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副作用越大,疗效越好?这个PD-1抗体“神逻辑”有了最科学的答案!

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PD-1有效的患者,发生副作用的比例更大(64% VS 34%)

● PD-1使用后发生不良反应,生存期更长(40-50% VS 20%)

● 合理使用激素,不影响PD-1的疗效

 

对于PD-1/PD-L1抗体药物来说,有个问题一直没有准确答案:用药之后,出现副作用的病友,相比于没有副作用的病友,是不是疗效更好?

之前,国内外一些大大小小的研究都提示:出现副作用的病友,疗效更好一些。但是,这些研究,一般都是通过对比起效组和无效组发生不良反应的概率来说明这个结论。

这种简单的比较,虽然直观,但有致命的逻辑漏洞:无效的病友,一般使用2-3个疗程就停药了;有效的病友,使用的时间明显会更长。使用时间越长,自然有更大的概率出现副作用。

因此,不少严谨的科学家都心存疑:PD-1抑制剂疗效的好坏与不良反应发生率的高低,可能并没有本质的因果联系,仅仅只是因为不同的患者使用药物的时间长短不同罢了。

为了彻底解决这个问题,由美国FDA支持,V. Ellen Maher教授牵头发了一项大规模、深入的荟萃分析:一次性将PD-1抗体使用时长、不良反应发生概率、有效率、生存期以及其他可能的干扰因素(比如患者的年龄、性别、疾病的严重程度等)都分析清楚。

这项分析一共纳入了7项大型前瞻性临床试验,总计1747名接受PD-1/PD-L1抗体的尿路上皮癌患者,包括其他治疗失败后再接受PD-1治疗,也包括一线直接使用PD-1治疗的病友。

这项研究发表在了《临床肿瘤学杂志》杂志上,仔细分析,我们可以得出三点启示。

 

1

PD-1的疗效

和不良反应发生率直接正相关

 

研究者将众多可能的干扰因素,尤其是用药的时长,进行了一番精心且严谨的统计学处理,然后来比较PD-1抗体不良反应发生率与疗效的相关性。

PD-1起效的病友,不良反应发生率更高

他们发现:PD-1起效的病友中,64%都发生了不良反应,28%发生了免疫性炎症,有11%需要局部使用激素处理副作用;而PD-1无效的病友中,只有34%发生不良反应,12%发生了免疫性炎症,2%需要局部使用激素处理副作用。具体如下

 

 

PD-1使用后发生不良反应,死亡率降低55%

此外,PD-1抗体使用后是否合并不良反应,在排除其他干扰因素后,与患者的总生存期也直接相关。

PD-1抗体使用后出现不良反应的患者,死亡风险相比于没有出现不良反应的病友降低了55%;而这已经将患者的年龄、性别、体能评分、是否合并肝转移等可能的干扰因素排除在外,两组的生存曲线分的很开。

直观地看,合并不良反应的病友,长期的生存率大约在40%-45%;而不合并副作用的病友,长期的生存率只有20%上下,差了一倍多。

 

 

2

不良反应的类型与药物起效的时间

大有门道

 

既然PD-1抗体的不良反应与疗效密切相关,那么不良反应一定要出现在药物起效之前吗?

不是的!

根据统计:57%的病友药物导致的不良反应出现在起效之前,有43%的则出现在起效之后;30%的病友在起效前后都出现了免疫治疗相关的副作用,起效前后出现的免疫相关不良反应的具体类型还未必一模一样。

最常见的可能提示药物起效的不良反应是:瘙痒、皮疹以及甲状腺功能异常(甲亢、甲减、先甲亢后甲减等)。这些不良反应多数都是1-2级的轻微副作用,27%的病友需要激素处理;其中包括6%的病友需要口服或者静脉使用激素。启用激素的时间和治疗起效的时间,平均的间隔是44天。

既然提到了激素,该研究再一次证实了一个被多次确认的结论:

 

3

合理使用激素,并不影响疗效

 

对于PD-1/PD-L1抗体的不良反应,临床的主要处理方式是激素治疗,比如地塞米松、泼尼松、甲强龙等。但是,由于激素可以压制免疫系统,导致免疫抑制,不少医生和病友都担心激素的使用会让PD-1抗体的疗效大打折扣。

但事实并非如此。

针对PD-1/PD-L1起效的病友,为了处理和控制相关免疫性炎症,局部使用、口服或者静脉合理使用激素,并不影响患者的生存期,两组患者的生存曲线,完全重合。

 

 

因此,咚咚再次提醒大家:PD-1有了副作用,请积极跟主治医生反馈,合理使用激素并不会影响疗效,可以放心大胆地用。相反,我们反对盲目滥用广谱抗生素。因为,目前已经有越来越多的证据显示,在没有明确的细菌感染的证据支持下,盲目大剂量滥用广谱抗生素,会让PD-1抑制剂的疗效大打折扣。参考:生存期减半:PD-1、肠道菌群和抗生素究竟是什么关系?(最新梳理)

 

参考文献

1. Analysis of the Association Between AdverseEvents and Outcome in Patients Receiving a Programmed Death Protein 1 orProgrammed Death Ligand 1 Antibody. J Clin Oncol 37. DOI https://doi.org/10.1200/JCO.19.00318

2. Horvat TZ, Adel NG, Dang TO, et al:Immune-related adverse events, need for systemic immunosuppression, and effectson survival and time to treatment failure in patients with melanoma treatedwith ipilimumab at Memorial Sloan Kettering Cancer Center. J Clin Oncol33:3193-3198, 2015

 

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本文由来源 兰田医生,由 小D 整理编辑!

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