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dMMR是PD-1抗体在胃肠道肿瘤的预测指标吗?

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肿瘤患者、医生和药厂都想知道如何确定PD-1这个神药的最佳受益人群。到目前为止,PD-L1在恶性黑色素瘤和非鳞的非小肺癌中有一定的预测意义。在结直肠癌中,2015年ASCO的数据提示dMMR是一个很好的指标;2015年的ESMO的小临床结果提示PD-L1并不能很好的预测效果。2016年消化道肿瘤年会刚刚发布了dMMR的非肠癌的消化道肿瘤患者的小临床数据,ORR达到了惊人的47%,CR达到了25%。

1、dMMR在非肠癌的胃肠道肿瘤数据

2016年消化道肿瘤年会报道了默沙东的PD-1抗体Keytruda(pembrolizumab)针对非肠癌的消化道肿瘤的临床数据,ORR达到47%。

临床设计:招募21位非肠癌的消化道肿瘤患者,必须是dMMR,晚期转移或者局部进展,直接接受过一次系统治疗。

结果:最后分析了17位患者的数据,包括4位壶腹部癌、4位胰腺癌、3位胆管癌、3位小肠癌和3位胃癌患者。经过5.3个月的回访,总的ORR是47%:25%的患者完全缓解,24%的患者部分缓解。总的疾病控制率76%,真惊艳。完全缓解的4位患者包括:2位胃癌,1位壶腹部癌和1位胆管癌。中位生存期21个月,18个月的生存率86%。

副作用:76%的患者发生治疗相关副作用,大部分都是低级别的。2位患者发生3-4级短暂的副作用,也没进行激素治疗就好了。常见的副作用是:乏力,甲状腺失调和皮疹。

鉴于临床数据这么好,研究者打算把这一组患者从20人扩大到50人。

2、dMMR在肠癌中数据

2015年ASCO公布了默沙东的一项临床试验,用来评估dMMR在肠癌和其他癌症中作为PD-1抗体使用效果的预测指标。

临床设计:初期招募了48位患者,包括肠癌和其它癌症,分成了三组:A组是13位dMMR的肠癌患者,B组是25位正常pMMR的肠癌患者,C组是dMMR的其他癌症患者。MMR的检测方法用的是基于PCR的方法。keytruda使用剂量是10mg/kg,两周用一次。

结果:A组dMMR的肠癌患者ORR是62%,DCR是92%;B组pMMR的肠癌患者ORR是0,DCR是16%;C组dMMR的其他癌症的患者,ORR是60%,DCR是70%。数据太惊艳,不忍直视。

3、Keytruda针对PD-L1阳性的肠癌患者数据

2015年ESMO公布了默沙东的Keytruda针对PD-L1阳性的结直肠癌的数据。

临床设计:检测了156名患者的PD-L1表达情况,发现33名患者PD-L1阳性。招募了33名患者中的23名进行K治疗,10mg/kg 2周一次。

结果:很糟糕,23名患者仅有1例达到PR(4.3%),疾病进展(PD)的比例69.6%,这个小临床提示PD-L1阳性的结直肠癌不能从PD-1抗体治疗中获益。然后对仅有的一例PR患者进行分析发现这例患者是MSI。(Abstract Number 502)

 

菠菜君歪歪

对于肠癌:dMMR可能是个很好的预测指标,PD-L1好像并不能预测效果。对于非肠癌的消化道肿瘤,这个最新数据提示dMMR好像也是个不错的指标;另外对于胃癌和食管癌,PD-L1阳性的患者也更容易从PD-1抗体治疗中获益(仅代表个人意见,不构成医疗建议)

关于dMMR

MMR( mismatch repair),指的是DNA的错配修复,也就是细胞的DNA在复制的过程中可能会发生错误,细胞靠MMR机制把这些错误修复好,保证遗传物质的稳定,减少癌变的可能。dMMR指的就是细胞的错配修复机制出现了问题,不能自动修复DNA复制过程中的错误。

关于dMMR的肿瘤更容易从PD-1治疗中获益的一个理论是:dMMR的癌细胞不能自动修复DNA的错误,所以突变多,可以产生更多的抗原,更容易激发患者的免疫反应,所以对PD-1的治疗可能更有效。

肠癌中出现dMMR的比例大概是15%-20%(这里有争议,不同的数据来源不太统一);在胃癌、小肠癌和胆管癌中出现的比例是2%-20%。

dMMR检测

dMMR可以通过对肿瘤组织进行免疫组化或者检测MSI的方法确定。

免疫组化:检测MLH1、MSH2、PMS2、MSH6四个蛋白,一般MLH1阴性伴随着PMS2阴性,MSH2阴性伴随MSH6阴性,有一对阴性可判定为dMMR。

MSI:通过PCR检查肿瘤组织中的5个位点,大于或者等于2个位点不稳定就可以判定为MSI。

参考文献:
1.http://global.onclive.com/conference-coverage/GI-2016/mismatch-repair-deficient-gi-tumors-respond-to-anti-pd-1-therapy
2.http://meetinglibrary.asco.org/content/143531-156

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