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PD-1治疗失败不死心,再尝试一下:有效了

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今天要讨论的话题,是PD-1抑制剂的再挑战(re-challenge)

 

也就是说原来用过PD-1抑制剂,用了以后无效(可以是一上来就无效,也可以是曾经起效过、后来耐药了),过一段时间(这段时间可以是在家休息,也可以是换了其他治疗),再一次启用PD-1抑制剂(可以是就用原来的那种PD-1,也可以是换一个牌子的PD-1),结果一部分病人竟然神奇地起效了。

 

这种现象,在化疗药和靶向药时代也曾经出现过。不过,在免疫治疗时代,这种现象出现的概率,似乎更高。

先看一个最近的成功案例,2020年1月由日本的SatoshiHirano教授发表在JTO杂志上。

2013年1月,一名75岁的老爷子确诊为中期肺癌,接受了手术治疗。术后1年,老爷子就不幸地复发了,出现了双肺和脑转移,病情严重。

此后,老爷子接受了多种方案的化疗,以及针对脑转移的放疗。病情好好坏坏,化疗药换来换去。

一直到2016年6月,病人当时已经全身多个器官(肺、肝脏、骨、脑)转移,经过PD-L1染色发现老爷子PD-L1表达是5%,是弱阳性,因此开始接受PD-1抗体治疗。用了O药以后,肿瘤一开始还是有所缩小的,但是打到第9针(也就是刚过了4个多月),肿瘤就开始反弹了,新增了很多淋巴结转移(PD-1抗体耐药的肺癌患者,最喜欢的方式就是新增淋巴结转移,这个规律两三年前就被发现了)

没办法,老爷子只能放弃了PD-1治疗,转而接受传统治疗(多西他赛+雷莫卢单抗),结果老爷子悲催地出现了间质性肺炎(和雷莫卢单抗、多西他赛甚至之前用的O药都有可能有关系),赶紧用激素处理间质性肺炎。

好不容易处理好了间质性肺炎,多西他赛和雷莫卢单抗是不敢再用了,于是换成了替吉奥化疗,疾病稳定了一段时间。

就这样,从2016年9月底停用PD-1后,过了1年零9个月,老爷子的肿瘤再次进展(腹腔淋巴结转移,不断增大,压迫了胆总管,浑身黄疸了,赶紧做了胆汁引流),而且几乎已经把能用的药都穷尽了,没辙了。

这个时候,主管医生和老爷子一家商量:要不再把PD-1捡起来用一用?

按理说,这个病人是不应该再用PD-1的:首先PD-1用过了失败了,二来这个病人发生过间质性肺炎、使用PD-1可能导致免疫性肺炎爆发,三来这个病人黄疸还没好透、做着胆汁引流、用PD-1万一发生肝炎几乎是必死无疑。

但是,这个老爷子实在没有其他方案了,因此一家人决定再赌一把。

2019年4月,老爷子再一次用上了O药,打了4针以后,肿瘤明显缩小、症状明显改善。

下图显示用药后,病人肝转移基本消失,腹腔淋巴结大面积缩小。一直到作者发表论文(2019年底),老爷子确诊肺癌以后,已经生存了近7年。


而且,这样的案例并不少见。

2020年1月,日本东京的KoichiTakayama教授汇总了35例晚期非小细胞肺癌接受PD-1抗体“再挑战”的病例。

结果显示:PD-1抗体再一次治疗后,疾病控制率为43%,中位总生存时间为225天。那些体力体能评分较好、营养状况较好的患者,接受PD-1抗体再挑战后,疗效更好。


不单纯是日本有这样的研究,上周发表的一项法国全国数据库的数据,也支持了这样的结论。

2015-2016年这1年里,全法国有10452名晚期非小细胞肺癌患者接受了PD-1治疗,71%的患者是男性,平均年龄是63.8岁,44%的患者是肺鳞癌(其他是肺腺癌为主)

第一次O药治疗的平均时长是2.8个月,中位总生存时间为11.5个月。治疗失败后,5118名患者换用其他药物治疗,其他药物治疗失败或者休息一段时间后有1517名患者再次尝试PD-1抗体。

也就是说有近30%的法国晚期非小细胞肺癌患者,在第一次PD-1抗体治疗失败后,经过一段时间再一次使用PD-1抑制剂。

这1517名患者中:

○ 有390名患者是中途换用其他药物治疗,再次失败后,无奈重新尝试PD-1抑制剂;

○ 也有1127名患者是第一次使用PD-1抗体后由于各种各样的原因,停药一段时间、休息了6周以上,然后再次使用PD-1抑制剂。


结果显示:

● 中间没有换药,休息一段时间在用药的患者,再次使用PD-1抑制剂后,中位总生存时间达到了15.0个月;

● 而中间换用其他药物治疗,可惜又失败了,然后才启用第二次PD-1抑制剂治疗的病人,中位总生存时间达到了18.4个月。


不管是15.0个月还是18.4个月,这个总生存期数据,都是换用其他二线、三线传统化疗的病友的2倍左右(传统二三线化疗的病友,中位总生存时间不足9个月)

不少病友好奇了为何PD-1抑制剂治疗失败后,再一次使用仍然会有一部分患者起效呢?

这主要的原因就是免疫治疗是一个动态的过程,当第一次PD-1抗体治疗失败后,患者休息一段时间或者换用了其他治疗,肿瘤微环境发生在这段时间里发生了显著的改变。

比如,经过化疗和放疗等传统治疗刺激以后,肿瘤抗原得到了释放,原来的“冷肿瘤”可能变成“热肿瘤”,原来PD-L1表达较低的可能表达会升高……

因此,再次使用PD-1抑制剂后,一部分患者可能起效。

不过,这是实在没办法的办法,如果患者身体条件耐受,我们还是建议第一次PD-1抑制剂耐药后,后续如果想要再次启用PD-1治疗,应该考虑联合治疗:比如PD-1联合化疗、联合放疗、联合抗血管生成药物、联合CTLA-4抗体等。



参考文献
[1]. DrasticResponse of Rechallenge of Nivolumab in a Patient with NSCLC Who Progressed onthe First Nivolumab Treatment.https://doi.org/10.1016/j.jtho.2019.10.012
[2]. RetrospectiveEfficacy Analysis of Immune Checkpoint Inhibitor Rechallenge in Patients with Non-SmallCell Lung Cancer.J.Clin. Med. 2020, 9, 102; doi:10.3390/jcm9010102
[3]. Immunotherapyrechallenge after nivolumab treatment in advanced non-small cell lung cancer inthe real-world setting: A national data base analysis.LungCancer. 2020 Feb;140:99-106
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本文由 咚咚肿瘤科 作者:小D 发表,转载请注明来源!

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