纵观整个人类发展史，你会发现“偶然的意外”扮演了相当重要的角色，推动了很多科学的进展： 苹果砸在牛顿的头上，引申出了万有引力和经典力学的物理学大厦之基；德国科学家凯库勒在壁炉前打了个瞌睡，就梦到了苯分子的环状结构。 医学同样如此。在大名鼎鼎的抗生素“鼻祖”——青霉素被发现以前，细菌感染是威胁人类健康的最大杀手，每年上亿人丧生。 直到1928年9月的某一天。 英国科学家弗莱明正在观察他培养的葡萄球菌，意外发现窗户附近的一个培养皿“长毛了”，这让他十分费解。 深究原因，原来是楼上一位研究者正在研究青霉菌，青霉菌意外飘落到了他的葡萄球菌培养皿中，造成了这场“实验事故”。 深入研究后，弗莱明发现青霉菌附近的葡萄球菌都“溶解”了。原来青霉菌的某种分泌物能够抑制葡萄球菌的生长，也就是后面大名鼎鼎的青霉素。这次“意外”发现使得青霉素得到广泛地应用，弗莱明也因此被授予诺贝尔生理与医学奖。 弗莱明（图片来源于网络） 医学的进步，有时就是这么奇妙。百年过去了，细菌感染早已被医学征服，人类面临最大的健康杀手由感染换成了癌症——2018年，全球近1000万人死于癌症。 为了攻克癌症，除了传统的放化疗和靶向治疗，这几年癌症免疫疗法取得了长足进步，“PD-1抗体”、“CAR-T细胞”、“溶瘤病毒”等以调节免疫系统为主的疗法创造了无数奇迹，一些患者“治愈”了。 就在这个节骨眼上，又一场“意外”发生了：一位英国科学家发现了一种“万能癌症杀手”细胞-MC.7.G5细胞，在面对癌细胞时，这些万能杀手们异常勇猛，能抗猛打，我们姑且称之为“万能癌症杀手”细胞，相关研究发表在了权威学术期刊《自然-免疫学》上。 1 MC.7.G5细胞的 意外发现 Andrew Sewell教授是英国卡迪夫大学的研究者，他的团队一直致力于胸腺淋巴细胞（也就是T细胞，人体免疫细胞）相关抗原和受体的研究。 Andrew Sewell教授 意外就发生在这位Andrew教授头上。为了研究一类识别细菌的免疫细胞，Andrew的团队选取了英国威尔士一个血液中心的血液样品进行分析。 鬼使神差的，在研究细菌之余，团队成员们顺便把癌细胞也纳入了分析范围。于是，“意外”就这么发生了—— 在分析所有免疫细胞的实验结果时，他们意外地从一份血液样品中发现了一个很有意思的T细胞克隆：它在一种肺癌细胞系——A549细胞的刺激下能够发生增殖，说明这个T细胞克隆能够识别A549肿瘤细胞并产生反应。 这是一个很有意思的结果，但并称不上太大惊喜。于是他们将这个T细胞（免疫细胞）克隆命名为MC.7.G5（图1）。 但接下来对这个T细胞克隆的研究则让他们感到了震惊：我们到底发现了一个怎么样的“神奇”细胞啊！ 图1，从外周血中分离到对癌细胞A549产生反应的MC.7.G5细胞克隆，细胞数量增殖7倍 2 神奇的“肿瘤杀手” 为了研究这个对肺癌细胞有所反应的MC.7.G5细胞，研究团队们将MC.7.G5细胞与10种癌症细胞系（包括肺癌、皮肤癌、血癌、结肠癌、乳腺癌、骨瘤、前列腺癌、卵巢癌、肾癌和宫颈癌）放在一起培养2-3天，想试试这个兴奋起来的细胞到底有点什么“料”。 结果惊掉了他们的下巴。几天后研究团队发现80%以上的癌症细胞都被这个异常勇猛的T细胞杀死了！（图2）而且在进一步分析中，他们发现MC.7.G5细胞对来自卵巢癌和黑色素瘤的病人的原代癌症细胞也有80%以上的杀伤效率。 图2，MC.7.G5细胞对多种癌细胞有杀伤效应 这让研究团队们彻底激动了。 研究团队立马投入了更深入的研究。当他们将MC.7.G5细胞与人体正常组织的细胞共培养时，这群“肿瘤杀手”们懒洋洋的十分安静，并没有发生对人体组织细胞杀伤反应，并且也没有产生肿瘤坏死因子等细胞因子。 完美！这是一种只盯着癌细胞“穷追猛打”的无情杀手。 只有在体内有效的抗癌药才真正有价值。为了研究MC.7.G5细胞在体内的功能，研究团队首先在免疫缺陷的小鼠体内注射血癌细胞，这些癌细胞在小鼠体内增殖并且在骨髓中富集，于是产生了“癌症老鼠”。 在向小鼠体内注射了一定剂量的MC.7.G5细胞后，癌症小鼠骨髓里的血癌细胞在18天之后清除至0.25%以下，而这些没有注射MC.7.G5细胞的癌症小鼠骨髓中80%都是血癌细胞。当然，注射了MC.7.G5细胞的“癌症小鼠”也能活更长的时间（图3）。 图3，“癌症小鼠”注射了MC.7.G5细胞，可以活更长时间（中位30 VS 60天） 为何这个特殊的“癌症杀手”可以无视癌细胞伪装，直接斩杀癌细胞？研究团队通过测序鉴定出MC.7.G5表面T细胞受体的基因序列（通俗来说就是免疫细胞识别敌人的探测器），并且将这个探测器转移到黑色素瘤病人的T细胞中。表达了MC.7.G5特有的受体之后，来源于病人的T细胞也能够杀伤癌细胞，并且不会杀伤正常人体组织细胞。 这样，一个完美的“癌症万能杀手”细胞就成型了。 MR1——杀死癌细胞的“瞄准器” 那么，究竟是什么原因，让MC.7.G5细胞表面的探测器可以侦测到敌情呢？为了研究MC.7.G5细胞通过哪种途径杀伤癌细胞，研究团队通过最新的基因编辑技术CRISPR-Cas9进行人体2万多个基因进行筛选。最终他们发现1型组织相容性复合物相关蛋白（MR1）在MC.7.G5识别并杀伤癌细胞中其重要作用，敲除MR1的癌细胞不再被MC.7.G5细胞杀死。 MR1能够递呈细菌和真菌产生的维生素B2代谢产物作为抗原，从而介导MR1-限制性的T细胞对受感染的细胞的杀伤。Andrew的团队在进行一系列验证后发现，MC.7.G5对癌细胞的杀伤机制与已知的细菌和真菌感染不同，具体的机制还在进一步的探索中。 说简单一点：Andrew团队意外发现了MC.7.G5细胞可以杀死近10种癌细胞却不伤害正常细胞，也确认了MR1蛋白是MC.7.G5细胞的“瞄准器”，但对于MR1如何区分癌细胞和正常细胞的机制并不清楚。或许，MC.7.G5细胞和MR1蛋白是一个通往“免疫疗法新世界”大门的钥匙。PS：如果他们研究清楚了MR1的作用机制，肯定不是《自然-免疫学》杂志了。 以一敌众！癌症免疫治疗的新曙光？ 免疫疗法代表了癌症治疗的新方向，这一点临床医生和学术圈都深信不疑。 前文中提到过，近年来癌症免疫疗法已经取得了前所未有的突破性进展。但在这些进展背后仍有一些缺陷，免疫疗法抗癌总体有效率并不高。尽管部分癌症患者因免疫疗法而收益，但更多人依然在等待一种更加有效、更普适的癌症疗法。 Andrew教授团队发现“万能癌症杀手”细胞可能就代表了一个全新免疫疗法的诞生。这个能抗能打的特种部队不仅能够杀伤多种癌细胞，还不会杀伤正常组织细胞，可以称得上安全免疫疗法的“金标准”。 通过改造人体自身免疫细胞，成为“万能癌症杀手”细胞的技术与CAR-T技术相仿，已经基本成熟。此外，由于MR1蛋白在不同人之间相对保守，通过异体来源的T细胞进行治疗也具有一定可行性。Andrew教授也表示，在通过实验室安全性检测之后，该项癌症免疫疗法最早能在今年11月进入临床研究。 希望这个“万能癌症杀手”，真的能实现人类对癌症病情的绝杀！咚咚也将继续密切关注MC.7.G5细胞的临床进展，为患者们提供更多治愈机会！ 参考文献： [1]. Crowther, M. D. et al. Genome-wide CRISPR-Cas9screening reveals ubiquitous T cell cancer targeting via the monomorphic MHCclass I-related protein MR1. Nat Immunol21, 178-185,doi:10.1038/s41590-019-0578-8 (2020). [2]. Mori, L. & De Libero, G.’Bohemian Rhapsody’ of MR1T cells. NatImmunol 21, 108-110,doi:10.1038/s41590-019-0588-6 (2020). [3]. https://www.telegraph.co.uk/science/2020/01/20/immune-cell-kills-cancers-discovered-accident-british-scientists/ 点击查看全文 本文仅供医学药学专业人士阅读
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