,再和患者的治疗效果(有效还是无效)整合起来,就能得到跟效果相关的指标。接着,他们通过数学模型预测PD-1的效果。最后,再根据这个模型预测了在法国治疗的15名患者的效果,然后跟真实的治疗效果比较,结果发现预测的准确率很高。

寻找预测指标:根据临床结果,把46名患者分成两组,一组是有效的患者,一组是无效的患者,然后通过免疫组化、免疫荧光和测序来检测两组患者的CD8和CD4 T细胞数量、PD-1和PD-L1表达的情况以及T细胞的TCR多样性,包括使用PD-1抗体治疗前和治疗后的变化。然后就得到了下面的结果:

a和c图是统计的PD-1治疗有效的患者结果,有效的患者大部分都能看到CD8 T细胞数量随着治疗时间的延长在增加;而对于PD-1治疗无效的患者,几乎看不到CD8 T细胞的增加。也就是说在使用PD-1抗体治疗之后,肿瘤中和肿瘤边缘CD8 T细胞的增加和治疗有效有相关性。这个图其实是在给大家展示一些治疗有效和治疗无效的患者的CD8 T细胞的数量变化,对于我们理解PD-1有效的原因有帮助,但是,并不能帮助我们在治疗前预测效果,因为治疗前,我们是不可能拿到CD8 T细胞的数量动态的。所以,对于预测效果,更重要的是找到有效的患者和无效的患者在治疗前的样本中这些指标的差异。下图就是说明的这个关系:

数据说明:在肿瘤中和肿瘤边缘,对PD-1治疗有效的患者会有更多的CD8 T细胞、PD-1和PD-L1阳性的细胞;CD4 T细胞在不同患者中没有差异。另外,他们还检测了有效的患者和无效的患者在治疗前这些T细胞中TCR的多样性差异,发现有效的患者TCR的b链比较少,但是具有同一个b链的T细胞比较多,反应了患者有针对肿瘤的特异性免疫存在。

所以,现在找到了跟治疗效果相关的指标:CD8 T细胞数量,PD-1表达,PD-L1表达,TCR多样性。

实战预测:根据这些相关的指标,然后利用数学建模就可以找到一个跟PD-1有效最相关的指标,通过计算他们发现:肿瘤边缘CD8 T细胞的密度是和治疗效果最相关的指标,接下来是肿瘤中CD8 T细胞的密度、肿瘤中和肿瘤边缘的PD-1阳性细胞密度、肿瘤中PD-L1的密度。找到最相关的指标之后,他们就利用这个结果预测患者的效果了。

预测结果:他们取到了在法国进行PD-1治疗的15名恶黑患者治疗前的肿瘤样本,检测了肿瘤边缘的CD8 T细胞密度,根据模型进行预测。他们预测15名患者中:11位有效果,4位没有效果。实际的结果是:9位有效果,1位稳定,5位进展。他们成功地预测了9位有效的患者和4位进展的患者,一位他们预测是有效的结果稳定,另一位他们预测是有效结果进展了。下图具体展示了预测的结果和实际的结果:

我们相信以后肯定会有更多的预测指标出来,就像今年ASCO爆料的对于肠癌的患者检测MMR这个指标,意义重大。当然,这只是一个小规模的结果预测,是否适合国内的患者需要检测,是否适合别的癌种也需要检测,希望国内相关的研究能够尽快跟上步伐,造福患者。

参考文献:
Tumeh PC,etal. PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance. Nature. 2014; 515:568-571

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